申请/专利权人：葛莱高托普有限公司

申请日：2018-01-24

公开（公告）日：2024-02-23

公开（公告）号：CN110177807B

主分类号：C07K16/28

分类号：C07K16/28;C07K16/30;A61K39/00

优先权：["20170127 LU LU100026"]

专利状态码：有效-授权

法律状态：2024.02.23#授权;2019.10.15#实质审查的生效;2019.08.27#公开

摘要：本发明涉及使用抗癌抗体的癌症治疗领域。提供了抗MUC1抗体与ErbB受体家族的抑制剂组合的医学用途，其显示出协同的抗癌功效。

主权项：1.针对TA-MUC1的抗体与细胞毒素的缀合物和EGFR抑制剂用于制备药物的用途，所述药物用于治疗癌症，其中所述癌症是前列腺癌、乳腺癌、肺癌和或头颈癌，其中针对TA-MUC1的抗体特异性结合MUC1的细胞外串联重复区域中的表位，所述表位包含MUC1串联重复序列的PDTRPSEQIDNO：20序列，并且在PDTRPSEQIDNO：20序列中的苏氨酸被N-乙酰半乳糖胺糖基化。

全文数据：使用抗MUC1抗体和ErbB抑制剂的抗癌治疗发明领域本发明涉及一种新的抗癌组合疗法。ErbB家族受体如EGFR的抑制剂与针对MUC1的抗体的组合导致癌症治疗中的改善效果。因此，本发明提供了两种治疗剂组合用于治疗癌症的用途。发明背景抗体是医学和研究领域中广泛使用的药剂。在医学中，它们可用于许多不同领域，特别是作为治疗和预防各种疾病特别是肿瘤疾病如癌症的治疗剂。然而，通过癌症患者的抗体疗法获得的治疗结果是高度可变的。使用抗癌抗体的显著百分比的治疗显示没有或仅有少量疾病缓解，并且有时限于特定患者组。一组感兴趣的且重要的抗体是针对粘蛋白的抗体。粘蛋白是由脊椎动物中的许多上皮组织产生的高分子量、高度糖基化的蛋白质家族。它们可以细分为由于存在有利于保留在质膜中的疏水跨膜结构域而膜结合的粘蛋白以及分泌到粘膜表面或分泌成唾液成分的粘蛋白。人粘蛋白家族至少由家族成员MUC1、MUC2、MUC3A、MUC3B、MUC4、MUC5AC、MUC5B、MUC6、MUC7、MUC8、MUC12、MUC13、MUC15、MUC16、MUC17、MUC19和MUC20组成；其中MUC1、MUC3A同种型1、MUC3B、MUC4和MUC16是膜结合的。在许多腺癌中发生粘蛋白产生增加，包括胰腺癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、结肠癌等。粘蛋白也在肺病如哮喘、支气管炎、慢性阻塞性肺病或囊性纤维化中过度表达。关于它们在疾病过程中的病理学意义，已经广泛研究了两种膜粘蛋白MUC1和MUC4。此外，还研究了粘蛋白作为诊断标志物的潜力。针对粘蛋白特别是MUC1的几种抗体是本领域已知的。其中一些已经批准用于医学应用。另一种已建立的癌症靶标是ErbB家族受体，特别是EGFR表皮生长因子受体和HER2。ErbB受体是受体酪氨酸激酶，其锚定在质膜中。配体表皮生长因子EGF或转化生长因子αTGFα与ErbB受体的细胞外结构域的结合导致受体的同源或异源二聚化和其细胞内蛋白质-酪氨酸激酶活性的刺激。由活性受体二聚体引发的信号转导级联控制细胞迁移、粘附和增殖。人ErbB受体蛋白被认为是用于治疗表达所述蛋白质的癌症的有用靶标。例如，EGFR在几种癌症中过表达，包括但不限于结肠直肠癌、肺癌、胰腺癌和头颈癌。EGFR或家族成员的突变、扩增或错误调节涉及所有上皮癌中的约30％，并且与预后不良相关。ErbB受体的抑制剂包括小分子激酶抑制剂和抗体是已建立的抗癌药物。抗ErbB抗体在癌症治疗中是有效的，因为它们能够抑制ErbB信号传导。它们与受体的细胞外结构域结合并阻止天然活化配体如EGF和TGFα的结合，从而抑制受体的二聚化和活化及其下游信号级联。激酶抑制剂防止ErbB受体在二聚化后彼此磷酸化。受体的磷酸化对于下游信号传导配偶体的结合是重要的。应注意，这些作用机制仅与依赖于ErbB受体的活化来增殖的肿瘤相关。然而，特别是在结肠直肠癌中，大部分肿瘤包含KirstenRas基因KRAS中的突变，使得K-Ras蛋白持续具有活性。K-Ras是EGFR下游信号传导级联的重要成员，并且EGFR信号传导的抑制通常对其中K-Ras持续具有活性的肿瘤没有影响。因此，一些靶向ErbB受体的药物仅被批准用于治疗KRAS野生型转移性结直肠癌。鉴于存在大量不同的癌症和现有治疗的已知局限性，持续需要具有更高功效和更少不良副作用的进一步癌症治疗。发明概述用相应受体的抑制剂与针对MUC1的抗体组合治疗表达ErbB受体如EGFR或HER2的肿瘤显示出协同效应。受体抑制剂诱导MUC1的表达增加，其可被抗MUC1抗体有效靶向。肿瘤细胞上较高的MUC1水平导致抗MUC1抗体的功效增加。当在受体抑制剂之后一段时间特别是约1至6天后添加抗MUC1抗体时，获得最佳结果。在第一方面，本发明提供针对MUC1的抗体抗MUC1抗体，其用于与ErbB家族受体的抑制剂ErbB抑制剂组合用于治疗癌症。在第二方面，本发明提供ErbB家族受体的抑制剂，其用于与针对MUC1的抗体组合用于治疗癌症。此外，本发明同样提供了根据第一和或第二方面的治疗方法。特别地，本发明提供了一种治疗癌症的方法，其包括给有此需要的患者施用ErbB家族受体的抑制剂和针对MUC1的抗体。本文描述的用于本发明第一和第二方面的所有实施方案和特征也同样适用于根据本发明的治疗方法。以上方面可以组合。从以下描述和所附权利要求书，本发明的其他目的、特征、优点和方面对于本领域技术人员而言将变得显而易见。然而，应该理解，以下描述、所附权利要求书和指示本申请的优选实施方案的具体实施例仅以举例说明的方式给出。通过阅读以下内容，本领域技术人员将容易明白在所公开发明的精神和范围内的各种变化和修改。定义如本文所用，以下表述通常旨在优选具有如下所述的含义，除非使用它们的上下文另有说明。除了其字面含义之外，本文所用的表述“包含”还包括并且具体地指代表述“基本上由......组成”和“由......组成”。因此，表述“包含”是指其中“包含”具体列出的元件的主题可以和或确实包含其他元件的实施方案，以及其中“包含”具体列出的元件的主题不包含其他元件的实施方案。同样，表述“具有”应理解为表述“包括”，还包括并且具体地指代表述“基本上由......组成”和“由......组成”。术语“抗体”特别是指包含通过二硫键连接的至少两条重链和两条轻链的蛋白质。每条重链由重链可变区VH和重链恒定区CH组成。每条轻链由轻链可变区VL和轻链恒定区CL组成。重链恒定区包含三个或在IgM-或IgE-型抗体的情况下四个重链恒定结构域CH1、CH2、CH3和CH4，其中第一个恒定结构域CH1与可变区相邻并且可以通过铰链区连接到第二恒定结构域CH2。轻链恒定区仅由一个恒定结构域组成。可变区可以进一步细分为称为互补决定区CDR的高变区，散布有称为框架区FR的更保守的区域，其中每个可变区包含三个CDR和四个FR。重链和轻链的可变区含有与抗原相互作用的结合结构域。重链恒定区可以是任何类型，例如γ-、δ-、α-、μ-或ε-型重链。优选地，抗体的重链是γ链。此外，轻链恒定区也可以是任何类型，例如κ-或λ-型轻链。优选地，抗体的轻链是κ链。抗体的恒定区可以介导免疫球蛋白与宿主组织或因子包括免疫系统的各种细胞例如效应细胞和经典补体系统的第一组分C1q的结合。抗体可以是例如人源化、人或嵌合抗体。抗体可能能够诱导ADCC。抗体的抗原结合部分通常是指抗体的全长或一个或多个片段，其保留特异性结合抗原的能力。已经显示抗体的抗原结合功能可以通过全长抗体的片段执行。抗体的结合片段的实例包括Fab片段，其是由VL、VH、CL和CH1结构域组成的单价片段；Fab2片段，其是包含两个Fab片段的二价片段，每个Fab片段与相同的抗原结合，通过铰链区的二硫键连接；由VH和CH1结构域组成的Fd片段；由抗体单臂的VL和VH结构域组成的Fv片段；和dAb片段，其由VH结构域组成。抗体的“Fab部分”特别是指包含重链和轻链可变区VH和VL以及重链和轻链恒定区的第一结构域CH1和CL的抗体的一部分。在抗体不全包含这些区域的情况下，术语“Fab部分”仅指区域VH、VL、CH1和CL中存在于抗体中的那些。优选地，“Fab部分”是指抗体的一部分，其对应于通过用木瓜蛋白酶消化天然抗体而获得的含有抗体的抗原结合活性的片段。特别地，抗体的Fab部分包括抗原结合位点或其抗原结合能力。优选地，Fab部分至少包含抗体的VH区。抗体的“Fc部分”特别是指包含重链恒定区2、3和在适用的情况下4CH2、CH3和CH4的抗体的一部分。特别地，Fc部分包括这些区域中的每一个的两个。在抗体不全包含这些区域的情况下，术语“Fc部分”仅指区域CH2、CH3和CH4中的存在于抗体中的那些。优选地，Fc部分至少包含抗体的CH2区。优选地，“Fc部分”是指抗体的一部分，其对应于通过用木瓜蛋白酶消化天然抗体而获得的不含抗体的抗原结合活性的片段。特别地，抗体的Fc部分能够结合Fc受体，因此，例如，包含Fc受体结合位点或Fc受体结合能力。根据本发明，术语“嵌合抗体”特别是指其中恒定区来源于人抗体或人抗体共有序列的抗体，并且其中至少一个并且优选两个可变区来源于非人抗体，例如来自啮齿动物抗体，例如小鼠抗体。根据本发明，术语“人源化抗体”特别是指包含人恒定区和可变区的非人抗体，其中氨基酸序列被修饰以便当施用于人体时降低抗体的免疫原性。