【发明授权】药物共晶及其用途_新纳特产品公司_201680028846.3 

申请/专利权人:新纳特产品公司

申请日:2016-05-17

发明/设计人:刘晓忠

公开(公告)日:2021-04-13

代理机构:中国贸促会专利商标事务所有限公司

公开(公告)号:CN108135877B

代理人:崔锡强

主分类号:A61K31/28(20060101)

地址:美国新泽西州爱迪生镇奥古斯塔大道12号

分类号:A61K31/28(20060101);A61K31/282(20060101);A61K31/555(20060101)

优先权:["20150518 US 62/163,256"]

专利状态码:有效-授权

法律状态:2021.04.13#授权;2018.07.03#实质审查的生效;2018.06.08#公开

摘要:本发明涉及卡铂与1,2‑顺式‑环丁烷二甲酸的共晶及其药物用途。本发明的共晶可用于治疗和或预防癌症以及治疗和或预防病毒感染。

主权项:1.共晶,其包含卡铂和1,2-顺式-环丁烷二甲酸,具有式I的结构: 其中所述共晶是晶型A,其中所述共晶具有如图9中所示的XRPD。

全文数据:药物共晶及其用途发明领域[0001]本发明涉及卡铂与1,2_顺式-环丁烷二甲酸的共晶及其药物用途。本发明的共晶可用于治疗和或预防诸如癌症和病毒感染的疾病。[0002]发明背景[0003]顺铂作为一种抗肿瘤药物已广泛应用于临床医学,由于发现其抗肿瘤效应是由于顺式-二氯二氨基铀。Rosenberg等人,Nature,1965,205:698;Nature,1972,222:385。虽然顺铂在治疗癌症如尿生殖道癌、鼻咽癌、cephalocircular癌和肺癌有治疗作用,但这些药物也会导致严重的副作用。所述副作用如肾毒性、神经毒性、耳毒性、恶心和呕吐,相当限制了顺铂的剂量和长期使用。[0004]作为第二代铂类似物的抗肿瘤药物,卡铂已得到世界范围的认可和使用,由于其比顺铂较低的毒性。但是卡铂仍然会导致一些副作用,如骨髓抑制。此外,卡铂只能用于有限的癌症。因此,研究持续投向毒性小、耐药性少和更多广谱性的口服活性的卡铂类似物。[0005]药物共结晶技术是利用两种或多种纯化合物的共结晶的结晶工程技术,创造出一种新的功能材料,引起了学术界、工业界和制药界的广泛关注。具体地说,药物共晶被定义为“活性药物成分API作为靶分子或离子通过氢键结合一种或多种共晶形成物co-crystalformer而形成共晶。”AlmarssonM.andZaworotkoJ.,Chem.Commun.,2004:1889。药物共晶是非离子超分子配合物,可用于改善药物开发过程中的溶解度、稳定性和生物利用度等理化性质问题,而不改变API的化学组成。[0006]因此,通过共结晶技术改进顺铂、卡铂和其他铂类的理化性质和疗效是可行的。在某些情况下,没有必要改变铂类API的基本结构,而性质如溶解性、稳定性、渗透性和生物利用度会得以提高。例如,使用共结晶可以显著增强铂类API的生物利用度,使得共晶可以在一定的使用环境更加治疗有效和维持较长一段时间。[0007]通过对适合于卡铂的共晶形成物的筛选,本发明发现了1,2_顺式-环丁烷二甲酸为合适的共晶形成物,它有效地满足了预想的目标,如增加溶解性、稳定性和生物利用度,和在药物使用中更广的通用性。[0008]发明概述[0009]本发明涉及卡铂和1,2_顺式-环丁烷二甲酸的共晶(下文中,共晶简称为“CBCBP”),以及制备和使用它们的方法。在一些实施方式中,共晶具有式I的结构:[0011]在一些实施方式中,CBCBP包括(I1,2-顺式-环丁烷二甲酸,作为一种共晶形成物;(2卡铂,作为一种共晶形成物而且是活性药物成分APIJPI卡铂与共晶形成物I,2-顺式-环丁烷二甲酸通过氢键结合在一起而形成CBCBP。其他非共价相互作用也可能存在。[0012]—方面,本发明提供了卡铂为基础的共晶,其有足够的生物利用度,使得在药物用途中治疗有效,在一些实施方式中,水平可以维持很长一段时间。[0013]另一方面,本发明涉及使用CBCBP用于医药,例如用于疾病的预防或治疗,例如但不仅限于癌症和病毒感染。一些实施方式涉及CBCBP在制备用于预防或治疗受试者例如人的癌症或病毒疾病的药物中的用途。一些实施方式涉及用包含CBCBP的药物组合物预防或治疗受试者例如人的癌症和病毒感染的方法。在一些实施方式中,治疗癌症是通过将癌细胞与CBCBP接触。在一些实施方式中,治疗病毒感染是通过将受感染的细胞与CBCBP接触。[0014]—方面,本发明涉及一种制备CBCBP共晶的方法,通过将卡铂、1,2_顺式-环丁烷二甲酸与少量溶剂碾磨或研磨。在一些实施方式中,提供了制备CBCBP的方法,包括:(i提供在溶剂中的一定比例的卡铂和1,2_顺式-环丁烷二甲酸;(ii将混合物成浆或搅拌一段时间;及(iii分离形成的共晶。[0015]另一方面,本发明涉及一种包含有效量的CBCBP的药物组合物,以及该组合物用来预防或治疗癌症和病毒感染的用途。在一些实施方式中,所述药物组合物包含CBCBP而不包含额外的治疗剂或佐剂。在一些另外的实施方式中,包含CBCBP的药物组合物还包括至少一种额外的治疗剂或佐剂。例如,该治疗剂或佐剂可以包括但不限于:叶酸、辅酶QlO、姜黄素、谷胱甘肽GSH、芦荟、谷维素、5-氟尿嘧啶、硼替佐米及其组合。[0016]再另一方面,药物组合物中的CBCBP可以向受试者施用的剂量范围如下:大约0.005至20毫克公斤体重之间,大约0.005到10毫克公斤体重之间,大约0.005到5毫克公斤体重之间,大约0.005到2.5毫克公斤体重之间,0.01至20毫克公斤体重之间,大约0.01到10毫克公斤体重之间,大约0.01到5毫克公斤体重之间,大约0.01到2.5毫克公斤体重之间,0.1至20毫克公斤体重之间,大约0.1到10毫克公斤体重之间,大约0.1到5毫克公斤体重之间,或大约0.1到2.5毫克公斤体重之间。CBCBP的优选的量取决于待治疗的特定的疾病和受试者的具体情况。[0017]在一个方面,本发明涉及预防或治疗有需要的受试者中的疾病,包括将本发明的药物组合物施用于受试者。特别是,这种疾病可以是癌症或病毒感染。