申请/专利权人：内蒙古源宏精细化工有限公司

申请日：2019-08-09

公开（公告）日：2020-09-15

公开（公告）号：CN110372724B

主分类号：C07D498/06(20060101)

分类号：C07D498/06(20060101)

优先权：

专利状态码：有效-授权

法律状态：2020.09.15#授权;2019.11.19#实质审查的生效;2019.10.25#公开

摘要：本发明属于药物中间体的生产工艺，具体公开了一种左氧氟沙星环合酯的制备方法，反应以2,3,4,5‑四氟苯甲酰氯为原料，N,N‑二甲胺基丙烯酸乙酯和氨基丙醇反应，反应完全后加入2,3,4,5‑四氟苯甲酰氯，保温反应后酸洗，浓缩有机层得胺化物，在存有氟化钾和胺化物的偶极非质子溶剂中加入上述的胺化物，环合反应在温度为90‑140℃的加压条件下进行，然后将溶液浓缩，降温析晶，分离得左氧氟沙星环合酯。该工艺环合时采用加压的条件，减少了杂质的产生，不仅提高了产品的纯度，还提升了收率，节约了成本。

主权项：1.一种左氧氟沙星环合酯的制备方法，其特征在于，包括：（1）将N,N-二甲胺基丙烯酸乙酯和三正丙胺于溶剂中反应，加入2,3,4,5-四氟苯甲酰氯反应，之后加入L-氨基丙醇反应，再酸洗，水洗，得胺化物；（2）向偶极非质子溶剂中加入氟化钾和催化剂，脱水至体系内水分质量分数在0.1%以内，控制反应体系压力为0.2MPa，温度为100℃，加入所述胺化物，压滤，并将滤液浓缩至体积为原体积的20-50%，降温至0-25℃，离心，甲醇淋洗沉淀，干燥得到左氧氟沙星环合酯；所述催化剂为相转移催化剂，用量为N,N-二甲胺基丙烯酸乙酯质量的0.1-1%；所述相转移催化剂为四丁基溴化铵、PEG、冠醚中的任一种；步骤（2）中所述胺化物的加入速度为0.6-0.8LhkgN,N-二甲胺基丙烯酸乙酯；所述2,3,4,5-四氟苯甲酰氯与N,N-二甲胺基丙烯酸乙酯的用量比为2-5:2。