构建人源化抗体的示例性方法是CDR移植，其中非人抗体的CDR或特异性决定残基SDR与人源框架区组合。任选地，人框架区的一些残基可以朝向亲本非人抗体的残基回复突变，例如，用于增加或恢复抗原结合亲和力。其他人源化方法包括例如表面重修、超人源化和人串内容优化humanstringcontentoptimization。在表面重修方法中，只有位于抗体表面的非人框架区的残基被所述位置上相应人抗体序列中存在的残基取代。超人源化基本上对应于CDR移植。然而，虽然在CDR移植期间，通常基于它们与非人框架区的同源性来选择人框架区，但是在超人源化中，基于CDR的相似性选择人框架区。在人串内容优化中，对非人抗体序列与人种系序列的差异进行评分，然后突变抗体以使所述得分最小化。此外，还可以通过经验方法获得人源化抗体，其中人框架区或人抗体的大型文库用于产生多个抗体人源化候选物，然后通过筛选方法确定最有希望的候选物。同样利用上述推理研究方法，可以产生几种人源化抗体候选物，然后例如针对它们的抗原结合进行筛选。如本文所用，术语“人抗体”旨在包括具有可变区的抗体，其中构架区和CDR区均源自人源序列。如本文所用，术语“抗体”在某些实施方案中是指相同类型的抗体的群体。特别地，抗体群体的所有抗体都显示出用于定义该抗体的特征。在某些实施方案中，抗体群体中的所有抗体具有相同的氨基酸序列。提及特定种类的抗体，例如抗MUC1抗体，特别是指这种抗体的群体。如本文所用的术语“抗体”还包括所述抗体的片段和衍生物。抗体的“片段或衍生物”特别地是蛋白质或糖蛋白，其来源于所述抗体并且能够结合相同的抗原，特别是结合与抗体相同的表位。因此，本文抗体的片段或衍生物通常是指功能片段或衍生物。在特别优选的实施方案中，抗体的片段或衍生物包含重链可变区。已经显示抗体的抗原结合功能可以通过全长抗体或其衍生物的片段执行。抗体片段或衍生物的实例包括iFab片段，其是由每条重链和轻链的可变区和第一恒定区组成的单价片段；iiFab2片段，其是包含两个Fab片段的二价片段，所述Fab片段在铰链区通过二硫键连接；iii由重链的可变区和第一恒定区CH1组成的Fd片段；iv由抗体单臂的重链和轻链可变区组成的Fv片段；vscFv片段，其是由单一多肽链组成的Fv片段；vi由共价连接在一起的两个Fv片段组成的Fv2片段；vii重链可变结构域；和viii由重链可变区和轻链可变区组成的多体，所述重链可变区和轻链可变区以重链和轻链可变区的缔合仅可发生在分子间而不是分子内的方式共价连接在一起。使用本领域技术人员已知的常规技术获得这些抗体片段和衍生物。如果靶氨基酸序列在其整个长度上与参考氨基酸序列的相应部分具有至少75％、更优选至少80％、至少85％、至少90％、至少93％、至少95％、至少97％、至少98％或至少99％的同源性或同一性，则靶氨基酸序列“来源于”或“对应于”参考氨基酸序列。“相应部分”是指，例如，靶抗体的重链可变区的框架区1FRH1对应于参照抗体的重链可变区的框架区1。在特定实施方案中，“来源于”或“对应于”参照氨基酸序列的靶氨基酸序列在其整个长度上与参考氨基酸序列的相应部分是100％同源的，或特别是100％相同的。氨基酸序列或核苷酸序列的“同源性”或“同一性”优选根据本发明在参考序列的整个长度上或在参考序列的相应部分其对应于定义同源性或同一性的序列的整个长度上确定。如本文所用的术语“抗体”还指多价和多特异性抗体，即具有各自结合相同表位的多于两个结合位点的抗体构建体，和具有结合第一表位的一个或多个结合位点和结合第二表位的一个或多个结合位点以及任选甚至与其他表位结合的其他结合位点的抗体构建体。“特异性结合”优选是指药剂例如抗体与其特异于的靶标例如表位的结合相较于与另一靶标的结合更强。如果药剂结合第一靶标的解离常数Kd低于第二靶标的解离常数，则其与第一靶标的结合相较于第二靶标更强。优选地，药剂特异性结合的靶标的解离常数比所述药剂不特异性结合的靶标的解离常数低超过100倍、200倍、500倍或超过1000倍。此外，术语“特异性结合”特别指示结合配偶体之间的结合亲和力具有至少106M-1、优选至少107M-1、更优选至少108M-1的亲和常数Ka。特异于某种抗原的抗体特别是指能够以具有至少106M-1、优选至少107M-1、更优选至少108M-1的Ka的亲和力结合所述抗原的抗体。例如，术语“抗MUC1抗体”是指特异性结合MUC1的抗体，并且其优选能够以具有至少106M-1、优选至少107M-1、更优选至少108M-1的Ka的亲和力结合MUC1。如本文所用的术语“PankoMab”特别是指具有如WO2011012309A1中所公开的抗体PankoMab或其人源化形式的氨基酸序列的抗体。根据本发明，术语“糖基化位点”特别是指可被天然糖基化酶特别是糖基转移酶，优选天然存在的哺乳动物或人糖基转移酶特异性识别和糖基化的氨基酸序列。特别地，术语“糖基化位点”是指N-糖基化位点，其包含与碳水化合物结合或可与其结合的天冬酰胺残基。特别地，糖基化位点是N-糖基化位点，其具有氨基酸序列Asn-Xaa-SerThrCys，其中Xaa是任何氨基酸残基。优选地，Xaa不是Pro。根据本发明的“相对量的聚糖”是指分别与抗体群体或包含抗体的组合物中的抗体附接的聚糖的特定百分比或百分比范围。特别地，聚糖的相对量是指抗体中包含并因此附接于抗体群体或包含抗体的组合物中的抗体多肽链的所有聚糖的特定百分比或百分比范围。100％的聚糖是指分别与抗体群体或包含抗体的组合物中的抗体附接的所有聚糖。在具体的实施方案中，仅考虑与抗体的特定糖基化位点附接的聚糖。例如，附接于抗体Fc部分的聚糖的相对量仅指分别与抗体群体或包含抗体的组合物中的抗体的Fc部分中的糖基化位点附接的那些聚糖。例如，携带二等分GlcNAc的聚糖的20％的相对量是指抗体群体，其中与所述抗体组合物中抗体的糖基化位点附接的所有聚糖的20％包含二等分GlcNAc残基，而与所述抗体群体中抗体的糖基化位点附接的所有聚糖的80％不包含二等分GlcNAc残基。抗体在特定区域例如Fc区中具有特定百分比值或范围的相对量的携带特定糖单元或特征例如岩藻糖、半乳糖、两种半乳糖、二等分GlcNAc、唾液酸或两种唾液酸的聚糖特别地是指全都具有相同氨基酸序列的所述抗体的群体，其中与所述群体的所有所述抗体的所述特定区域附接的所有聚糖的所述百分比或百分比范围包含所述特定的糖单元或满足所述特征。本文所用的术语“碳水化合物链”、“碳水化合物结构”、“聚糖”和“聚糖结构”具有相同的含义并可互换使用。根据本发明，特定抗体的Fc部分以及因此CH2结构域中岩藻糖的百分比量特别是指与包含岩藻糖残基的所述特定抗体的群体中抗体的CH2结构域中的相应糖基化位点附接的所有碳水化合物链的百分比。所述碳水化合物链包括与在结构上或在氨基酸序列同源性上对应于IgG型抗体重链的根据Kabat编号的氨基酸位置297的糖基化位点附接的碳水化合物链。Asn297处的N-连接糖基化在哺乳动物IgG以及其他抗体同种型的同源区域中是保守的。抗体通常包含两条重链和两条轻链，因此在其Fc部分中具有两个糖基化位点，每个CH2结构域中有一个。为避免疑义，提供但并不强制的是抗体的CH2结构域中的两个糖基化位点都必须携带碳水化合物链。在两个CH2结构域中的两个糖基化位点之间不进行区分，并且提及CH2结构域中的糖基化结构域也指两个CH2结构域中的两个糖基化位点。优选地，仅考虑岩藻糖残基，其通过α1,6-连接与碳水化合物链的还原末端的GlcNAc残基结合。如果提及特定抗体种类的CH2结构域中的岩藻糖的量，则仅考虑与组合物中所述特定抗体种类群体的抗体分子的CH2结构域的糖基化位点附接的碳水化合物链用于确定岩藻糖的百分比含量，即携带岩藻糖的碳水化合物链的量。如果存在，附接于抗体Fab部分中的糖基化位点的碳水化合物链以及与其他抗体附接的碳水化合物链如果与感兴趣的抗体一起存在于组合物中不被考虑用于确定感兴趣的抗体的CH2结构域中岩藻糖的量。附接于抗体的Fab部分和Fc部分的碳水化合物可以通过首先消化抗体成Fab部分和Fc部分、将各部分彼此分开并单独确定每个部分的糖基化特征来单独确定。同样地，附接于抗体的CH2结构域的其他糖残基或结构元件例如二等分N-乙酰葡糖胺bisGlcNAc、至少一种或至少两种半乳糖、至少一种或至少两种唾液酸的百分比量特别是指与包含所述糖残基或结构元件的群体中所有抗体的CH2结构域中的糖基化位点附接的所有碳水化合物链的百分比。术语“唾液酸”特别是指神经氨酸的任何N-或O-取代的衍生物。它可以指5-N-乙酰神经氨酸和5-N-羟乙酰神经氨酸，但优选仅指5-N-乙酰神经氨酸。唾液酸，特别是5-N-乙酰神经氨酸优选通过2,3-或2,6-连接而连接到碳水化合物链上。优选地，在本文所述的抗体制剂中，存在2,3-以及2,6-偶联的唾液酸。术语“bisGlcNAc”或“二等分GlcNAc”是指二等分N-乙酰葡糖胺残基，即与复合型N-聚糖中的中心甘露糖残基附接的N-乙酰葡糖胺残基。本文给出的数字，特别是特定糖基化性质的相对量，优选理解为近似数。特别地，这些数字优选地可以最多高和或低10％，特别是最多高和或低9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％或1％。在“缀合物”中，两种或更多种化合物连接在一起。在某些实施方案中，来自每种化合物的至少一些性质保留在缀合物中。连接可以通过共价键或非共价键实现。优选地，缀合物的化合物通过共价键连接。