[0018]在一些实施方式中,CBCBP可用于预防或治疗癌症,例如但不限于:膀胱癌,非小细胞肺癌、宫颈癌、肛门癌、胰腺癌、鳞状细胞癌,包括头颈部癌、肾细胞癌、皮肤癌、黑色素瘤、卵巢癌、小细胞肺癌、子宫内膜癌、胶质母细胞瘤,星形细胞瘤astroycytoma、少突胶质细胞瘤、室管膜瘤,神经纤维瘤、脑膜瘤、胃肠道间质瘤、乳腺癌、肺癌、结直肠癌、甲状腺癌、骨肉瘤、胃癌、口腔癌、口咽癌、胃癌、肾癌、肝癌、前列腺癌、食道癌、睾丸癌、妇科癌症、结肠癌、脑癌、白血病、淋巴瘤、白血病和多发性骨髓瘤。特别是,CBCBP可用于预防或治疗前列腺癌、肾癌或白血病。[0019]在一些实施方式中,CBCBP可用于预防或治疗病毒导致的病毒感染,例如但不限于:腺病毒、单纯疱瘆病毒、人乳头状瘤病毒(humanpepillomavrus、VITAMINK病毒VITAMINKvirus、天花病毒、乙型肝炎病毒HBV、细小病毒B19、人类星状病毒、诺沃克病毒、甲型肝炎病毒HAV、严重急性呼吸综合征病毒、丙型肝炎病毒HCV、黄热病毒、登革热病毒、西尼罗病毒、森林脑炎病毒TBEvirus、风瘆病毒、戊型肝炎病毒HEV,人类免疫缺陷病毒HIV、流感病毒、拉沙病毒LassavirusLASV、克里米亚-刚果出血热病毒、汉坦病毒、埃博拉病毒、马尔堡病毒、麻瘆病毒、腮腺炎病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒、狂犬病毒、丁型肝炎病毒(HDV、轮状病毒、环状病毒、科蜱病毒(coltivirus、版纳病毒BannaVirus。特别地,CBCBP可用于预防或治疗HBV、HCV、HIV或汉坦病毒引起的病毒感染。CBCBP抗病毒感染的作用可能跟铂类配合物阻碍DNA或RNA复制有关。[0020]在另一方面,本发明的药物组合物的施用可以通过任何常见的途径,只要靶标可以通过该途径到达。合适的途径包括口服、颊、吸入喷雾、舌下、直肠、经皮、阴道、经粘膜、局部、鼻或肠道施用;肠胃外施用,包括肌内、皮下、髓内注射,以及鞘内、直接心室内、原位、皮内、腹膜内、静脉内、关节内、胸骨内、滑膜内、肝内、病灶内、颅内、腹膜内、鼻内或眼内注射或其他递送方式。优选的药物递送途径取决于待治疗的特定疾病和受试者的具体情况。[0021]附图简述[0022]图1显示CBCBP和对照品多西紫杉醇、顺铂对PC-3前列腺癌细胞系的IC50。[0023]图2显示CBCBP和对照品多西紫杉醇、顺铂对LNCaP前列腺癌细胞系的IC50。[0024]图3显示CBCBP和对照品多西紫杉醇、顺铂对胎肝细胞HL-7002的IC50。[0025]图4显示CBCBP和对照品多西紫杉醇和顺铂对人胚胎肾细胞系HEK293的IC50。[0026]图5显示CBCBP和对照品卡铂、5-FU对A498肾癌细胞系的IC50。[0027]图6显示CBCBP和对照品卡铂、5-FU对ACHN肾癌细胞系的IC50。[0028]图7显示CBCBP和对照品卡铂、5-FU对胎肝细胞HL-7002的IC50。[0029]图8显示CBCBP和对照品卡铂、5-FU对人胚胎肾细胞系HEK293的IC50。[0030]图9显示CBCBP的晶型A的X射线粉末衍射XRPD图。[0031]图10显示通过冷却干燥形成的CBCBP样品的TGADSC样品编号:805703-99-H。[0032]图11显示不同比例的共晶形成物卡铂酸的比例)的CBCBP的晶型A的XRPD。[0033]图12显示通过冷却干燥制备的CBCBP样品的XRPD酸:1,2_顺式环丁烷二甲酸;805703-99-A:粗制的共晶;805703-99-B:用水洗涤;805703-99-H:用乙醇正庚烷洗涤)。[0034]图13显示CBCBP样品的模拟结果与实验807603-23-A1XRTO图。[0035]图14显示CBCBP样品的单晶的图像807604-10-A3。[0036]图15显示CBCBP的化学结构。[0037]图16显示CBCBP单晶的三维结构。[0038]图17显示CBCBP单晶的有机化学ORTEP图的示例性说明(50%的概率)。[0039]图18显示CBCBP单晶体的晶胞。[0040]图19显示CBCBP单晶的氢键为了清楚,H原子省略)。[0041]图20显示CBCBP单晶堆积为了清楚,H原子省略)。[0042]图21显示CBCBP样品的SEiU扫描电镜结果。[0043]图22显示CBCBP样品的SEM结果。[0044]图23显示CBCBP样品的SEM结果。[0045]本发明的详细描述[0046]对某些实施方式的下述描述本质上只是示例性的,绝不意图限制本发明、其应用或用途。在整个过程中,范围被用作描述范围内的每个值的简写。范围内的任何值都可以被选择为范围的终点。如果本公开中的定义与引用文献的定义发生冲突,则以本发明描述的为准。除非另有定义,此处所使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属的技术领域通常理解的含义相同的含义。本发明所展示的所有专利及文献当作整体并入作为参考。[0047]“有效量”或“治疗有效量”一词是指本发明所述一种化合物或多种化合物的组合的剂量,该剂量足以实现预期的应用,包括但不限于预防或治疗疾病。治疗有效量可以根据应用不同(体内或体外),或待治疗的受试者和疾病状况(例如,受试者的体重、年龄和性别)、病情的严重程度、施用方式等,可以很容易地由本领域技术人员来确定。这个术语也适用于一种剂量,它能诱导靶细胞和或组织的特定响应例如,细胞增殖的降低和或组织的形态学改变)。具体剂量取决于选择的特定化合物、应遵循的给药方案、该化合物是否与其它化合物组合施用、药物施用的组织及携带药物的物理递送系统。[0048]本术语所述的治疗“效果”,包括治疗益处和或预防益处。预防效果(例如,诸如“预防”、“预防”和“减少发展的可能”)包括通过发作前施用,延缓或消除疾病或病症的发生,延缓或消除疾病或病症的症状的开始,缓慢、停止或逆转疾病或病症的进展,或其任意组合。治疗效果例如用诸如“治疗”和“治疗”)包括通过发作前施用,减少或消除疾病或病症的出现,减少或消除疾病或病症,减缓、停止或逆转疾病或病症的进展。[0049]这里所说的“受试者”指的是人类或非人类的动物。在一些实施方式中,受试者是哺乳动物。在一些实施方式中,受试者是人。