申请/专利权人：山西医科大学

申请日：2023-06-02

公开（公告）日：2023-08-08

公开（公告）号：CN116554269A

主分类号：C07K7/06

分类号：C07K7/06;C07K1/13;C07K1/08;C07K1/06;C07K1/02

优先权：

专利状态码：在审-实质审查的生效

法律状态：2023.08.25#实质审查的生效;2023.08.08#公开

摘要：一种二苯基膦酰氧基二苯甲胺标签辅助液相依替巴肽全合成方法，采用二苯基膦酰氧基二苯甲胺标签替代固相多肽合成高分子树脂作为多肽合成载体及氨基酸羧基端保护基团进行依替巴肽全合成，包括脱Fmoc保护的二苯基膦酰氧基二苯甲胺标签与氨基酸进行酰胺偶联、二苯基膦酰氧基二苯甲胺标签辅助依替巴肽肽链制备、二苯基膦酰氧基二苯甲胺标签及侧链保护基团裂解脱除和线性依替巴肽氧化环合制备依替巴肽。本发明中二苯基膦酰氧基二苯甲胺标签在反应媒介中具有良好的溶解性以及辅助肽链沉淀纯化性能，实现了简便高效、绿色经济的依替巴肽合成。

主权项：1.一种二苯基膦酰氧基二苯甲胺标签辅助液相依替巴肽全合成方法，是以下述结构通式（I）所示的二苯基膦酰氧基二苯甲胺作为标签分子： ，其中，取代基R选自H、OPOPh2、C1～C3烷基、C1～C3烷氧基、卤原子或NO2；按照下述步骤制备依替巴肽：1）、以脱Fmoc试剂处理下述结构通式（II）所示的处于Fmoc保护状态下的二苯基膦酰氧基Fmoc-二苯甲胺，脱除Fmoc保护基团后得到标签分子二苯基膦酰氧基二苯甲胺； ，2）、在偶联试剂作用下，以所述标签分子与Fmoc保护的半胱氨酸Fmoc-CysTrt-OH进行酰胺偶联反应，生成标签装载的中间体化合物Fmoc-CysTrt-CONH-TAG，再次脱除Fmoc保护基团，得到脱Fmoc保护中间体H2N-CysTrt-CONH-TAG；3）、在偶联试剂作用下，将脱Fmoc保护中间体H2N-CysTrt-CONH-TAG与Fmoc保护的脯氨酸Fmoc-Pro-OH进行酰胺偶联反应，得到标签装载的中间体化合物Fmoc-Pro-CysTrt-CONH-TAG，再次脱除Fmoc保护基团，得到脱Fmoc保护中间体H2N-Pro-CysTrt-CONH-TAG；4）、依次以Fmoc-TrpBoc-OH、Fmoc-AsptBu-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Har-OH和MpaTrt-OH为原料，分别在偶联试剂和脱Fmoc试剂的作用下，重复进行酰胺偶联反应和脱除Fmoc保护基团，得到标签装载的依替巴肽前体化合物MpaTrt-Har-Gly-AsptBu-TrpBoc-Pro-CysTrt-CONH-TAG；5）、以MpaTrt-Har-Gly-AsptBu-TrpBoc-Pro-CysTrt-CONH-TAG所示的依替巴肽前体化合物为原料，采用酸性裂解试剂进行裂解处理，脱除依替巴肽前体化合物上的二苯基膦酰氧基二苯甲胺标签基团、侧链的Trt、tBu、Boc保护基团，得到无保护的线性依替巴肽化合物Mpa-Har-Gly-Asp-Trp-Pro-Cys-CONH2；6）、将线性依替巴肽化合物在碱性溶液中进行分子内二硫键的氧化环合，或者在氧化试剂存在下进行氧化环合，制备得到依替巴肽目标产物。

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