缀合物的不同化合物可以通过化合物的原子之间的一个或多个共价键彼此直接结合。或者，化合物可以通过化学部分例如接头分子彼此结合，其中接头共价附接至化合物的原子。如果缀合物由超过两种的化合物组成，则这些化合物可以例如以链构象连接一种化合物与下一种化合物附接，或者几种化合物各自可以与一种中心化合物附接。术语“MUC1”指蛋白质MUC1或粘蛋白1。特别地，它指人MUC1蛋白。MUC1是一种糖蛋白，其细胞外结构域具有广泛的O-连接糖基化。MUC1排列在肺、胃、肠、眼和其他几个器官的上皮细胞的顶端表面。MUC1的过表达和特别是其在上皮细胞的基底表面上的定位通常与结肠癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌和胰腺癌相关。术语“ErbB受体”特别是指ErbB受体家族特别是人ErbB受体家族的任何和或所有成员，尤其是EGFRHER1、HER2、HER3和或HER4。ErbB受体是受体酪氨酸激酶，其包含细胞外配体结合结构域、跨膜结构域和细胞内激酶结构域。在结合其配体例如表皮生长因子EGF和转化生长因子αTGFα后，ErbB受体形成同源二聚体或与其他ErbB受体形成异二聚体，并且其激酶功能被激活，导致细胞内结构域的几个酪氨酸的自身磷酸化。根据本发明的术语“EGFR”特别是指人表皮生长因子受体1，也称为ErbB-1或HER1。根据本发明的术语“抑制剂”是与其靶标特别是受体结合并且阻断或降低其活性特别是在配体的存在下阻断或降低其活性的分子。受体的抑制剂可以预防或减少配体与受体的结合、活性复合物例如受体二聚体的形成、下游配偶体与受体的结合、受体的修饰例如磷酸化、和或受体的酶活性例如激酶活性。抑制剂可以特异于一种靶标，例如EGFR，特定的一组靶标例如ErbB家族的成员，或特定的一类靶标例如受体酪氨酸激酶。术语“患者”特别是指人。根据本发明的术语“癌症”特别包括白血病，精原细胞瘤，黑素瘤，畸胎瘤，淋巴瘤，神经母细胞瘤，神经胶质瘤，直肠癌，子宫内膜癌，肾癌，肾上腺癌，甲状腺癌，血癌，皮肤癌，脑癌，宫颈癌，肠道癌，肝癌，结肠癌，胃癌，肠癌，头颈癌，胃肠癌，淋巴结癌，食道癌，结肠直肠癌，胰腺癌，耳鼻喉ENT癌，乳腺癌，前列腺癌，子宫癌，卵巢癌和肺癌及其转移。其实例是肺癌，乳腺癌，卵巢癌，前列腺癌，结肠癌，肾细胞癌，宫颈癌或上述癌症类型或肿瘤的转移。根据本发明的术语癌症还包括癌症转移。“肿瘤”是指由错误调节的细胞增殖形成的一组细胞或组织。肿瘤可能显示与正常组织的结构组织和功能协调的部分或完全缺乏，并且通常形成明显的组织块，其可以是良性的或恶性的。“转移”或“转移癌”是指癌细胞从其原始部位例如原发性肿瘤部位扩散到身体的另一部分。除了上下文另有说明外，否则在“转移”的单数和复数之间不进行区分。转移的形成是一个非常复杂的过程，通常涉及癌细胞从原发肿瘤脱离，进入体循环并沉降至体内其他部位的正常组织内生长。当肿瘤细胞转移时，新肿瘤称为继发性或转移性肿瘤，其细胞通常与原始肿瘤相似。这意味着，例如，如果乳腺癌转移到肺部，则继发性肿瘤由异常的乳腺细胞组成，而不是由异常的肺细胞组成。然后将肺中的肿瘤称为转移性乳腺癌，而不是肺癌。转移可被视为肿瘤疾病或癌症的实施方案。根据本发明的术语“ErbB阳性癌症”特别是指肿瘤疾病、癌症、肿瘤和或转移，其中细胞表达ErbB家族的一个或多个成员。ErbB阳性癌包括表达ErbB家族的一个或多个成员的癌细胞。在某些实施方案中，如果一定百分比的所包含的细胞表达ErbB家族的至少一个成员，则肿瘤、转移等被分类为ErbB阳性。例如，在现有技术中，如果至少1％的肿瘤细胞表达ErbB家族的至少一个成员，则肿瘤通常被分类为ErbB阳性。如果它被称为ErbB家族的特定成员，例如EGFR或HER2，那么这同样适用于该特异性ErbB受体。例如，EGFR阳性癌包含表达EGFR的癌细胞，特别是一定百分比例如至少1％的癌细胞。ErbB阳性癌包括但不限于恶性上皮肿瘤，乳腺癌，胃癌，胃肠道癌，癌carcinomas，结肠癌，膀胱癌，尿路上皮肿瘤，子宫癌，食道癌，胃食管交界癌，卵巢癌，肺癌，子宫内膜癌，肾癌，胰腺癌，甲状腺癌，结直肠癌，前列腺癌，脑癌，宫颈癌，肠癌和肝癌。在某些实施方案中，癌症是转移性癌症。优选地，待治疗的ErbB阳性癌症选自结肠癌包括盲囊和直肠癌，肺癌，乳腺癌，卵巢癌，肾癌，胃肠癌，子宫内膜癌，尿路上皮癌和宫颈癌，特别是非小细胞肺癌NSCLC，例如鳞状非小细胞肺癌sNSCLC和非鳞状非小细胞肺癌nsNSCLC。根据本发明的术语“手术”特别是指包含全部或部分肿瘤特别是原发性肿瘤例如乳腺肿瘤和或一种或多种转移瘤的组织的手术去除切除或切除术。“辅助疗法”特别是指手术后癌症的治疗。“新辅助疗法”特别是指在手术前癌症的治疗。“姑息疗法”特别是指专门用于解决症状管理而不期望显著减轻癌症的癌症疗法。姑息治疗旨在改善与无法治愈的癌症相关的症状。姑息治疗的主要目标是提高患者生命剩余部分的质量。疼痛是与癌症相关的常见症状之一。大约75％的晚期癌症患者有疼痛。疼痛是一种主观症状，因此无法使用技术方法进行测量。大多数癌症患者由于压迫邻近神经、骨骼或软组织的肿瘤块而经历疼痛或疼痛直接来自神经损伤神经性疼痛。疼痛可能来自肋骨、肌肉和内部结构例如腹部与阻塞相关的痉挛型疼痛中受影响的神经。许多患者还经历由随访测试、治疗手术、放射和化疗和诊断程序即活组织检查直接导致的各种类型的疼痛。治疗上有用的姑息疗法能够减轻疼痛。术语“放射疗法”，也称为放疗，特别是指电离辐射用于控制或杀死恶性细胞的医学用途。放射疗法可以与外科手术组合使用作为辅助和或新辅助疗法，或者在不进行手术的情况下使用，例如用于预防手术后肿瘤复发或去除原发性肿瘤或转移瘤。术语“药物组合物”和类似术语特别是指适合施用至人的组合物，即含有药学上可接受的组分的组合物。优选地，药物组合物包含活性化合物或其盐以及载体、稀释剂或药物赋形剂，例如缓冲剂或张力调节剂。根据一个实施方案，药物组合物不包含防腐剂。如果上下文没有另外说明，则术语“抗体组合物”和“包含抗体的组合物”在本文中可互换使用。此外，本文使用的术语“抗体”在某些实施方案中可以指抗体组合物。抗体组合物可以是流体或固体组合物，并且还包括冻干或重构的抗体组合物。优选使用流体组合物，更优选水性组合物。在某些实施方案中，其还包含溶剂例如水、用于调节和维持pH值的缓冲剂和任选用于稳定抗体或防止抗体降解的另外的药剂。抗体组合物优选包含合理量的抗体，特别是至少1fmol、优选至少1pmol、至少1nmol或至少1μmol的抗体。在某些实施方案中，抗体组合物是药物组合物。发明详述本发明人证明，针对MUC1的抗体和ErbB家族受体的抑制剂的组合使用导致改善破坏肿瘤细胞的效果，从而改善治疗癌症的效果。不受该理论的束缚，据信ErbB受体的抑制诱导肿瘤细胞中MUC1的表达。由此，增强了抗MUC1抗体的功效。因此，本发明涉及抗MUC1抗体和ErbB受体的抑制剂在癌症治疗中的组合用途。本发明提供了针对MUC1的抗体，其用于与ErbB家族受体的抑制剂组合用于治疗癌症。同样，本发明提供了ErbB家族受体的抑制剂，其用于与针对MUC1的抗体组合用于治疗癌症。本发明的优选实施方案在下文及其参考的权利要求书中进行了描述。抗MUC1抗体针对MUC1的抗体或抗MUC1抗体是能够特异性识别和结合MUC1的抗体。MUC1或粘蛋白-1是粘蛋白家族的成员，并且是糖基化的跨膜磷蛋白。该蛋白质通过跨膜结构域锚定在许多上皮细胞的顶端表面上。细胞外结构域包括20个氨基酸的可变数目串联重复VNTR结构域，其在不同的个体中的重复数目从20到120变化。这些重复序列富含丝氨酸、苏氨酸和脯氨酸残基，其允许进行重度O-糖基化。在某些实施方案中，抗MUC1抗体针对MUC1的细胞外区域中的表位，特别是串联重复结构域中的表位。在某些实施方案中，抗MUC1抗体以构象依赖性和或糖基化依赖性方式结合MUC1。特别地，如果所述串联重复序列在苏氨酸残基处用N-乙酰半乳糖胺Tn、唾液酸α2-6N-乙酰半乳糖胺sTn、半乳糖β1-3N-乙酰半乳糖胺TF或半乳糖β1-3唾液酸化α2-6N-乙酰半乳糖胺sTF优选用Tn或TF糖基化，则抗MUC1抗体更强地结合。优选地，碳水化合物部分通过α-O-糖苷键与苏氨酸残基结合。在特定实施方案中，抗体能够特异性结合氨基酸序列PDTRSEQIDNO：19或PDTRPSEQIDNO：20的MUC1的串联重复结构域中的表位。如上所述，与该表位的结合优选是糖基化依赖性的，其中特别是如果上述碳水化合物部分分别与序列PDTR或PDTRP的苏氨酸残基附接，则结合增加。在某些实施方案中，抗MUC1抗体针对肿瘤相关的MUC1表位TA-MUC1。TA-MUC1表位特别是指MUC1的表位，其存在于肿瘤细胞上但不存在于正常细胞上和或仅当存在于肿瘤细胞上而非存在于正常细胞上时才能被宿主循环中的抗体接近。上述表位，特别是存在于MUC1的串联重复结构域中的表位，可以是肿瘤相关的MUC1表位。在某些实施方案中，抗MUC1抗体与表达TA-MUC1表位的细胞的结合强于与表达正常的非肿瘤MUC1的细胞的结合。优选地，所述结合强至少1.5倍，优选强至少2倍，强至少5倍，强至少10倍或强至少100倍。特别地，TA-MUC1在其细胞外串联重复区域中被至少一个N-乙酰半乳糖胺Tn或半乳糖β1-3N-乙酰半乳糖胺TF糖基化。在某些实施方案中，抗MUC1抗体特异性结合包含N-乙酰半乳糖胺Tn或半乳糖β1-3N-乙酰半乳糖胺TF的TA-MUC1的细胞外串联重复区中的该表位。