[0050]当本文使用范围来描述例如物理或化学性质,如分子量或化学式时,意图包括范围和其中的特定实施方式的所有组合、子组合。当涉及到一个数字或数值范围时,使用“约”一词意味着所指的数字或数值范围是实验变异或在统计实验误差内)的近似值,因此数字或数值范围可能会有所变化。变异通常是指定数字或数值范围的从〇%到15%,包括从0%到10%,包括从0%到5%。术语“包括”(以及相关的术语如“包括”或“有”或“包括有”)包括那些实施方式,例如由所述特征组成或基本上组成的具体事件、方法、工艺的一个实施方式。[0051]用于本发明的化合物还包括结晶和无定型的化合物形态,包括化合物的多晶型、假多晶型、溶剂化物、水合物、未溶剂化的多晶型物包括无水化物)、构象多晶型物、无定形态,以及它们的混合物。“晶型”和“多晶型”意图包括化合物的所有晶型和无定晶型形态,包括例如多晶型,假多晶型、溶剂化物、水合物、未溶剂化的多晶型物包括无水化物)、构象多晶型,和无定形形式,以及它们的混合物,除非提交特定的结晶态或无定形。[0052]本发明涉及一种含有1,2-顺式-环丁烷-二甲酸和卡铂的共晶。在一些实施方式中,本发明的共晶简称为CBCBP,具有下述结构(I:[0054]在一些实施方式中,本发明的共晶包括:(i1,2_顺式-环丁烷二甲酸,作为一种共晶形成物;(ii卡铂,作为一种共晶形成物而且是活性药物成分API。在一个实施方式中,卡铂和1,2-顺式-环丁烷-二甲酸的结合比例是1:1。[0055]如本文所述,本发明的共晶的固态为任何晶体多晶型或其混合物。在一些实施方式中,本发明的共晶的固态形式为A晶型,如图9的X射线粉末衍射XRPD所示。在一些实施方式中,该共晶的固态XRPD图中,在5.5和7.5之间有主峰,明显区别于1,2_顺式-环丁烷二甲酸或卡铂的XRPD图。在本发明中的共晶CBCBP的晶型A也通过单晶表征和其他多种测定方法确认。在一个实施方式中,本发明的共晶具有与表3中所示的数据基本类似的性质和结构。本发明中的共晶的不定型形态或其他晶型也可以通过不同的结晶方法得到。[0056]本发明的基于卡铂的共晶(如CBCBP表明足够的生物利用度水平用于药物用途中的治疗有效和维持在受试者中的水平持续更长的时间。[0057]CBCBP可以通过以下方法制备,所述方法包括:(i提供在溶剂中的合适比例的卡铂和1,2_顺式-环丁烷二甲酸;(ii将混合物成浆或搅拌一段时间;及(iii分离形成的共晶。可以调整方法的具体条件,以确保最优化的纯度、数量和或理化性质。在一些实施方式中,该合适比例在以下摩尔比范围:1:0.1-1:20,1:0.2-1:20,1:0.3-1:20,1:0.4-1:20,1:0.5-1:20,1:0.6-1:20,1:0.7-1:20;1:0.8-1:20,1:0.9-1:20,1:1-1:1.20,1:2-1:20,1:3-1:20,1:4-1:20,1:5-1:20,1:6-1:18,1:7-1:15,1:8-1:13,1:9-1:12或1:10-1:11。在一个实施方式中,适当的比例约为1:11摩尔)。在一些实施方式中,用于混合物的制浆或搅拌的时间可以在以下范围:〇.1-24小时,0.2-12小时,0.25-6小时,0.3-2小时,0.4-1小时,或0.5-1小时。在一个实施方式中,用于混合物的制浆或搅拌的时间可以为约0.5小时。在一些实施方式中,共晶化合物可经以下获得:干燥、过滤、离心、吸量,或其组合。在一个实施方式中,可以通过离心法获得共晶化合物。[0058]本发明涉及共晶CBCBP的药物用途,及治疗或预防有需要的受试者中的疾病的方法。在一些实施方式中,该方法包括向受试者施用包含治疗有效量CBCBP的药物组合物。[0059]在一些实施方式中,本发明的卡铂为基础的共晶(如CBCBP展示了有利的治疗性能。例如,在一些实施方式中,相比卡铂或其他已知的药物,CBCBP可以更有效杀死癌细胞或病毒感染细胞。在其他实施方式中,与卡铂或其他已知的药物相比,CBCBP可以较低有效杀死癌细胞或病毒感染细胞,或具有基本类似的效果,但CBCBP具有对健康细胞或正常细胞更低的毒性,最终导致净的健康益处。例如,相比已知的铂类似物,在肿瘤细胞或病毒感染细胞的治疗中,CBCBP比顺铂和卡铂的毒性更小,更稳定。在一个实施方式中,CBCBP的有利效应可以为减少的副作用。在一些实施方式中,同卡铂相比,CBCBP可以在医药用途展示更广的通用性。[0060]在一些实施方式中,本发明的卡铂为基础的共晶(如CBCBP展示了有利的理化性质。例如,在一些实施方式中,CBCBP可以具有增加的溶解度、稳定性和生物利用度。例如,与卡铂比较,CBCBP更加稳定得多,不同剂量的固体形式可以是稳定的。同时,CBCBP的水溶性〜30毫克毫升比卡铂高得多(18毫克毫升),提供显著更多的制剂形式和施用方式的可能性。[0061]在一些实施方式中,CBCBP降低PC-3细胞数的IC5Q约为17.613μΐΉ;在另一个实施方式中,CBCBP降低LNCaP细胞数的IC5q约为19.646μπι;在再另一个实施方式中,CBCBP显示对HL-7002细胞的毒性最低,类似条件下比顺铂具有高得多的IC5q值如大约10倍);而在再另一个实施方式中,CBCBP显示对HEK293细胞无毒性。在一些实施方式中,CBCBP降低PC-3细胞数的IC50约为17·613μΜ,降低LNCaP细胞数的IC50约为19·646μΜ,降低HL-7002细胞数的IC50约为20.51μπι,对ΗΕΚ293细胞没有毒性。[0062]在一些实施方式中,CBCBP降低Α498细胞数的IC5q约为18.357μΜ;在另一个实施方式中,CBCBP降低ACHN细胞数的IC5q约为11.647μΜ;在另一个实施方式中,CBCBP对HL-7002显示最小的细胞毒性,IC5q约为351μΜ;而在再另一个实施方式中,CBCBP对ΗΕΚ293细胞仅显示最小毒性,IC5q约为1204μΜ。在一个实施方式中,CBCBP显示出降低Α498细胞数的IC5q约为18.357μΜ,降低ACHN细胞数的IC5q约为11.647μΜ,对HL-7002和ΗΕΚ293细胞显示最小的毒性,IC50分别为约351μΜ和1204μΜ〇[0063]在一些实施方式中,CBCBP抑制汉坦病毒的IC5q约为33.684ygml;在另一个实施方式中,CBCBP抑制乙型肝炎病毒表面抗原HBsAg的IC5q约为36.303ygml;在再另一个实施方式中,CBCBP抑制分泌乙型肝炎病毒蛋白的包膜抗原HBeAg的IC5q约为67.311ygml。