全文数据：一种左氧氟沙星环合酯的制备方法技术领域本发明属于药物中间体的生产工艺，具体涉及一种左氧氟沙星环合酯的制备方法。背景技术喹诺酮类药物具有高效、低毒、广谱的抗菌特性，在临床抗感染治疗方面取得了巨大的成功。常见的喹诺酮类药物有诺氟沙星、左氧氟沙星、环丙沙星等。左氧氟沙星是一种用于抑制革兰阴性菌的喹诺酮类药物，左左氧氟沙星Leovfloxacin是左氧氟沙星的左旋异构体，对多数革兰阴性菌和革兰阳性菌均有明显的抑制作用。左左氧氟沙星的合成路线很多，早期多为拆分法，如文献Biol.Chem.,1987,51,1265介绍了一种酶拆分制备左左氧氟沙星的合成方法，但是拆分方法的收率低，不适宜于工业生产。专利文件EP03684101990和EP02062831989记载了利用三氟硝基苯或其衍生物制备左左氧氟沙星的方法，但是其关键中间体左氧氟沙星环合酯的合成步骤长、收率低，而且还存在光学纯化难度大的问题。目前多用四氟苯甲酸为起始原料制备左左氧氟沙星，专利文件US47772531988记载了以2,3,4,5-四氟苯甲酸为原料，经酰氯化后与丙二酸二乙酯缩合、部分水解脱羧、与原甲酸三乙酯缩合、L-氨基丙醇置换、环合得到关键中间体-左氧氟沙星环合酯，该合成路线的合成步骤长，收率较低，三废比较多，且原甲酸三乙酯的用量大，单价高，生产左氧氟沙星和左左氧氟沙星的成本较高。另外，文献中国抗生素杂质，2000,25,5，介绍了利用DMFAN,N-二甲基甲酰胺缩二甲醇代替原甲酸三乙酯与2,3,4,5-四氟苯甲酰乙酸乙酯反应，其可避免大量使用原甲酸三乙酯，但是反应时间长，生成的杂质较多。目前工业化生产左左氧氟沙星的制备方法有顾海宁等JournalofChemicalEngineeringofChineseUniversities,2005,195:708提出的合成路线，其利用一种新的中间体N,N-二甲胺基丙烯酸乙酯，以2,3,4,5-四氟苯甲酸为原料经酰氯化后与N,N-二甲胺基丙烯酸乙酯偶联，然后经L-氨基丙醇置换、环合得到左氧氟沙星环合酯，但是反应过程中产生了大量的二甲胺气体；胺化物水洗过程中污水量大，环境污染较严重；而且，环合过程中使用甲苯，离心分离过程环境污染严重，而环合过程使用碳酸钾，产生了大量废气。因此，有必要提供一种原子利用率高、三废产生少的合成左氧氟沙星环合酯的方法。发明内容本发明的目的在于结合现有技术的不足，提供一种左氧氟沙星环合酯的制备方法，环合反应在加压条件下进行，不仅减少了三废的产生，还有效抑制了副反应进行，提高了产品的纯度及收率，节约了生产成本。本发明为了上述目的所采用了如下技术方案：一种左氧氟沙星环合酯的制备方法，包括：1将N,N-二甲胺基丙烯酸乙酯和三正丙胺于溶剂中反应，向反应完全后的溶液中加入2,3,4,5-四氟苯甲酰氯，之后再加入L-氨基丙醇反应，再酸洗，水洗，得胺化物；2向偶极非质子溶剂中加入氟化钾和催化剂后，再加入所述胺化物，反应，过滤，降温，离心，洗涤，得到左氧氟沙星环合酯。优选地，步骤1中，所述反应在50-60℃下，保温进行1-3h。优选地，所述2,3,4,5-四氟苯甲酰氯与N,N-二甲胺基丙烯酸乙酯的用量比为2-5:2。优选地，所述2,3,4,5-四氟苯甲酰氯与N,N-二甲胺基丙烯酸乙酯的用量比为3:2。优选地，步骤2中，所述反应在0-0.1MPa，90-140℃下，保温进行0.5-2h。优选地，N,N-二甲胺基丙烯酸乙酯和氨基丙醇的反应在二甲苯或甲苯中进行。优选地，所述催化剂为相转移催化剂，所述催化剂的用量为N,N-二甲胺基丙烯酸乙酯质量的0.1-1％；优选为0.5％。所述相转移催化剂为四丁基溴化铵、PEG聚乙二醇、冠醚中的任一种。优选地，所述胺化物的加入速度为0.6-0.8LhkgN,N-二甲胺基丙烯酸乙酯每千克的N,N-二甲胺基丙烯酸乙酯原料参与反应时，胺化物在1h内滴加的量为0.6-0.8L。优选地，步骤2中所述偶极非质子溶剂为二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种。优选地，所述偶极非质子溶剂为N,N-二甲基甲酰胺；优选地，所述偶极非质子溶剂含水量控制在质量份数为0.3％以内，加入氟化钾和催化剂后，升温脱水至体系中的含水质量分数≤0.1％时再加入胺化物。优选地，步骤2具体操作为：向偶极非质子溶剂中加入氟化钾和催化剂，脱水至体系内水分在0.1％以内，控制反应体系压力为0-0.1MPa，温度为90-140℃，缓慢加入所述胺化物，趁热压滤，并将母液浓缩至体积为原体积的20-50％，降温至0-25℃，离心，甲醇淋洗沉淀，干燥得到左氧氟沙星环合酯。具体地，甲醇淋洗后的固体通过甩干，出料，耙矸机烘干得到左氧氟沙星环合酯。优选地，所述氟化钾为喷雾干燥制得的细粉。优选地，步骤1中的酸化所用试剂为盐酸和或硫酸。具体为稀盐酸或低浓度硫酸溶液，如1N的盐酸溶液或10-30％的硫酸。本发明左氧氟沙星环合酯的制备方法具有以下有益效果：1、本发明的合成方法相对原有工艺缩短了环合反应时间，降低了反应温度，而且反应温度在密闭容器进行，减少了废气和废液的排放；2、环合反应在加压条件下进行，能够有效抑制副反应，大幅提高了产品纯度，能够将产品杂质控制在0.2％以内，且产品的收率也得到了提高至少2％以上，每吨产物节约成本约5000元；3、环合反应后利用析晶替代浓缩进行后处理，操作简便，避免了浓缩处理带来的问题，不仅节约了人工能源，还提高了产率和质量。