特别地，所述表位包含MUC1串联重复序列的至少一个PDTR或PDTRPSEQIDNO：19或20序列，并且在PDTR或PDTRPSEQIDNO：19或20序列的苏氨酸处被N-乙酰半乳糖胺Tn或半乳糖β1-3N-乙酰半乳糖胺TF优选通过α-O-糖苷键糖基化。对于TA-MUC1结合，抗MUC1抗体优选特异性结合糖基化的MUC1肿瘤表位，使得键的强度与相同长度和相同肽序列的非糖基化肽的键相比较至少增加因子2，优选因子4或因子10，最优选因子20。抗MUC1抗体优选是单克隆抗体。此外，抗MUC1抗体优选是人、鼠、山羊、灵长类动物或骆驼抗体或由其衍生。它可以是嵌合或人源化抗体。它可以是任何同种型或其亚类的抗体，特别是IgG、IgM、IgA、IgE或IgD同种型或其亚类如IgG1的抗体。此外，抗MUC1抗体可以是抗体的片段或衍生物，例如选自Fab片段、Fab2片段、Fd片段、Fv片段、scFv片段、Fv2片段和多体。作为抗体衍生物的示例性抗MUC1抗体包括包含抗体或抗体片段的融合蛋白，和突变的抗体，例如缺乏保守的Fc糖基化位点的突变体。包含在抗MUC1抗体中的重链可变区优选包括选自具有SEQIDNO：1或2的氨基酸序列的CDR1、具有SEQIDNO：3或4的氨基酸序列的CDR2和具有SEQIDNO：5或6的氨基酸序列的CDR3的至少一个CDR，优选至少具有SEQIDNO：1的氨基酸序列的CDR1。特别地，它可以包含一组CDR，其中CDR1具有SEQIDNO：1的氨基酸序列，CDR2具有SEQIDNO：3的氨基酸序列，和CDR3具有SEQIDNO：5的氨基酸序列，或者其中CDR1具有SEQIDNO：2的氨基酸序列，CDR2具有SEQIDNO：4的氨基酸序列，和CDR3具有SEQIDNO：6的氨基酸序列。根据一个实施方案，重链可变区包含SEQIDNO：7、8或9的氨基酸序列或与所述序列之一至少75％、特别是至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少97％同源或相同的氨基酸序列。在某些实施方案中，抗MUC1抗体的重链可变区包含氨基酸序列i，其包含一组CDR，其中CDR1具有SEQIDNO：1的氨基酸序列，CDR2具有SEQIDNO：3的氨基酸序列，和CDR3具有SEQIDNO：5的氨基酸序列，或其中CDR1具有SEQIDNO：2的氨基酸序列，CDR2具有SEQIDNO：4的氨基酸序列，和CDR3具有SEQIDNO：6的氨基酸序列；和ii，其与SEQIDNO：7、8和9中的任一个具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％的同一性。抗MUC1抗体可以进一步包含至少一个另外的互补决定区，其选自具有SEQIDNO：10或11的氨基酸序列的CDR1，具有SEQIDNO：12或13的氨基酸序列的CDR2，和具有SEQIDNO：14或15的氨基酸序列的CDR3，其中所述至少一个另外的互补决定区优选存在于轻链可变区内。特别地，抗MUC1抗体优选包含一组CDR，其中重链可变区的CDR具有SEQIDNO：1、3和5的氨基酸序列，并且轻链可变区的CDR具有SEQIDNO：10、12和14的氨基酸序列，或其中重链可变区的CDR具有SEQIDNO：2、4和6的氨基酸序列，并且轻链可变区的CDR具有SEQIDNO：11、13和15的氨基酸序列。所述轻链可变区可包含SEQIDNO：16、17或18的氨基酸序列或与所述序列之一至少75％、特别是至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少97％同源或相同的氨基酸序列。在某些实施方案中，抗MUC1抗体的轻链可变区包含氨基酸序列i，其包含一组CDR，其中CDR1具有SEQIDNO：10的氨基酸序列，CDR2具有SEQIDNO：12的氨基酸序列，和CDR3具有SEQIDNO：14的氨基酸序列，或其中CDR1具有SEQIDNO：11的氨基酸序列，CDR2具有SEQIDNO：13的氨基酸序列，和CDR3具有SEQIDNO：15的氨基酸序列；和ii，其与SEQIDNO：16、17和18中的任一个具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％的同一性。在特别优选的实施方案中，根据本发明的抗体包含含有SEQIDNO：9的氨基酸序列的VH和含有SEQIDNO：18的氨基酸序列的VL。在另一个实施方案中，所述抗体来源于包含一种或多种上述序列的抗体。在某些实施方案中，抗MUC1抗体是其嵌合或人源化形式的PankoMab，或由其衍生的抗体。来源于PankoMab的抗体特别地与PankoMab结合相同的表位和或显示与PankoMab的交叉特异性。在某些实施方案中，根据本发明的抗MUC1抗体是糖基化的。特别地，抗MUC1抗体在重链的第二恒定结构域CH2中具有糖基化位点。抗体通常具有两条具有相同氨基酸序列的重链。因此，抗MUC1抗体优选具有至少两个糖基化位点，在其两个CH2结构域中各自有一个。该糖基化位点特别是在对应于根据Kabat编号的重链的氨基酸位置297的氨基酸位置，并且具有氨基酸序列基序AsnXaaSerThr，其中Xaa可以是除脯氨酸外的任何氨基酸。Asn297处的N-连接的糖基化在哺乳动物IgG以及其他抗体同种型的同源区域中是保守的。由于任选额外氨基酸可以存在于可变区或其他序列修饰中，该保守糖基化位点的实际位置可以在抗体的氨基酸序列中变化。优选地，与抗MUC1抗体附接的聚糖是双触角复合型N-连接的碳水化合物结构，优选至少包含以下结构：Asn-GlcNAc-GlcNAc-Man-Man-GlcNAc2其中Asn是抗体的多肽部分的天冬酰胺残基；GlcNAc是N-乙酰葡糖胺，和Man是甘露糖。末端GlcNAc残基可以进一步携带半乳糖残基，其任选地可以携带唾液酸残基。另一个GlcNAc残基称为二等分GlcNAc可以与最接近于多肽的Man附接。岩藻糖可以与附接于Asn的GlcNAc结合。在某些实施方案中，抗MUC1抗体在Fc部分具有糖基化模式，其具有一个或多个以下特征：i携带二等分N-乙酰葡糖胺bisGlcNAc的聚糖的相对量为抗体群体中与抗MUC1抗体的Fc部分附接的聚糖总量的至少1％，特别是至少2％或至少5％；ii携带至少一个唾液酸的聚糖的相对量为抗体群体中与抗MUC1抗体的Fc部分附接的聚糖总量的40％或更少，特别是35％或更少或30％或更少；和或iii携带至少一个半乳糖残基的聚糖的相对量为抗体群体中与抗MUC1抗体的Fc部分附接的聚糖总量的至少30％，特别是至少40％或至少50％。优选地，糖基化模式包括特征i、ii和iii中的至少两个特别是特征i和ii，i和iii，或ii和iii，和更优选所有特征i、ii和iii。在优选的实施方案中，抗MUC1抗体不包含N-羟乙酰神经氨酸NeuGc或可检测量的NeuGc。此外，抗MUC1抗体优选地也不包含Galili表位Galα1,3-Gal结构或可检测量的Galili表位。特别地，携带NeuGc和或Galα1,3-Gal结构的聚糖的相对量小于抗体群体中与抗-MUC1抗体的Fc部分附接的聚糖总量的0.1％或甚至小于0.02％。特别地，抗MUC1抗体具有人糖基化模式。由于这些糖基化特性，不存在诱导副作用的外来免疫原性非人结构，这意味着避免了已知由某些外来糖结构例如免疫原性非人唾液酸NeuGc或Galili表位Gal-Gal结构，其均已知用于啮齿动物生产系统，或其他结构如已知来自例如酵母系统的免疫原性高甘露糖结构引起的不希望的副作用或缺点。在某些实施方案中，抗MUC1抗体Fc部分的糖基化模式包含一个或多个，优选所有以下特征：i携带二等分N-乙酰葡糖胺bisGlcNAc的聚糖的相对量为抗体群体中与抗MUC1抗体的Fc部分附接的聚糖总量的2％至30％；ii携带至少一个唾液酸的聚糖的相对量为抗体群体中与抗MUC1抗体的Fc部分附接的聚糖总量的2％至30％；和或iii携带至少一个半乳糖残基的聚糖的相对量为抗体群体中与抗MUC1抗体的Fc部分附接的聚糖总量的40％-95％。抗-MUC1抗体可能在Fc-糖基化中具有大量的岩藻糖。在这些实施方案中，抗MUC1抗体在Fc部分具有糖基化模式，其中携带岩藻糖的聚糖的相对量为抗体群体中与抗MUC1抗体的Fc部分附接的聚糖总量的至少60％、特别是至少70％或至少80％。在替代实施方案中，抗MUC1抗体在Fc-糖基化中具有少量的岩藻糖。在这些实施方案中，抗MUC1抗体在Fc部分具有糖基化模式，其中携带岩藻糖的聚糖的相对量为抗体群体中与抗MUC1抗体的Fc部分附接的聚糖总量的50％或更少、特别是40％或更少或30％或更少。特别地，抗MUC1抗体在Fc部分具有糖基化模式，其中携带岩藻糖的聚糖的相对量为抗体群体中与抗MUC1抗体的Fc部分附接的聚糖总量的25％或更少、20％或更少或15％或更少。抗MUC1抗体优选在宿主细胞中重组产生。因此，抗MUC1抗体特别是单克隆抗体。用于产生抗MUC1抗体的宿主细胞可以是可用于产生抗体的任何宿主细胞。合适的宿主细胞特别是真核宿主细胞，尤其是哺乳动物宿主细胞。示例性宿主细胞包括酵母细胞如巴斯德毕赤酵母Pichiapastoris细胞系，昆虫细胞如SF9和SF21细胞系，植物细胞，鸟细胞如EB66鸭细胞系，啮齿动物细胞如CHO、NS0、SP20和YB20细胞系和人细胞如HEK293、PER.C6、CAP-T、Mutz-3和KG1细胞系。