在一个实施方式中,CBCBP抑制汉坦病毒的IC5q约为33.684ygml,抑制分泌HBsAg的IC5q约为36·303ygml,抑制分泌HBeAg的IC5Q约为67·31lygmL。[0064]在一些实施方式中,该药物组合物可以由CBCBP组成。在一些实施方式中,该药物组合物可以包括CBCBP和至少一种额外的治疗剂或佐剂。额外的治疗剂或佐剂可选自但不限于:叶酸、辅酶Q10、姜黄素、谷胱甘肽GSH、芦荟、谷维素、5-氟尿嘧啶、硼替佐米或它们的组合。根据要治疗的特定疾病,额外的治疗剂或佐剂可以包括已知的药物。在一些实施方式中,所述额外的治疗剂或佐剂可以包括已经被临床接受治疗或预防疾病的药物。[0065]在一些实施方式中,该药物组合物可以包括CBCBP和药学上可接受的载体或赋形剂。“药学上可接受的载体”或“药学上可接受的赋形剂”旨在包括任何和所有溶剂、分散介质、包衣或涂层)、抗菌和抗真菌剂、等渗和吸收延迟剂和惰性成分。这类药学上可接受的载体或药学上可接受的赋形剂在活性药物成分中的应用是本领域公知的。除了任何常规药学上可接受的载体或药学上可接受的赋形剂与活性药物成分不相容的情况下,它在本发明的治疗组合物中的用途被考虑。其他活性药物成分,如其他药物,也可以掺入所述组合物和方法。[0066]另一方面,向受试者施用的药物组合物中的CBCBP的量可以为约0.005至20毫克公斤体重,大约0.005到10毫克公斤体重,大约0.005到5毫克公斤体重,大约0.005到2.5毫克公斤体重,0.01至20毫克公斤体重,大约0.01到10毫克公斤体重,大约0.01到5毫克公斤体重,大约0.01到2.5毫克公斤体重,0.1至20毫克公斤体重,大约0.1到10毫克公斤体重,大约0.1到5毫克公斤体重,或大约0.1到2.5毫克公斤体重。CBCBP的量取决于待治疗的特定疾病和受试者的具体情况。[0067]在再另一方面,包含CBCBP的药物组合物的施用可以持续至少1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,21,28,35,42,49,56,63,70,77,84,91或98天。在一个实施方式中,包含CBCBP药物组合物的施用可以持续至少一周。在一个实施方式中,包含CBCBP药物组合物的施用可以持续至少两周。施用时间取决于待治疗的特定疾病和受试者的具体情况。[0068]本发明在多个方面和实施方式中涉及CBCBP用于预防、或治疗多种疾病的用途,以及通过施用包含CBCBP的药物组合物治疗或预防多种疾病的方法。要治疗或预防的疾病包括但不限于癌症和病毒感染。[0069]在一些实施方式中,该疾病是癌症。在一些实施方式中,癌症选自:膀胱癌,非小细胞肺癌、宫颈癌、肛门癌、胰腺癌、鳞状细胞癌,包括头颈部癌、肾细胞癌、皮肤癌、黑色素瘤、卵巢癌、小细胞肺癌、子宫内膜癌、胶质母细胞瘤,星形细胞瘤、少突胶质细胞瘤、室管膜瘤,神经纤维瘤、脑膜瘤、胃肠道间质瘤、乳腺癌、肺癌、结直肠癌、甲状腺癌、骨肉瘤、胃癌、口腔癌、口咽癌、胃癌、肾癌、肝癌、前列腺癌、食道癌、睾丸癌、妇科癌症、结肠癌、脑癌、白血病、淋巴瘤、白血病和多发性骨髓瘤。[0070]在一些实施方式中,包含CBCBP的上述药物组合物可用于预防或治疗前列腺癌、肾癌或白血病。在一个实施方式中,CBCBP用于预防或治疗癌症的治疗有效量为约0.01至约10毫克公斤体重。在另一个实施方式中,CBCBP用于预防或治疗癌症的治疗有效量为约0.01至约5毫克公斤体重。[0071]在一些实施方式中,该疾病是病毒感染。在一些实施方式中,该病毒是DNA病毒或RNA病毒。例如,在一些实施方式中,病毒可以是一种DNA病毒,包括但不限于腺病毒、单纯疱瘆病毒、人乳头状瘤病毒、VITAMINK病毒、天花病毒、乙型肝炎病毒HBV和细小病毒B19。在其它实施方式中,该病毒可以是一种RNA病毒,包括但不限于人类星状病毒、诺沃克病毒、甲型肝炎病毒HAV、严重急性呼吸综合征病毒、丙型肝炎病毒HCV、黄热病毒、登革热病毒、西尼罗病毒、森林脑炎病毒、风瘆病毒、戊型肝炎病毒HEV、人类免疫缺陷病毒HIV、流感病毒、拉沙病毒LASV、克里米亚-刚果出血热病毒、汉坦病毒、埃博拉病毒、马尔堡病毒、麻瘆病毒、腮腺炎病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒、狂犬病毒、丁型肝炎病毒HDV、轮状病毒、环状病毒、科蜱病毒、版纳病毒。[0072]在一些实施方式中,包含CBCBP的药物组合物可用于预防或治疗HBV,HCV,HIV或汉坦病毒引起的病毒感染。在一个实施方式中,CBCBP用于预防或治疗病毒感染的治疗有效量为约0.01至约10毫克公斤体重。在另一个实施方式中,CBCBP用于预防或治疗癌症的治疗有效量为约〇.01至约5毫克公斤体重。[0073]在一些实施方式中,本发明提供一种方法:通过将有效量的包含CBCBP的药物组合物施用于受试者,治疗、预防、减轻或缓解前列腺癌、肾癌或白血病的症状,和或减缓或阻止前列腺癌、肾癌或白血病的进展。在一个实施方式中,该药物组合物由CBCBP组成。在一些实施方式中,该药物组合物还包括至少一种额外的治疗剂或佐剂。在一个具体实施方式中,额外的治疗剂或佐剂可以选自:叶酸、辅酶Q10、姜黄素、谷胱甘肽GSH、芦荟、谷维素、5-氟尿嘧啶和硼替佐米。在一个实施方式中,该药物组合物包括CBCBP和药学上可接受的载体或赋形剂。[0074]在一些实施方式中,本发明提供一种方法:通过将有效量的包含CBCBP的药物组合物施用于受试者,治疗、预防、减轻或缓解HBV,HCV,HIV、汉坦病毒引起的感染的症状,和或减慢或阻止HBV,HCV,HIV、汉坦病毒引起的感染的进展。在一个实施方式中,该药物组合物由CBCBP组成。在一些实施方式中,该药物组合物还包括至少一种额外的治疗剂或佐剂。在一些实施方式中,额外的治疗剂或佐剂可以选自:叶酸、辅酶Q10、姜黄素、谷胱甘肽GSH、芦荟、谷维素、5-氟尿嘧啶和硼替佐米。