具体实施方式下面结合实施例对本发明作进一步的详细说明。实施例1一种左氧氟沙星环合酯的制备方法，其特征在于，包括：1将400kgN,N-二甲胺基丙烯酸乙酯和三正丙胺500L于二甲苯中反应，向反应完全后的溶液中加入600kg2,3,4,5-四氟苯甲酰氯，在55℃下保温反应2h，然后加入200kgL-氨基丙醇，保温反应2h，反应结束后，加入1N的盐酸溶液酸洗，水洗得胺化物；2向含水量在0.3％以内的N,N-二甲基甲酰胺溶剂中加入310kg氟化钾和2kg四丁基溴化铵催化剂后，脱水至体系内水分在0.1％以内，在0.05MPa，120℃下，按照0.7LhkgN,N-二甲胺基丙烯酸乙酯的速率加入所述胺化物，保温反应0.3h，趁热压滤，并将母液浓缩至体积为原体积的30％，降温至0℃，离心，甲醇淋洗沉淀，干燥得到左氧氟沙星环合酯，收率为88.5％，纯度为99.9％。实施例2一种左氧氟沙星环合酯的制备方法，其特征在于，包括：1将400kgN,N-二甲胺基丙烯酸乙酯和三正丙胺500L于甲苯中反应，向反应完全后的溶液中加入400kg2,3,4,5-四氟苯甲酰氯，在50℃下保温反应1h，然后加入300kgL-氨基丙醇，保温反应3h，反应结束后，加入10％的硫酸酸洗，水洗得胺化物；2向含水量在0.3％以内的二甲基亚砜溶剂中加入350kg氟化钾和0.4kg的PEG后，脱水至体系内水分在0.1％以内，在0.1MPa，100℃下，按照0.6LhkgN,N-二甲胺基丙烯酸乙酯的速率加入所述胺化物，保温反应0.5h，趁热压滤，并将母液浓缩至体积为原体积的20％，降温至25℃，离心，甲醇淋洗沉淀，干燥得到左氧氟沙星环合酯，收率为87.1％，纯度为99.8％。实施例3一种左氧氟沙星环合酯的制备方法，其特征在于，包括：1将400kgN,N-二甲胺基丙烯酸乙酯和三正丙胺500L于二甲苯中反应，向反应完全后的溶液中加入1000kg2,3,4,5-四氟苯甲酰氯，在60℃下保温反应3h，然后加入400kgL-氨基丙醇，保温反应3h，反应结束后，加入30％的硫酸酸洗，水洗得胺化物；2向含水量在0.3％以内的N-甲基吡咯烷酮溶剂中加入400kg氟化钾和4kg的冠醚后，脱水至体系内水分在0.1％以内，在0.1MPa，140℃下，按照0.8LhkgN,N-二甲胺基丙烯酸乙酯的速率加入所述胺化物，保温反应1h，趁热压滤，并将母液浓缩至体积为原体积的50％，降温至0℃，离心，甲醇淋洗沉淀，干燥得到左氧氟沙星环合酯，收率为86.9％，纯度99.8％。对比例1与实施例1相比，区别在于催化剂种类不同一种左氧氟沙星环合酯的制备方法，其特征在于，包括：1同实施例1步骤1；2向含水量在0.3％以内的N,N-二甲基甲酰胺溶剂中加入310kg氟化钾和2kg季膦盐催化剂后，脱水至体系内水分在0.1％以内，在0.05MPa，120℃下，按照0.7LhkgN,N-二甲胺基丙烯酸乙酯的速率加入所述胺化物，保温反应0.5h，趁热压滤，并将母液浓缩至体积为原体积的30％，降温至0℃，离心，甲醇淋洗沉淀，干燥得到左氧氟沙星环合酯，收率为81.2％，纯度为93.6％。对比例2与实施例1相比，区别在于催化剂用量不同一种左氧氟沙星环合酯的制备方法，其特征在于，包括：1同实施例1步骤1；2向含水量在0.3％以内的N,N-二甲基甲酰胺溶剂中加入310kg氟化钾和0.2kg四丁基溴化铵后，脱水至体系内水分在0.1％以内，在0.05MPa，120℃下，按照0.7LhkgN,N-二甲胺基丙烯酸乙酯的速率加入所述胺化物，保温反应0.3h，趁热压滤，并将母液浓缩至体积为原体积的30％，降温至0℃，离心，甲醇淋洗沉淀，干燥得到左氧氟沙星环合酯，收率为84.5％，纯度为90.3％。对比例3与实施例1相比，区别在于反应物料比例不同一种左氧氟沙星环合酯的制备方法，其特征在于，包括：1将100kgN,N-二甲胺基丙烯酸乙酯和三正丙胺500L于二甲苯中反应，向反应完全后的溶液中加入600kg2,3,4,5-四氟苯甲酰氯，在55℃下保温反应2h，然后加入200kgL-氨基丙醇，保温反应2h，反应结束后，加入1N的盐酸溶液酸洗，水洗得胺化物；2同实施例1步骤2，制得到左氧氟沙星环合酯，收率为76.9％，纯度为87.3％。对比例4与实施例1相比，区别在于胺化物的加入速率不同一种左氧氟沙星环合酯的制备方法，其特征在于，包括：1将400kgN,N-二甲胺基丙烯酸乙酯和三正丙胺500L于二甲苯中反应，向反应完全后的溶液中加入600kg2,3,4,5-四氟苯甲酰氯，在55℃下保温反应2h，反应结束后，然后加入200kg氨基丙醇，保温反应3小时，反应结束后，加入1N的盐酸溶液酸洗，得胺化物；2向含水量在0.3％以内的N,N-二甲基甲酰胺溶剂中加入310kg氟化钾和2kg四丁基溴化铵后，脱水至体系内水分在0.1％以内，在0.05MPa，120℃下，按照1.2LhkgN,N-二甲胺基丙烯酸乙酯的速率加入所述胺化物，保温反应0.3h，趁热压滤，并将母液浓缩至体积为原体积的30％，降温至0℃，离心，甲醇淋洗沉淀，干燥得到左氧氟沙星环合酯，收率为85.7％，纯度为98.5％。上述详细说明是针对本发明其中之一可行实施例的具体说明，该实施例并非用以限制本发明的专利范围，凡未脱离本发明所为的等效实施或变更，均应包含于本发明技术方案的范围内。