在某些实施方案中，抗MUC1抗体在人血细胞系中，特别是在人髓样白血病细胞系中重组产生。可用于产生抗MUC1抗体的优选人细胞系以及合适的生产程序描述于WO2008028686A2中。在一个具体实施方案中，抗MUC1抗体通过在选自NM-H9D8、NM-H9D8-E6、NM-H9D8-E6Q12和GT-5S的人髓样白血病细胞系中表达而获得。这些细胞系以保藏号DSMACC2806NM-H9D8；保藏于2006年9月15日、DSMACC2807NM-H9D8-E6；保藏于2006年10月5日、DSMACC2856NM-H9D8-E6Q12；保藏于2007年8月8日以及DSMACC3078GT-5s；保藏于2010年7月28日根据布达佩斯条约的要求由GlycotopeGmbH,Robert--Str.10,13125BerlinDE保藏在DeutscheSammlungvonMikroorganismenundZellkulturenDSMZ,Inhoffenstraβe7B,38124BraunschweigDE。其他合适的细胞系包括K562存在于美国典型培养物保藏中心中的人髓样白血病细胞系ATCCCCL-243，以及来源于上述细胞系的细胞系。在某些实施方案中，抗MUC1抗体在其Fab片段中特别是在重链可变区VH中包含另外的糖基化位点。在优选的实施方案中，抗MUC1抗体包含两条具有相同氨基酸序列的重链和两条具有相同氨基酸序列的轻链。因此，在某些实施方案中，抗MUC1抗体包含两个额外的糖基化位点，特别是在其两个VH结构域中各自有一个。抗MUC1抗体的Fab部分的糖基化模式可包含携带bisGlcNAc的聚糖的相对量，其是抗体群体中与抗MUC1抗体的Fab部分附接的聚糖总量的至少10％、优选至少15％或至少20％。Fab糖基化中bisGlcNAc的量优选为20％至85％。此外，抗MUC1抗体的Fab部分的糖基化模式可包含携带至少一个半乳糖残基的聚糖的相对量，其是抗体群体中与抗MUC1抗体的Fab部分附接的聚糖总量的至少60％、优选至少70％或至少80％。此外，抗MUC1抗体的Fab部分的糖基化模式可包含携带至少一个唾液酸残基的聚糖的相对量，其是抗体群体中与抗MUC1抗体的Fab部分附接的聚糖总量的至少40％、优选至少50％或至少60％。特别地，Fab部分的这些糖基化特征与上述Fc部分的糖基化特征组合存在于抗MUC1抗体中。如上所述包含bisGlcNAc、半乳糖和唾液酸的糖基化是人糖基化模式的特征，并且可以通过如上所述在人细胞系中表达抗MUC1抗体来获得。如本文所述的唾液酸优选是指N-乙酰神经氨酸，其优选通过α2,6-键、α2,3-键或α2,8-键与半乳糖偶联。根据优选的实施方案，抗MUC1抗体包含可检测量的α2,6-偶联的N-乙酰神经氨酸NeuAc。在另一个实施方案中，抗MUC1抗体不是糖基化的。在具体的实施方案中，抗MUC1抗体不包含糖基化位点，特别是不包含在CH2结构域中的保守的N-糖基化位点。抗MUC1抗体优选为IgG抗体，更优选为IgG1抗体。它具有特异性结合其靶表位的能力和结合Fcγ受体特别Fcγ受体IIIa的能力。抗MUC1抗体能够诱导抗体依赖性细胞毒性ADCC反应。在具体的实施方案中，抗MUC1抗体作为缀合物提供，所述缀合物包含与另外的药剂例如治疗活性物质缀合的抗体。抗MUC1抗体可以与一种或多种另外的药剂缀合。如果缀合物中存在多于一种另外的药剂，则这些另外的药剂可以相同或不同，并且特别是全部相同的。可以使用本领域已知的任何方法实现另外的药剂与抗MUC1抗体的缀合。另外的药剂可以共价地特别是通过融合或化学偶联或非共价地附接至抗体。在某些实施方案中，另外的药剂与抗MUC1抗体共价附接，尤其是通过接头部分。接头部分可以是适合于将另外的药剂附接至抗MUC1抗体的任何化学实体。另外的药剂可以与抗MUC1抗体的任何合适位置偶联。偶联可以是随机的或位点特异性的。例如，另外的药剂可以与特定氨基酸如赖氨酸、甲硫氨酸或半胱氨酸偶联，或与抗体的一个或多个多肽链的N-末端或C-末端偶联。此外，另外的药剂可以与特异性引入至氨基酸序列的氨基酸包括人工氨基酸偶联。此外，另外的药剂可以与抗体的碳水化合物链偶联，包括天然碳水化合物链以及人工引入的碳水化合物链。另外的药剂优选可用于治疗和或监测癌症。例如，另外的药剂可选自放射性核素、化学治疗剂、抗体或抗体片段特别是与抗MUC1抗体相比不同的物种和或不同特异性的那些、酶、相互作用结构域、可检测标记、毒素、溶细胞成分、免疫调节剂、免疫效应物、MHCI类或II类抗原和脂质体。特别优选的另外的药剂是能够杀死癌细胞的放射性核素或细胞毒性剂，例如化学治疗剂。在某些优选的实施方案中，化学治疗剂与抗MUC1抗体附接，形成缀合物。可作为另外的药剂缀合的化学治疗剂的具体实例包括烷化剂如顺铂、抗代谢物、植物生物碱类和萜类化合物、长春花生物碱、鬼臼毒素、紫杉烷类如紫杉醇、拓扑异构酶抑制剂如伊立替康和拓扑替康、抗肿瘤药如多柔比星或微管抑制剂如奥瑞他汀和美登素maytansin美登素类化合物maytansinoid。化学治疗剂尤其可以选自V-ATP酶抑制剂，促凋亡剂，Bcl2抑制剂，MCL1抑制剂，HSP90抑制剂，IAP抑制剂，mTor抑制剂，微管稳定剂，微管去稳定剂，奥瑞他汀，多拉司他汀，美登素，美登素类化合物，鹅膏毒素，甲硫氨酸氨肽酶，蛋白质CRM1的出核转运抑制剂，DPPIV抑制剂，蛋白酶体抑制剂，线粒体中磷酸转移反应抑制剂，蛋白质合成抑制剂，激酶抑制剂，CDK2抑制剂，CDK9抑制剂，驱动蛋白抑制剂，HDAC抑制剂，拓扑异构酶I抑制剂，DNA损伤剂，DNA烷化剂，DNA嵌入剂，DNA小沟结合剂和DHFR抑制剂。在具体的实施方案中，与抗MUC1抗体附接的化学治疗剂选自奥瑞他汀，美登素类化合物，拓扑异构酶I抑制剂，DNA损伤剂，DNA烷化剂和DNA小沟结合剂。在一些实施方案中，化学治疗剂是美登素或美登素类化合物。可用于缀合的美登素类化合物的具体实例包括美登醇，N2'-脱乙酰基-N2'-3-巯基-1-氧代丙基-美登素DM1，N2'-脱乙酰基-N2'-4-巯基-1-氧代戊基-美登素DM3和N2'-脱乙酰基-N2'-4-甲基-4-巯基-1-氧代戊基-美登素DM4。特别地，DM1或DM4与抗MUC1抗体附接。在一些实施方案中，与抗MUC1抗体附接的化学治疗剂是奥瑞他汀，特别是单甲基奥瑞他汀FMMAF，单甲基奥瑞他汀EMMAE或奥瑞他汀T。在一些实施方案中，附接于抗MUC1抗体的化学治疗剂是DNA小沟结合剂，特别是吡咯并苯并二氮杂PBD，吡咯并苯并二氮杂二聚体PBD二聚体，多卡米星，多卡米星-水杨酰胺-氮杂吲哚DUBA，seco-多卡米星-水杨酰胺-氮杂吲哚seco-DUBA或多柔比星。在一些实施方案中，与抗MUC1抗体连接的化学治疗剂是DNA烷化剂，特别是吲哚啉苯二氮或唑烷基苯二氮。在一些实施方案中，与抗MUC1抗体附接的化学治疗剂是DNA损伤剂，特别是加利车霉素。在一些实施方案中，与抗MUC1抗体附接的化学治疗剂是拓扑异构酶I抑制剂，特别是喜树碱及其衍生物，例如7-乙基-10-羟基-喜树碱SN-38，S-9-二甲基氨基甲基-10-羟基喜树碱拓扑替康和1S,9S-1-氨基-9-乙基-5-氟-1,2,3,9,12,15-六氢-9-羟基-4-甲基-10H，13H-苯并[去]吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-10,13-二酮ExatecanDX-8951f。合适的抗体药物缀合物也描述于EP16151774.3和LU92659中，在本文明确地引用这些文献。在本发明的其他实施方案中，使用特异性结合MUC1，特别是TA-MUC1的结合剂代替抗MUC1抗体。特别地，结合剂与如上所述的治疗活性物质尤其是细胞毒素缀合。各种结合剂的合适实例包括anticalins。ErbB家族受体的抑制剂ErbB家族受体的抑制剂“ErbB抑制剂”是能够降低或消除ErbB受体家族的一个或多个成员的活性的抑制剂。如本文所用，ErbB家族或ErbB受体家族特别指人ErbB受体。人ErbB受体家族，也称为HER受体家族，包括EGFRHER1，ErbB1、HER2ErbB2，Neu、HER3ErbB3和HER4ErbB4。ErbB家族的这些成员是跨膜受体酪氨酸激酶。它们包含细胞外部分，其可能能够结合其天然配体例如EGF和TGF-α。此外，它们包含跨膜结构域和细胞内部分。在配体结合后，ErbB受体二聚化为同源二聚体或与另一个ErbB家族成员二聚化为异二聚体。然后通过激酶结构域发生细胞内部分的自磷酸化。特定蛋白质包括Ras、PI3K、STAT和PLC-γ与磷酸化受体结合并启动细胞内下游信号传导，其在癌细胞中可导致细胞存活和增殖、侵袭、转移和血管生成。在具体的实施方案中，ErbB家族的受体是EGFR或HER2，特别是EGFR。ErbB家族受体的抑制剂可以仅抑制ErbB受体家族的一个成员的功能，或者它可以抑制ErbB受体家族的两个或更多个、例如所有成员的功能。在具体的实施方案中，抑制剂抑制EGFR和或HER2，特别是EGFR或HER2，尤其是EGFR。在某些实施方案中，抑制剂特异于其抑制的一种或多种ErbB受体家族成员。这意味着当施用至人体时它不会显著抑制其他受体。ErbB受体的抑制剂可通过不同机制抑制受体的功能。