在一些实施方式中,该药物组合物包括CBCBP和药学上可接受的载体或赋形剂。[0075]在一些实施方式中,为了前列腺癌、肾癌或白血病的预防或治疗,将包含CBCBP的药物组合物通过输注、注射或口服的方式施用。在一些实施方式中,为了前列腺癌、肾癌或白血病的预防或治疗,将包含CBCBP的药物组合物施用至少一周、两周或三周。[0076]在一些实施方式中,为了对于耶¥、!1^、!11¥、汉坦病毒引起的病毒感染的预防或治疗,将包含CBCBP的药物组合物通过输注、注射或口服的方式施用。在一个实施方式中,为了对于冊¥、!1^、!11¥、汉坦病毒引起的病毒感染的预防或治疗,将包含0808?的药物组合物施用至少一周、两周或三周。实施例[0077]以下实施例示例说明本发明的各种实施方式,并且不打算限制本发明的范围。[0078]由体内和体外研究获得的结果可以证实CBCBP对某些疾病的效应。此外,本发明还描述了CBCBP的制备方法及CBCBP的理化性质。[0079]CBCBP对前列腺癌细胞的作用[0080]与广泛用于治疗前列腺患者的多西紫杉醇相比,在前列腺癌治疗中测试共晶CBCBP0[0081]PC-3细胞是来源于具有骨转移的晚期前列腺癌患者的前列腺癌细胞系,具有前列腺癌如前列腺小细胞癌的特征。PC-3细胞经逐步递增的浓度的药物CBCBP,多西紫杉醇或顺铀)处理,用PromegaCorp的CellTiter96AQueousOneSolutionCellProliferationAssay评估细胞生存力。通过比较治疗组与阴性对照组的㈤490数据,获得细胞的生长抑制率指数。用SPSS16.0系统计算药物的响应率IC5Q。结果如图1所示。[0082]与多西紫杉醇相比,CBCBP显示出降低细胞数量的更加优异的效果。特别是,CBCBP的IC50为17·613μΜ,而多西紫杉醇和顺铂的IC50分别为49·924μΜ和2·489μΜ图1。[0083]LNCaP细胞是来源于具有淋巴结转移的晚期前列腺癌患者的细胞系。LNCaP细胞经逐步递增的浓度的药物CBCBP,多西紫杉醇或顺铀处理,用PromegaCorp的CellTiter96AQueousOneSolutionCellProliferationAssay评估细胞生存力。通过比较治疗组与阴性对照组的0D490数据,获得细胞的生长抑制率指数。用SPSS16.0系统计算药物的响应率IC5Q。结果如图2所示。[0084]CBCBP对LNCaP细胞的IC50为19.646μΜ;多西紫杉醇和顺铂的IC50分别为4·034μΜ和2.245μΜ图2。[0085]HL-7002细胞是一种永生化的人胎肝细胞系。HL-7002细胞经逐步递增的浓度的药物CBCBP,多西紫杉醇或顺铀)处理,用PromegaCorpMadison,WI,USA的CeIlTiter96AQueousOneSolutionCellProliferationAssay评估细胞生存力。通过比较治疗组与阴性对照组的0D490数据,获得细胞的生长抑制率指数。用SPSS16.0系统计算药物的响应率IC5Q。结果如图3所示。[0086]对于HL-7002细胞,检测到CBCBP具有最小的毒性,在类似条件下,相当于多西紫杉醇毒性的约1216,顺铂毒性的约110XBCBP的IC5q为20.51μΜ;多西紫杉醇和顺铂的IC50分别为0.095μΜ和2.008μΜ图3。[0087]ΗΕΚ293细胞是一种永生化的人胎肾细胞系。ΗΕΚ293细胞经逐步递增的浓度的药物CBCBP,多西紫杉醇或顺铀)处理,用PromegaCorp的CellTiter96AQueousOneSolutionCellProliferationAssay评估细胞生存力。通过比较治疗组与阴性对照组的0D490数据,获得细胞的生长抑制率指数。用SPSS16.0系统计算药物的响应率IC5Q。结果如图4所示。[0088]检测到CBCBP对HEK293细胞无毒性,而多西紫杉醇和顺铂则表现出强的毒性。多西紫杉醇和顺铂的IC5Q分别为1.741μΜ和6.899μΜ图4。[0089]方法[0090]细胞培养:前列腺癌细胞系LNCaP和PC-3是从AmericanTypeCuItureCollectionATCC购买。HL-7002的胎肝细胞和人胚肾细胞HEK393购自ATCC。细胞在RPMI+5%胎牛血清FBS中培养。[0091]药物治疗和细胞生存力MTS测定:将细胞(105100mL孔在96孔板中培养,并用药物如CBCBP在逐步递增的浓度从0.01到300μΜ下处理。将用溶剂处理的细胞用作为阴性对照,多西紫杉醇和顺铂用作为阳性对照。每天监测细胞,根据制造商的说明书,用PromegaCellTiter96AQueousOneSolutionCellProliferationAssay评估细胞生存力。在生物仪PerkinElmer以㈤490读数监测细胞生存力。[0092]数据分析:0D490读数数据收集是从加入裂解缓冲液后的Ih〜4h内每小时收集一次。通过比较得到处理组与阴性对照组的㈤490数据,获得细胞的生长抑制率指数。用SPSS16.0计算药物的响应率IC50。[0093]CBCBP对肾癌细胞的影响[0094]在肾癌的治疗中测试共晶CBCBP,与在治疗肾癌患者中广泛使用的药物氟尿嘧啶5-FU进行比较。[0095]A498细胞是肾癌细胞。A498细胞经逐步递增的浓度的药物CBCBP,5-FU或顺铂处理,用PromegaCorp的CellTiter96AQueousOneSolutionCellProliferationAssay评估细胞生存力。通过比较治疗组与阴性对照组的0D490数据,获得细胞的生长抑制率指数。用SPSS16.0系统计算药物的响应率IC5Q。结果如图5所示。[0096]CBCBP降低A498细胞的细胞数的效应比得上5HCBCBP的IC5q为18·357μΜ;卡铂和5-FU的IC5Q分别为14·656μΜ和18·164μΜ图5。[0097]ACHN细胞是肾癌细胞系。ACHN细胞经逐步递增的浓度的药物CBCBP,5-FU或顺铂)处理,用PromegaCorp的CellTiter96AQueousOneSolutionCellProliferationAssay评估细胞生存力。