权利要求：1.一种左氧氟沙星环合酯的制备方法，其特征在于，包括：1将N,N-二甲胺基丙烯酸乙酯和三正丙胺于溶剂中反应，加入2,3,4,5-四氟苯甲酰氯反应，之后加入L-氨基丙醇反应，再酸洗，水洗，得胺化物；2向偶极非质子溶剂中加入氟化钾和催化剂后，再加入所述胺化物，反应得到左氧氟沙星环合酯。2.如权利要求1所述的左氧氟沙星环合酯的制备方法，其特征在于，步骤1中，所述反应在50-60℃下保温进行1-3h；步骤2中，所述反应在0-0.1MPa，90-140℃下，保温进行0.5-2h。3.如权利要求1所述的左氧氟沙星环合酯的制备方法，其特征在于，所述催化剂为相转移催化剂，用量为N,N-二甲胺基丙烯酸乙酯质量的0.1-1％。4.如权利要求3所述的左氧氟沙星环合酯的制备方法，其特征在于，所述相转移催化剂为四丁基溴化铵、PEG、冠醚中的任一种。5.如权利要求1所述的左氧氟沙星环合酯的制备方法，其特征在于，步骤2中所述胺化物的加入速度为0.6-0.8LhkgN,N-二甲胺基丙烯酸乙酯。6.如权利要求1所述的左氧氟沙星环合酯的制备方法，其特征在于，步骤2中所述偶极非质子溶剂为二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种。7.如权利要求6所述的左氧氟沙星环合酯的制备方法，其特征在于，所述偶极非质子溶剂含水量控制在质量份数为0.3％以内，加入氟化钾和催化剂后，升温脱水至体系中的含水质量分数≤0.1％时再加入胺化物。8.如权利要求7所述的左氧氟沙星环合酯的制备方法，其特征在于，步骤2具体操作为：向偶极非质子溶剂中加入氟化钾和催化剂，脱水至体系内水分质量分数在0.1％以内，控制反应体系压力为0.2MPa，温度为100℃，加入所述胺化物，压滤，并将滤液浓缩至体积为原体积的20-50％，降温至0-25℃，离心，甲醇淋洗沉淀，干燥得到左氧氟沙星环合酯。9.如权利要求1所述的左氧氟沙星环合酯的制备方法，其特征在于，所述2,3,4,5-四氟苯甲酰氯与N,N-二甲胺基丙烯酸乙酯的用量比为2-5:2。10.如权利要求9所述的左氧氟沙星环合酯的制备方法，其特征在于，所述2,3,4,5-四氟苯甲酰氯与N,N-二甲胺基丙烯酸乙酯的用量比为3:2。

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