例如，抑制剂可以防止配体与受体结合，例如通过阻断受体上的结合位点，或抑制剂可以阻止受体的二聚化，例如通过阻断其他受体结合的相互作用位点或通过空间阻碍与另一受体的结合，或抑制剂可以阻止受体的磷酸化，例如通过阻断受体的激酶结构域或阻断受体的磷酸化位点。ErbB家族受体的抑制剂可以是适用于本文所述治疗应用的任何物质。在某些实施方案中，抑制剂是小分子，即分子量为2,000道尔顿或更低，特别是1,500道尔顿或更低或1,000道尔顿或更低的化合物。ErbB家族受体的小分子抑制剂的合适实例包括阿法替尼，厄洛替尼，Rociletinib，拉帕替尼，Gefintinib，Dacomitinib，凡德他尼，AZD9291，奈拉替尼，Brigatinib，Icotinib，AZD8931和卡纽替尼。这些抑制剂特别抑制EGFR和或HER2。如本文所述的小分子抑制剂特别是ErbB家族的一个或多个成员的激酶结构域的抑制剂。在其他实施方案中，抑制剂是蛋白质，特别是抗体。ErbB家族受体的抗体抑制剂的合适实例包括西妥昔单抗、帕尼单抗、扎鲁木单抗、尼妥珠单抗、马妥珠单抗和奈昔木单抗它们是EGFR抑制剂，以及曲妥珠单抗和帕妥珠单抗它们是HER2抑制剂。作为抗体的抑制剂特别是干扰或阻止ErbB家族的一个或多个成员例如EGFR和或HER2的活化的抗体。例如，它们可以减少或阻止配体与受体的结合和或受体的二聚化。在某些实施方案中，ErbB家族受体的抑制剂是EGFR的抑制剂，特别是选自西妥昔单抗、厄洛替尼和阿法替尼。待治疗的癌症使用ErbB家族受体的抑制剂和抗MUC1抗体的组合疗法在癌症患者中显示出意想不到的高疗效。特别地，待治疗的癌症是ErbB阳性的，即它对于由抑制剂靶向的至少一个ErbB家族成员是阳性的。在某个实施方案中，癌症是EGFR阳性的并且抑制剂是EGFR的抑制剂。在另一个实施方案中，癌症是HER2阳性的，并且抑制剂是HER2的抑制剂。在另一个实施方案中，癌症是HER3阳性的，并且抑制剂是HER3的抑制剂。在另一个实施方案中，癌症是HER4阳性的，并且抑制剂是HER4的抑制剂。在用ErbB抑制剂治疗之前，癌症对于MUC1表达还可以是阳性或阴性的。在某些实施方案中，癌症是ErbB阳性的，特别是EGFR阳性的，和MUC1阴性的。在其他实施方案中，癌症是ErbB阳性的，特别是EGFR阳性的，和MUC1阳性的。可以用根据本发明的组合疗法治疗不同形式的癌症包括转移癌。癌症尤其可以选自结肠癌，肺癌，卵巢癌，乳腺癌，宫颈癌，子宫内膜癌，胃肠癌，肾癌，头颈癌和尿路上皮癌。可以治疗的癌症的某些例子是结肠癌，非小细胞肺癌，鳞状细胞肺癌，头颈部鳞状细胞癌，肾细胞癌，食食腺癌，胃腺癌，胃食管交界腺癌，子宫内膜癌或肉瘤和宫颈癌，包括其转移形式。进一步的癌症包括非小细胞肺癌，例如鳞状非小细胞肺癌sNSCLC和非鳞状非小细胞肺癌nsNSCLC，特别是腺癌和大细胞癌；小细胞肺癌SCLC；和胃癌，例如腺癌，特别是管状腺癌，乳头状腺癌和粘液腺癌，印戒细胞癌，腺样鳞状细胞癌，鳞状癌，髓胃癌，小细胞胃癌和非分化胃癌。胃癌可以位于幽门窦、胃体或胃底中，或者可以是整个胃中的弥漫性胃癌。在某些实施方案中，癌症是转移性癌症。癌症可包括任何类型的转移，例如皮肤转移，淋巴结转移，肺转移，肝转移，腹膜转移，胸膜转移和或脑转移。在某些实施方案中，癌症具有炎性表型。在这些实施方案中，上述任何癌症类型可以是炎性癌症。优选地，癌症具有由抑制剂靶向的至少一种ErbB家族成员的可检测表达，优选可通过免疫组织化学或原位杂交检测。它尤其包括具有ErbB表达的细胞，其可通过免疫组织化学或原位杂交检测。特别地，可以检测由抑制剂靶向的至少一个ErbB家族成员的基因扩增，优选通过原位杂交，例如荧光原位杂交FISH、银原位杂交SISH或显色原位杂交CISH。根据某些实施方案，在治疗之前确定患者的一种或多种ErbB受体家族成员的状态，特别是EGFR状态和或HER2状态。在治疗之前，癌症可能具有或不具有可检测水平的MUC1或TA-MUC1表达。在某些实施方案中，癌症在治疗之前不具有可检测的MUC1表达或可检测量的TA-MUC1。在这些实施方案中，仅通过用ErbB抑制剂处理诱导MUC1表达或TA-MUC1的存在。可以在施用抗MUC1抗体之前对MUC1或TA-MUC1水平测试癌症。在某些实施方案中，癌症包括具有KRAS突变的细胞，特别是导致组成型活性K-Ras蛋白的突变。各个K-Ras突变体的实例是在氨基酸编号12处具有突变的K-Ras，例如K-RasG12V，K-RasG12D，K-RasG12C，K-RasG12S，K-RasG12A和K-RasG12R；在氨基酸编号13处具有突变的K-Ras，例如K-RasG13D和K-RasG13R；和在氨基酸编号61处具有突变的K-Ras，例如K-RasQ61H，K-RasQ61K和K-RasQ61L。在进一步的实施方案中，癌症是KRAS野生型，即它不包含具有KRAS突变的细胞。在进一步的实施方案中，癌症包括在由抑制剂靶向的ErbB家族成员中具有突变特别是EGFR突变的细胞。特别地，突变位于受体的酪氨酸激酶结构域中，并可能导致激酶结构域的过度活化。EGFR的示例性突变包括G719X、S768I、T790M、L858R、L861Q、外显子19缺失或插入以及外显子20插入。在其他ErbB家族成员之一中可能存在类似的突变。使用ErbB家族受体的抑制剂和抗MUC1抗体的本发明组合疗法也可以与另一种疗法组合使用，其中癌症另外用一种或多种其它抗癌治疗剂例如化学治疗剂或其他抗癌抗体治疗，以进一步改善患者的治疗益处。在某些实施方案中，根据本发明的组合疗法与一种或多种抗癌剂如化学治疗剂其不同于ErbB家族受体的抑制剂和或一种或多种其他抗体其与抗MUC1抗体不同进一步组合使用。此处，还可以使用针对ErbB家族的抑制剂建立的组合疗法。治疗还可以与放射疗法和或手术组合。可以与抑制剂和抗MUC1抗体组合使用的抗癌剂可以选自任何化学治疗剂，特别是已知对治疗ErbB阳性癌症有效的化学治疗剂。化学治疗剂的类型还取决于待治疗的癌症。组合配偶体可以选自紫杉烷类如紫杉醇Taxol，多西紫杉醇Taxotere和SB-T-1214；环磷酰胺；伊马替尼；帕唑帕尼；卡培他滨；阿糖胞苷；长春瑞滨；吉西他滨；蒽环霉素，如柔红霉素，多柔比星，表柔比星，伊达比星，戊柔比星和米托蒽醌；芳香酶抑制剂如氨鲁米特，睾丸酮Teslac，阿那曲唑Arimidex，来曲唑Femara，依西美坦Aromasin，伏氯唑Rivizor，福美坦Lentaron，法倔唑Afema，4-羟基雄烯二酮，1,4,6-雄甾烷-3,17-二酮ATD和4-雄甾烯-3,6,17-三酮6-OXO；拓扑异构酶抑制剂如伊立替康，托泊替康，喜树碱，片层脂素D，依托泊苷VP-16，替尼泊苷，多柔比星，柔红霉素，米托蒽醌，安吖啶，玫瑰树碱，金精三羧酸和HU-331；铂基化疗药，如顺二氨二氯铂II顺铂，顺二胺1,1-环丁烷二羧酸铂II卡铂和[1R,2R-环己烷-1,2-二胺]ethanedioato-O,O'铂II奥沙利铂和抗代谢物，特别是抗叶酸剂如甲氨蝶呤、培美曲塞、雷替曲塞和普拉曲沙，嘧啶类似物如氟尿嘧啶、吉西他滨、氟尿苷、5-氟尿嘧啶和替加氟-尿嘧啶，和嘌呤类似物，选择性雌激素受体调节剂和雌激素受体下调剂。此外，治疗性抗体也可用作进一步的组合配偶体。它可以是在癌症治疗中有用的任何抗体，其不同于抗MUC1抗体和ErbB抑制剂。特别地，通过诸如美国食品和药物管理局FDA、欧洲药品管理局EMA，以前的EMEA和BundesinstitutfürArzneimittelundMedizinprodukteBfArM的管理机构批准用于癌症治疗的其他抗体。可用于组合治疗的其他抗体的实例是抗VEGF抗体，例如贝伐单抗Avastin；抗-CD52抗体如阿仑珠单抗Campath；抗CD30抗体如本妥昔单抗Adcetris；抗CD33抗体如吉姆单抗Mylotarg；和抗CD20抗体如利妥昔单抗Rituxan，Mabthera、托西莫单抗Bexxar和替伊莫单抗Zevalin。适合与本文所述的癌症疗法组合的其他示例性抗体包括针对抗原的抗体，所述抗原选自CD44，叶酸受体α，NeuGc-GM3神经节苷脂，DLL-3，RANKL，PTK7，Notch-3，EphrinA4，胰岛素样生长因子受体1，激活素受体样激酶-1，封闭蛋白-6，二唾液酸神经节苷脂GD2，内皮因子，跨膜糖蛋白NMB，CD56，肿瘤相关钙信号转导物2，组织因子，外核苷酸焦磷酸酶磷酸二酯酶3，CD70，P-钙粘蛋白，间皮素，前列腺六跨膜上皮抗原1STEAP1，癌胚抗原相关细胞粘附分子5CEACAM5，连接素4，鸟苷酸环化酶C，溶质载体家族44成员4SLC44A4，前列腺特异性膜抗原PSMA，锌转运蛋白ZIP6LIV1ZIP6，SLIT和NTRK样蛋白6SLITRK6，滋养层糖蛋白TPBG；5T4，Fyn3，碳酸酐酶9，NaPi2b，纤连蛋白外结构域B，内皮素受体ETB，VEGFR2CD309，腱糖蛋白c，胶原蛋白IV和骨膜素。本文所述的组合疗法可进一步与检查点抗体即阻断或激活免疫调节靶标的抗体组合。由此，可以阻断用于免疫应答的抑制信号和或可以触发激活信号。各个靶标的实例包括作为激活靶标的CD40、4-1BB、OX40、GITR和CD27，作为抑制靶标的CTLA4、PD1、CD80、CD244和磷脂酰丝氨酸，以及它们各自的配体。在进一步的实施方案中，本文所述的组合疗法可与使用免疫调节化合物如趋化因子、细胞因子、生长因子和疫苗的治疗组合。