通过比较治疗组与阴性对照组的㈤490数据,获得细胞的生长抑制率指数。用SPSS16.0系统计算药物的响应率IC5Q。结果如图6所示。[0098]CBCBP降低ACHN细胞的细胞数的效应比得上卡铂,CBCBP的IC5q为11.647μΜ;卡铂和5-FU的IC5Q分别为11·034μΜ和6·454μΜ图6。[0099]HL-7002肝细胞系细胞经逐步递增的浓度的药物(CBCBP,5-FU或顺铂)处理,用PromegaCorp的CellTiter96AQueousOneSolutionCellProliferationAssay评估细胞生存力。通过比较治疗组与阴性对照组的㈤490数据,获得细胞的生长抑制率指数。用SPSS16.0系统计算药物的响应率IC5Q。结果如图7所示。[0100]对于HL-7002细胞,检测到CBCBP只有最小的毒性。在类似的条件下,CBCBP毒性是卡铂的约110,5-FU的约18XBCBP的IC5Q为351μΜ;卡铂和5-FU的IC5Q分别为34μΜ和45μΜ图7。[0101]ΗΕΚ293肾细胞系细胞经逐步递增的浓度的药物(CBCBP,5-FU或顺铂)处理,用PromegaCorp的CellTiter96AQueousOneSolutionCellProliferationAssay评估细胞生存力。通过比较治疗组与阴性对照组的㈤490数据,获得细胞的生长抑制率指数。用SPSS16.0系统计算药物的响应率IC5Q。结果如图8所示。[0102]检测到CBCBP对HEK293只有最低毒性。在类似的条件下,CBCBP毒性是卡铂的约15,5-氟尿嘧啶的约14。〇8〇8?的1:5〇为12044]\1;卡铂和5-卩1]的1:5〇分别为2374]\1和3564]\1图8〇[0103]方法[0104]细胞培养:肾癌细胞系A498和ACHN购自TongmaiBiotechShanghai,China。胎肝细胞HL-7002和人胚肾细胞HEK293细胞购自ATCC。细胞均在RPMI+5%胎牛血清FBS中培养。[0105]药物治疗和细胞生存力MTS测定:将细胞(105100mL孔在96孔板中培养,并用药物治疗如CBCBP在Ο.ΟΙμΜ到300μΜ的递增的浓度下进行处理。溶剂处理的细胞用作阴性对照,卡铀和5-FU用作阳性对照。对细胞每天进行监测,用PromegaCorp的Ce11Titer96AQueousOneSolutionCellProliferationAssay评估细胞生存力。在生物仪PerkinElmer以0D490读数监测细胞生存力。[0106]数据分析:0D490读数数据收集是从加入裂解缓冲液后的Ih〜4h内每小时收集一次。通过比较得到处理组与阴性对照组的㈤490数据,获得细胞的生长抑制率指数。用SPSS16.0计算药物的响应率IC50。[0107]CBCBP对病毒感染的效应[0108]CBCBP能够有效降低DNA病毒、RNA病毒和逆转录病毒的感染。检查CBCBP对汉坦病毒HTNV和乙型肝炎病毒HBV的效应。结果发现,CBCBP对正常细胞毒性低、作为抗病毒剂表现中等活性。初步研究表明,额外的治疗剂或佐剂对提高活性和降低毒性非常重要。额外的治疗剂或佐剂可以是叶酸、辅酶QlO、姜黄素、谷胱甘肽GSH、芦荟、谷维素、5-氟尿嘧啶、硼替佐米或它们的组合。[0109]CBCBP对VeroE6细胞的抗HTNV效应[0110]将用HTNV感染的VeroE6细胞用CBCBP进行处理。通过比较病毒感染的细胞与在各个区域的所有细胞,计算感染的细胞的百分比,根据回归方程计算IC5qi3CBCBP的1:50为33.684ygmL,结果显示在表1中。[0111]表ICBCBP浓度对于抑制HTNV的效应[0112][0113]通过比较三种化学试剂对细胞毒性及抗汉坦病毒的效应,在VeroE6细胞上CBCBP的TC5Q是58.367ygmL。所有测试的化学试剂表现出显著的抗汉坦病毒效果,具有剂量-效应关系。[0114]CBCBP对HepG2.2.15细胞分泌的HBV抗原的影响[0115]通过酶联免疫吸附法ELISA测定化学处理的HepG2.2.15细胞中HbsAg和HbeAg水平。如表2所示,CBCBP对HepG2.2.15细胞分泌的HBsAg水平的效应表明对HBsAg和HBeAg的抑制作用。[0116]表2CBCBP对HepG2.2.15细胞分泌的HBV抗原的影响[0117][0118]CBCBP的制备[0119]CBCBP由作为共晶形成物的卡铂和1,2_顺式-环丁烷二甲酸形成。全面的共晶筛选通过以下进行:成浆搅拌,加热和冷却、旋转蒸发、冷冻干燥、冷却和蒸发。得到一种共晶,命名为共晶晶型A。[0120]根据单晶晶体结构分析,CBCBP由摩尔比为1:1的卡铂和顺式-环丁烷-1,2-二甲酸组成。因此,制备共晶,将其结构命名为晶型A。同时,得到其单晶,并对其表征。对晶型A通过X-射线粉末衍射分析XRPD图9、热重分析TGA分析和差示扫描量热法DSC图10表征。单晶分析表明,晶型A是卡铂和1,2-顺式-环丁烷二甲酸1:1比例的共晶。晶型A的XRH如图9所示。TGA表明,加热至150°C时,失重率为6.4%,DSC在46.4°C和174.5°C时表现出明显的吸收。[0121]将冷却和冷冻干燥方法放大以制备共晶的晶型A。对起始原料摩尔比和清洗方法进行了优化。获得了几百毫克的共晶。[0122]如图11所示,不同比例的共晶形成物导致不同质量的晶型A方法A。优选卡铂1,2-顺式-环丁烷二甲酸比例为1:11。当通过冷却干燥方法方法B制备CBCBP时,为获得高质量的共晶,用水和乙醇正庚烷洗涤非常关键。[0123]具体来说,CBCBP由方法A制备:将120.0毫克的卡铂,512.4毫克的1,2_顺式-环丁烷二甲酸和0.5毫升蒸馏水在30°C左右搅拌0.5小时;然后将得到的溶液冷却至5°C过夜;将混合物离心,获得约30毫克的晶体化合物;产量约为18%。[0124]将所得到的产物通过XRPD、DSCTGA和质子核磁共振1H-NMR表征。此外,用扫描电子显微镜SEM观察产生的CBCBP图21,图22和图23。