在这方面，合适的细胞因子包括干扰素如干扰素-α、干扰素-β和干扰素-γ，以及白细胞介素如白细胞介素-2、白细胞介素-6、白细胞介素-7、白细胞介素-12、白细胞介素-15、白细胞介素-18和白细胞介素-21。合适的生长因子包括G-CSF和GM-CSF。本文提供的组合疗法优选用于治疗原发性肿瘤、复发性肿瘤和或此类肿瘤的转移癌，特别是可在手术之前、期间或之后用于治疗以及用于预防或治疗转移癌。本文提供的组合疗法特别用于作为辅助疗法治疗患者。在某些实施方案中，本文提供的组合疗法用于作为新辅助疗法或在组合的新辅助疗法中治疗患者。此外，本文提供的组合疗法用于作为姑息疗法治疗患者。本文提供的组合疗法优选地导致肿瘤生长的抑制，特别是肿瘤尺寸的减小。此外，通过治疗防止了进一步转移的发生和或减少了其数量。治疗优选导致无进展存活的增加；和或寿命增加，从而提高总体生存率。药物组合物和施用方案抗MUC1抗体和ErbB家族受体的抑制剂可以存在于相同的药物组合物中或存在于单独的药物组合物中。在某些实施方案中，抗MUC1抗体和ErbB家族受体的抑制剂存在于单独的药物组合物中。所述药物组合物特别适用于静脉内注射或口服。它们可以是包含抗体和或抑制剂的水溶液，或可以用于制备适于静脉内注射的组合物的组合物，例如冻干组合物。药物组合物可另外包含一种或多种其他组分，例如溶剂、稀释剂和或赋形剂。组合物的组分优选都是药学上可接受的。组合物可以是固体或流体组合物，特别是优选水性溶液、乳液、悬浮液、冻干粉末、片剂或丸剂。用于制备诸如抗体和小分子的治疗物质作为药物组合物的配方在现有技术中是公知的，因此不需要任何详细描述。包含抗MUC1抗体和或ErbB抑制剂的药物组合物可以通过任何合适的施用途径特别是口服或静脉内注射施用至患者。抗MUC1抗体和ErbB抑制剂的已知剂量方案可用于本组合疗法中。然而，由于组合疗法的协同效应，与已知剂量相比，抗MUC1抗体和或ErbB抑制剂的剂量可以降低。本领域技术人员能够确定各个治疗剂的合适剂量方案。抗MUC1抗体和ErbB抑制剂可以同时或依次施用。例如，可以首先施用两种治疗物质中的一种，特别是ErbB抑制剂，然后可以施用另一种。两种施用方案可以重叠，或者可以在施用第二种治疗物质，特别是抗MUC1抗体之前停止施用第一种治疗物质，特别是ErbB抑制剂。在某些实施方案中，使用抗MUC1抗体和ErbB抑制剂的治疗包括在施用抗MUC1抗体之前施用ErbB抑制剂。特别地，治疗可包括首先施用ErbB抑制剂，然后施用抗MUC1抗体的依次施用。在具体的实施方案中，在开始施用抗MUC1抗体之前至少12小时开始施用ErbB抑制剂。特别地，在开始施用抗MUC1抗体之前至少1天、特别是至少1天半、至少2天、至少4天、至少5天、至少6天或至少7天、优选至少2天或至少3天开始施用ErbB抑制剂。此外，治疗性治疗可以由两个或更多个施用周期组成，其中在每个周期中可以使用如上所述的施用方案。特别地，在每个周期中，在开始施用抗MUC1抗体之前开始施用ErbB抑制剂。在某些实施方案中，所述组合产生受体抑制剂和针对MUC1的抗体的协同作用。特别地，如本文所述的组合疗法比单独使用抗MUC1抗体或ErbB抑制剂的治疗更有效。其他治疗应用在第二方面，本发明提供ErbB家族受体的抑制剂，其与针对MUC1的抗体组合用于治疗癌症。在另一方面，本发明提供了用于治疗癌症的成套部件试剂盒，其包含含有ErbB家族受体的抑制剂的药物组合物和含有针对MUC1的抗体的另一种药物组合物。上文描述的实施方案、特征和示例也适用于本发明的此方面。特别地，ErbB家族受体的抑制剂可以是如本文所述的，癌症可以是如本文所述的，并且针对MUC1的抗体可以是如本文所述的。特别地，待治疗的癌症表达ErbB家族的受体，其受到ErbB家族受体的抑制剂的抑制。ErbB家族的受体尤其是EGFR或HER2。ErbB抑制剂可以是小分子或抗体，并且特别是选自阿法替尼、厄洛替尼和西妥昔单抗。在某些实施方案中，针对MUC1的抗体是针对MUC1的细胞外重复序列的抗体，特别是针对TA-MUC1的抗体，例如PankoMab。特别地，抗MUC1抗体可以与细胞毒素例如奥瑞他汀、美登素或美登素类化合物偶联。在具体的实施方案中，治疗包括在施用针对MUC1的抗体之前施用ErbB抑制剂。特别地，在开始施用抗MUC1抗体之前至少1天、特别是至少2天开始ErbB抑制剂的施用。ErbB抑制剂和抗MUC1抗体的组合特别地可以产生协同效应。此外，本发明同样提供了根据本发明其他方面的治疗方法。特别地，本发明提供了一种治疗癌症的方法，该方法包括给有此需要的患者施用ErbB家族受体的抑制剂和针对MUC1的抗体。本文描述的用于本发明第一和第二方面的所有实施方案和特征也同样适用于根据本发明的治疗方法。本文描述的数字范围包括定义该范围的数字。本文提供的标题不是对本发明的各个方面或实施方案其可以通过参考整个说明书来阅读的限制。根据一个实施方案，本文描述为在方法的情况下包括某些步骤或在组合物的情况下包含某些成分的主题是指由各个步骤或成分组成的主题。优选选择和组合本文所述的优选方面和实施方案，并且由优选实施方案的相应组合产生的具体主题也属于本公开内容。附图说明图1显示在用EGFR抑制剂阿法替尼、西妥昔单抗CMErbitux或厄洛替尼处理各自以其各自的IC50浓度使用后，抗TA-MUC1抗体PankoMab在不同癌细胞系A549肺癌细胞系、DU145前列腺癌细胞系、HSC4舌鳞状细胞癌细胞系和HCC366肺癌细胞系上每个细胞的抗体结合位点数量的增加。培养基：未经EGFR抑制剂处理的对照实验。图2显示在用EGFR抑制剂预处理后使用针对肿瘤细胞的与细胞毒素缀合的PankoMab的示例性增殖抑制测定。将HSC4A、B和DU145C、D细胞用EGFR抑制剂预孵育3天厄洛替尼Erlo为1μM，阿法替尼Afat为0.1μgml。3天后，通过流式细胞术确认抗原表达，并使用与细胞毒素SM缀合的PankoMab将细胞设置在增殖测定中4天。未缀合的PankoMab和同种型匹配的ADC用作阴性对照。相对于培养基对照计算增殖A、C。从有或没有预处理的曲线计算的IC50值显示在图B、D中。图3显示在使用与pHrodo红缀合的PankoMab和用EGFR抑制剂预处理后不同靶细胞的示例性内化测定。将DU145A、B和HCC366C、D细胞用EGFR抑制剂厄洛替尼为1μM，阿法替尼为0.1μM，西妥昔单抗CM为10μgml预孵育3天。3天后，使用与pHrodo红缀合的PankoMab对细胞进行内化测定，作为内化至酸性细胞内隔室的监测。在37℃孵育4小时后，通过流式细胞术测量细胞；在4℃孵育，作为阴性对照。实施例实施例1：通过EGFR抑制剂处理上调TA-MUC1表达在下文中，证明用EGFR抑制剂治疗癌细胞诱导肿瘤抗原TA-MUC1的表达增加。细胞培养使用补充有10％胎牛血清和1％L-谷氨酰胺的RPMI1640常规培养人肿瘤细胞系DU145前列腺、MDA-MB-468乳腺和HCC366肺。使用补充有10％胎牛血清和2％L-谷氨酰胺均来自Biochrom的DMEM培养A549肺和HSC4头颈。所有靶细胞表达中等水平的EGFR2+，而基础TA-MUC1水平对于DU145、A549为1+，对于HSC4和MDA-MB-468为2+，和对于HCC366为3+。流式细胞术在用或不用EGFR抑制剂抗EGFR抗体西妥昔单抗和酪氨酸激酶抑制剂厄洛替尼和阿法替尼处理的情况下细胞的TA-MUC1抗原表达在开始治疗后的几个时间点通过根据制造商的方案使用Dako的定量流式细胞术分析进行评估。简而言之，收获常规培养的细胞，重悬浮于PBS中并加入PankoMabmIgG1或适当的同种型对照至终浓度为100μgml。在4℃孵育30分钟后，用含有PBS、1％BSA和15mMNaN3的洗涤缓冲液洗涤细胞三次。在平行设置和校准珠子包括在中通过用洗涤缓冲液洗涤来制备。将FITC缀合物与一起提供在PBS中1:50稀释并加入至细胞和珠子中45分钟。在4℃孵育后，将细胞和珠子洗涤三次并重悬于洗涤缓冲液中。使用BDFACSCantoII进行流式细胞术分析。使用BDFACSDiva软件测定珠子和分析的细胞的FITC平均荧光强度MFI。根据制造商的说明书计算抗原结合能力ABC，并通过减去阴性对照mIgG1的ABC校正背景。使用GraphPadPrism软件进行计算。结果观察到用EGFR抑制剂处理后肿瘤细胞的TA-MUC1表达的显著增加。抗TA-MUC1抗体Pankomab的每个细胞的抗体结合位点数量的增加高达10倍参见图1。在该测定中，从第2天或第3天开始观察到TA-MUC1的显著上调。该作用是浓度依赖性的，较高的抑制剂浓度具有更强的上调。因此，证明了不同的EGFR抑制剂能够增加不同癌细胞系上的TA-MUC1表达。实施例2：EGFR抑制剂处理后抗MUC1抗体对癌细胞增殖的抑制在本研究中，确定了与细胞毒素偶联的PankoMab对癌细胞增殖的影响，这取决于用EGFR抑制剂对癌细胞的预先处理。细胞毒性测定使用SeeloMabPankoMab的ADC形式，具有微管抑制剂作为毒素研究TA-MUC1靶向抗体药物缀合物ADC的细胞毒性潜力。因此，将细胞与最佳浓度的EGFR抑制剂一起预孵育3天。从先前的流式细胞术测定获得最佳浓度，并且厄洛替尼、阿法替尼或西妥昔单抗分别为1μM、0.1μM或10μgml。3天后，通过流式细胞术确认抗原表达，并将细胞以相等的细胞密度5000个细胞孔接种到微量滴定板的孔中。