[0125]CBCBP也可由方法B方法制备:将555.8毫克的卡铂、494毫克的1,2-顺式-环丁烷二甲酸和0.1毫升蒸馏水在30°C左右搅拌0.5小时;然后将得到的溶液通过0.45微米的过滤器过滤,将溶液通过冷却干燥;由冷却干燥得到约770毫克粗的共晶;粗晶体经过乙醇、庚烷处理,得到448毫克的纯晶体,冷却到5°C过夜。将所得到的产物通过XRPD、DSCTGA、H-匪R和SEM分析,结果与方法A得到的产物相同。[0126]CBCBP的表征[0127]单晶型的分析揭示CBCBP的化学结构。如图15和图16所示,看起来共晶中存在比例为1:1的卡铂和1,2-顺式-环丁烷二甲酸。[0128]通过在水中在4°C缓慢蒸发同时种晶,得到CBCBP的合适的单晶。使用这些单晶体中的一个进行结构测定,结果如图17、图18、图19和图20所示。该结构证实了1:1的共晶。环丁烷-1,2-二甲酸为顺式异构体。卡铂和顺式-环丁烷-1,2-二甲酸参与氢键N-H···0,O-H···0和O-H···N。通过分子间氢键形成沿晶体ab平面的二维结构。[0129]通过使用一组单晶衍射数据的收集(807604-10-A3,已成功地确定了卡铂和顺式-环丁烷-1,2-二甲酸的共晶的晶体结构。表3列出了晶体数据和结构修正。[0130]表3:CBCBP的单晶的晶体数据和结构修正[0131][0132][0133]CBCBP绝对构型结构如图15所示。图16显示CBCBP的分子结构。环丁烷-I,2-二甲酸被证实是顺式构型(图16。晶体结构的ORTEP图如图17所示。一个氧原子以0.5比0.5的比例在两个氧原子位置05,05’)无序化。晶体结构证实了如图18所示的在一个单元中具有四个卡铂和四分子的顺式-环丁烷-1,2_二甲酸的1:1共晶。[0134]在这个结构中,卡铂和顺式-环丁烷-1,2-二甲酸参与氢键(N-H···0,0-H···0和0-Η···Ν。氢键相互作用如图19所示。沿晶体ab平面的二维结构是通过分子间氢键形成的,这通过如图20所示的晶体堆积表明。由单晶结构计算的理论XRH图与如图13所示的实验XRro图(807603-23-al很好地匹配。[0135]分析方法[0136]X射线粉末衍射XRPD:[0137]在室温RT捕获偏振光显微图像。X射线强度的数据在2962K使用BrukerAPEX11CCD衍射仪(MoKaradiation,收集。XRPD图由PanalyticalEmpyrean系统在室温下收集。用SHELXTL和0LEX2对F2进行直接法结构解析、差分傅里叶计算和全矩阵最小二乘法修正。参见Sheldrick,ActaCrystallographicaA,64:112-122,2008;andDolomanov,J.Appl.Cryst.42,339-341,2009;和Brandenburg,DIAMOND,1999,CrystalImpactGbR,Bonn,Germany。分子图形是根据Brandenburg,K·DIAMOND,1999,CrystalImpactGbR,Bonn,Germany产生的。[0138]分析仪器:PanaIyticaIEmpyrean。X射线粉末衍射如下进行:将晶体材料样品安装于Si单晶低背景的台座上,并在显微镜载玻片的辅助下将样品延展成薄片。2-Θ位置相对于Panalytical640娃粉末标准位置进行校准。用在45KV和40mA下运行的细长焦点铜管产生的Kal波长为1.540589埃,Κα2波长为1.544426埃Κα2Κα1强度比为0.50的X射线辐射。校准的X射线源通过设定10毫米的可程序化的发散狭缝进行传递,被反射的辐射被引导通过5.5毫米的抗散射狭缝。0-0模式中在20为3°-4〇°的范围内将样品以连续扫描的模式2-0以16.3秒0.013°的速率递增)进行曝光。运行时间为3分57秒。该仪器配备有RTMS检测器父’〇616抑1:〇1'。通过用数据采集软件运行的〇611^1^口161780乂?控制与采集数据。[0139]X-射线粉末衍射领域的技术人员了解:峰的相对强度会受到如下因素的影响,例如颗粒的尺寸大于30微米以及微粒的宽高比不均一性,这可能影响样品的分析。技术人员还了解:反射的位置会受到样品位于衍射仪中的准确高度以及衍射仪的零点校正所影响。样品的表面平整性也具有有限的影响。因此,呈现的衍射图案数据不局限于绝对值。[0140]差示扫描量热法DSC[0M1]DSC用作热分析法来测量样品升温所需要的热量的差异,同时对作为温度函数的参考值也进行了测量。测定DSC的一般方法是已知的,在以下实施例中使用的特定仪器与采用的条件如下:[0142]分析仪器:TAInstrumentsQ2000DSC;[0143]升温速率:10°C每分钟;[0144]吹扫气体:氮气。[0145]5.3热解重量分析TGA[0146]TGA用来测量样品的物理与化学性质的变化与升高的温度(以恒定的加热速率之间的函数关系,或者与时间的函数具有恒定温度和或恒定的质量损失)。测定TGA的一般法是已知的,在以下实施例中使用的特定仪器与采用的条件如下:[0147]分析仪器:TAInstrumentsQ5000TGA;[0148]升温速率:10°C每分钟;[0149]吹扫气体:氮气。[0150]包含CBCBP的药物组合物和施用[0151]本发明CBCBP的水性或固体药物组合物包含有量的CBCBP,包含或不包含适量的至少一种额外的治疗剂或佐剂。CBCBP以及治疗剂或佐剂可以溶解或分散在药学上可接受的载体或水性介质。[0152]根据待治疗的特定类型的癌症,本发明的药物组合物的施用方式只要能够达到靶向组织的任何常规途径都可以。例如,药物组合物可以通过输注、注射或通过口服途径进行。[0153]药物组合物的组合如下:[0154]药物组合物样品A:将70克的CBCBP溶于经预处理的生理盐水或5%葡萄糖水溶液水性),将溶液的体积调整为5.0L。然后将溶液通过0.22微米过滤器过滤,并分散到单个的50.0晕升的安飯瓶中。[0155]药物组合物样品B:将70克的CBCBP、20克的谷胱甘肽GSH溶解在经预处理的生理盐水或5%葡萄糖水溶液水性)中,将溶液的体积调整到5.0升的溶液。然后溶液通过0.22微米过滤器过滤,然后分散到单个的50.0晕升的安飯瓶中。[0156]药物组合物样品C:将70克CBCBP样品、20克的谷胱甘肽GSH、1400克的姜黄素和20克辅酶QlO混合均匀。将混合物均匀地分成14000个胶囊。

权利要求:1.共晶,其包含卡铂和I,2-顺式-环丁烷二甲酸。2.根据权利要求1所述的共晶,具有式⑴的结构:3.根据权利要求1所述的共晶,其包含:i1,2-顺式-环丁烷二甲酸,作为一种共晶形成物;(ii卡铂,作为一种共晶形成物而且是活性药物成分API。4.根据权利要求1所述的共晶,其中,所述卡铂和1,2_顺式-环丁烷二甲酸以1:1的比例结合。5.根据权利要求1-4中任一项所述的共晶,其中所述共晶的固态是任何一种结晶多晶型。6.根据权利要求1-5中任一项所述的共晶,其中所述共晶的固态是晶型A。7.根据权利要求1-6中任一项所述的共晶,其中所述共晶具有如图9中所示的XRPD。8.根据权利要求1-4中任一项所述的共晶,其中使所述共晶的固态成为无定形。9.根据权利要求1-8中任一项所述的共晶,其中所述共晶降低PC-3细胞数的IC5q约为17.613μΜ,降低LNCaP细胞数的IC5q约为19.646μΜ,在类似的条件下降低HL-7002细胞数的IC50,所述共晶是顺铂的约10倍高,或所述共晶对ΗΕΚ293细胞没有毒性。10.根据权利要求1-8中任一项所述的共晶,其中所述共晶降低PC-3细胞数的IC5q约为17.613μΜ,降低LNCaP细胞数的IC5q约为19.646μΜ,在类似的条件下降低HL-7002细胞数的IC50,所述共晶是顺铂的约10倍高,和所述共晶对ΗΕΚ293细胞没有毒性。11.根据权利要求1-8中任一项所述的共晶,其中所述共晶降低A498细胞数的IC5Q约为18·357μΜ,降低ACHN细胞数的IC50约为11·647μΜ,降低HL-7002细胞数的IC50约为351μΜ,或降低ΗΕΚ293细胞数的IC5q约为1204μΜ。12.根据权利要求1-8中任一项所述的共晶,其中所述共晶降低Α498细胞数的IC5q约为18·357μΜ,降低ACHN细胞数的IC50约为11·647μΜ,降低HL-7002细胞数的IC50约为351μΜ,和降低ΗΕΚ293细胞数的IC5q约为1204μΜ。13.根据权利要求1-7中任一项所述的共晶,其中所述共晶抑制汉坦病毒的IC5q约为33.684ygmL,抑制HBsAg的分泌的IC50约为36.303ygmL,或抑制HBeAg的分泌的IC50约为67.311ygmL〇14.根据权利要求1-7中任一项所述的共晶,其中所述共晶抑制汉坦病毒的IC5q约为33·684ygmL,抑制HBsAg的分泌的IC50约为36·303ygmL,和抑制HBeAg的分泌的IC50约为67.311ygmL〇15.药物组合物,其包含权利要求1-14中任一项所述的共晶。16.根据权利要求15所述的药物组合物,进一步包括至少一种治疗剂或佐剂。17.根据权利要求16所述的药物组合物,其中,所述治疗剂或佐剂选自叶酸、辅酶Q10、姜黄素、谷胱甘肽GSH、芦荟、谷维素、5-氟尿嘧啶和硼替佐米。18.—种治疗有需要的受试者中的疾病的方法,包括给予权利要求15-17中任一项的药物组合物,其中所述共晶以治疗有效量存在。19.根据权利要求18所述的方法,其中疾病是癌症。20.根据权利要求19所述的方法,其中癌症选自:膀胱癌,非小细胞肺癌、宫颈癌、肛门癌、胰腺癌、鳞状细胞癌,包括头颈部癌、肾细胞癌、皮肤癌、黑色素瘤、卵巢癌、小细胞肺癌、子宫内膜癌、胶质母细胞瘤,星形细胞瘤、少突胶质细胞瘤、室管膜瘤,神经纤维瘤、脑膜瘤、胃肠道间质瘤、乳腺癌、肺癌、结直肠癌、甲状腺癌、骨肉瘤、胃癌、口腔癌、口咽癌、胃癌、肾癌、肝癌、前列腺癌、食道癌、睾丸癌、妇科癌症、结肠癌、脑癌、白血病、淋巴瘤、白血病和多发性骨髓瘤。21.根据权利要求19所述的方法,其中癌症选自前列腺癌、肾癌和白血病。22.根据权利要求19所述的方法,其中癌症是前列腺癌病。23.根据权利要求19所述的方法,其中癌症是肾癌。24.根据权利要求18所述的方法,其中疾病是病毒感染。25.根据权利要求24所述的方法,其中病毒是DNA病毒或RNA病毒。26.根据权利要求24所述的方法,其中病毒选自:腺病毒、单纯疱瘆病毒、人乳头状瘤病毒、VITAMINK病毒、天花病毒、乙型肝炎病毒HBV、细小病毒B19、人类星状病毒、诺沃克病毒、甲型肝炎病毒HAV、严重急性呼吸综合征病毒、丙型肝炎病毒HCV、黄热病毒、登革热病毒、西尼罗病毒、森林脑炎病毒、风瘆病毒、戊型肝炎病毒(HEV,人类免疫缺陷病毒HIV、流感病毒、拉沙病毒LASV、克里米亚-刚果出血热病毒、汉坦病毒、埃博拉病毒、马尔堡病毒、麻瘆病毒、腮腺炎病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒、狂犬病毒、丁型肝炎病毒HDV、轮状病毒、环状病毒、科蜱病毒、版纳病毒。27.根据权利要求24所述的方法,其中病毒是:乙型肝炎病毒(HBV,丙型肝炎病毒HCV,人类免疫缺陷病毒HIV或汉坦病毒。28.根据权利要求24所述的方法,其中病毒是汉坦病毒。29.根据权利要求18-28中任一项所述的方法,其中所述共晶的治疗有效量为约0.01〜约10mgkg体重。30.根据权利要求18-28中任一项所述的方法,其中共晶的治疗有效量为约0.01〜约5mgkg体重。31.根据权利要求18-30中任一项所述的方法,其中,所述药物组合物是水性组合物,其含有有效量的CBCBP以及药学上可接受的至少一种溶解或分散的量在药学上可接受的载体或水性介质中的治疗剂或佐剂。32.根据权利要求18-31中任一项所述的方法,其中药物组合物的施用方式是通过口月艮、颊、吸入喷雾、舌下、直肠、经皮、阴道、经粘膜、局部、鼻、肌内、皮下、髓内、鞘内、心室内、原位、皮内、腹膜内、静脉内、关节内、胸骨内、滑膜内、肝内、病灶内、颅内、鼻内或眼内途径。33.根据权利要求18-32中任一项所述的方法,其中药物组合物的施用是通过灌注、注射或口服途径。34.—种制备共晶的方法,包括:i提供在溶剂中的一定比例的卡铂和I,2_顺式-环丁烷二甲酸;(ii将混合物成浆或搅拌一段时间;及iii分离在步骤ii中形成的共晶。35.根据权利要求34所述的方法,其中所述比例约为1:11摩尔比。36.根据权利要求34所述的方法,其中所述时一段间为约0.5小时。

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