将细胞与不同浓度的SeeloMab、同种型匹配的对照ADC和用作阴性对照的未缀合的PankoMab孵育。4天后，使用Celltiter-GloLuminescent细胞活力测定Promega测量细胞活力，并相对于培养基对照计算增殖百分比。结果在添加抗TA-MUC1ADC替代物后观察到癌细胞增殖的减少参见图2。当用EGFR抑制剂如西妥昔单抗或厄洛替尼预处理癌细胞时，减少明显更强。从PankoMab-ADC的IC50值达到50％抑制效果的浓度的降低计算不同癌细胞系的EGFR抑制剂和PankoMab-ADC的组合的效力：表1：EGFRi预处理组与未预处理组相比的最大IC50比率结果表明，用EGFR抑制剂预处理癌细胞显著增强了PankoMab-ADC的功效。实施例3：EGFR抑制剂处理后癌细胞对抗MUC1抗体的内化增加使用与pHrodo红缀合的PankoMab测量内化。PHrodo是pH敏感的荧光染料，其在中性pH下是非荧光的，并且当染料被内化并移动到酸性溶酶体区室时显示出增加信号。因此，将细胞用最佳浓度的EGFR抑制剂预孵育3天，以获得最大的TA-MUC1表达。从先前的流式细胞术测定获得最佳浓度，并且厄洛替尼、阿法替尼或西妥昔单抗分别为1μM、0.1μM或10μgmL。3天后，收获细胞并在4℃下经受不同的抗体浓度1小时。洗涤细胞并在37℃下进一步孵育4小时以允许活性内化。在4℃孵育的细胞用作阴性对照。在洗涤和用7-AAD复染死细胞后，使用FACSCantoII流式细胞仪测量pHrodo荧光。图3显示使用DU145或HCC366作为靶细胞的代表性测定。对于两种细胞系，在37℃观察到pHrodo荧光细胞的浓度依赖性增加，而在4℃仅观察到最小限度的染色，表明活性内化。用EGFR抑制剂预处理的细胞在孵育4小时后显示出2-3倍高的阳性细胞百分比。该结果证实TA-MUC1上调对于PankoMab内化和可能的毒素递送至肿瘤靶细胞是相关的。保存的生物材料的标识细胞系DSMACC2806、DSMACC2807、DSMACC2856和DSMACC3078由GlycotopeGmbH,Robert--Str.10,13125BerlinDE保藏在DSMZ-DeutscheSammlungvonMikroorganismenundZellkulturenGmbH,Inhoffenstraβe7B,38124BraunschweigDE，日期如下表所示。细胞系名称登录号保藏人保藏日期NM-H9D8DSMACC2806GlycotopeGmbH2006年9月15日NM-H9D8-E6DSMACC2807GlycotopeGmbH2006年10月5日NM-H9D8-E6Q12DSMACC2856GlycotopeGmbH2007年8月8日GT-5sDSMACC3078GlycotopeGmbH2010年7月28日序列表葛莱高托普有限公司使用抗MUC1抗体和ErbB抑制剂的抗癌治疗59190KLU1000262017-01-2720PatentInversion3.515PRT人工CDRH11AsnTyrTrpMetAsn1525PRT人工CDRH12AspAlaTrpMetAsp15319PRT人工CDRH23GluIleArgLeuLysSerAsnAsnTyrThrThrHisTyrAlaGluSer151015ValLysGly419PRT人工CDRH24GluIleArgSerLysAlaAsnAsnHisAlaThrTyrTyrAlaGluSer151015ValLysGly56PRT人工CDRH35HisTyrTyrPheAspTyr1567PRT人工CDRH36GlyGlyTyrGlyPheAspTyr157117PRT人工序列重链可变区7GluValLysLeuValGluSerGlyGlyGlyLeuValGlnProGlyGly151015SerMetLysLeuSerCysValAlaSerGlyPheThrPheSerAsnTyr202530TrpMetAsnTrpValArgGlnSerProGluLysGlyLeuGluTrpVal354045AlaGluIleArgLeuLysSerAsnAsnTyrThrThrHisTyrAlaGlu505560SerValLysGlyArgPheThrIleSerArgAspAspSerLysSerSer65707580ValSerLeuGlnMetAsnAsnLeuArgValGluAspThrGlyIleTyr859095TyrCysThrArgHisTyrTyrPheAspTyrTrpGlyGlnGlyThrThr100105110LeuThrValSerSer1158117PRT人工重链可变区MISC_FEATURE3..3Xaa是Gln或LysMISC_FEATURE18..18Xaa是Leu或MetMISC_FEATURE23..23Xaa是Ala或ValMISC_FEATURE40..40Xaa是Ala或SerMISC_FEATURE42..42Xaa是Gly或GluMISC_FEATURE49..49Xaa是Gly或AlaMISC_FEATURE79..79Xaa是Asn或SerMISC_FEATURE81..81Xaa是Leu或ValMISC_FEATURE99..99Xaa是Thr或AlaMISC_FEATURE113..113Xaa是Val或Leu8GluValXaaLeuValGluSerGlyGlyGlyLeuValGlnProGlyGly151015SerXaaArgLeuSerCysXaaAlaSerGlyPheProPheSerAsnTyr202530TrpMetAsnTrpValArgGlnXaaProXaaLysGlyLeuGluTrpVal354045XaaGluIleArgLeuLysSerAsnAsnTyrThrThrHisTyrAlaGlu505560SerValLysGlyArgPheThrIleSerArgAspAspSerLysXaaSer65707580XaaTyrLeuGlnMetAsnSerLeuLysThrGluAspThrAlaValTyr859095TyrCysXaaArgHisTyrTyrPheAspTyrTrpGlyGlnGlyThrLeu100105110XaaThrValSerSer1159117PRT人工重链可变区9GluValGlnLeuValGluSerGlyGlyGlyLeuValGlnProGlyGly151015SerMetArgLeuSerCysValAlaSerGlyPheProP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权利要求：1.一种针对MUC1的抗体，其用于与ErbB家族受体的抑制剂组合用于治疗癌症。2.权利要求1的用于治疗癌症的针对MUC1的抗体，其中所述癌症表达ErbB家族受体。3.权利要求1或2的用于治疗癌症的针对MUC1的抗体，其中所述癌症选自肺癌、结肠癌、乳腺癌和卵巢癌。4.权利要求1至3中任一项的用于治疗癌症的针对MUC1的抗体，其中针对MUC1的抗体是针对MUC1的细胞外重复序列的抗体。5.权利要求1至4中任一项的用于治疗癌症的针对MUC1的抗体，其中针对MUC1的抗体是针对TA-MUC1的抗体。6.权利要求1至5中任一项的用于治疗癌症的针对MUC1的抗体，其中针对MUC1的抗体特异性结合MUC1的细胞外串联重复区域中的表位，所述表位包含N-乙酰半乳糖胺或半乳糖β1-3N-乙酰半乳糖胺。7.权利要求6的用于治疗癌症的针对MUC1的抗体，其中所述表位包含MUC1串联重复序列的至少一个PDTR或PDTRPSEQIDNO：19或20序列，并且在具有N-乙酰半乳糖胺或半乳糖β1-3N-乙酰半乳糖胺的PDTR或PDTRPSEQIDNO：19或20序列中的苏氨酸处被糖基化。8.权利要求1至7中任一项的用于治疗癌症的针对MUC1的抗体，其中针对MUC1的抗体是PankoMab。9.权利要求8的用于治疗癌症的针对MUC1的抗体，其中抗MUC1抗体包含一组CDR，其中重链可变区的CDR具有SEQIDNO：1、3和5的氨基酸序列，并且轻链可变区的CDR具有SEQIDNO：10、12和14的氨基酸序列，或者其中重链可变区的CDR具有SEQIDNO：2、4和6的氨基酸序列，和轻链可变区的CDR具有SEQIDNO：11、13和15的氨基酸序列。10.权利要求9的用于治疗癌症的抗MUC1抗体，其中重链可变区包含SEQIDNO：7、8或9的氨基酸序列或与所述序列之一至少75％相同的氨基酸序列；并且其中轻链可变区包含SEQIDNO：16、17或18的氨基酸序列或与所述序列之一至少75％相同的氨基酸序列。11.权利要求1至10中任一项的用于治疗癌症的针对MUC1的抗体，其中抗MUC1抗体在Fc部分处具有糖基化模式，其具有以下一种或多种特征：i携带二等分N-乙酰葡糖胺bisGlcNAc的聚糖的相对量为抗体群体中与抗MUC1抗体的Fc部分附接的聚糖总量的至少1％；ii携带至少一个唾液酸的聚糖的相对量为抗体群体中与抗MUC1抗体的Fc部分附接的聚糖总量的40％或更少；和或iii携带至少一个半乳糖残基的聚糖的相对量为抗体群体中与抗MUC1抗体的Fc部分附接的聚糖总量的至少30％。12.权利要求1至11中任一项的用于治疗癌症的针对MUC1的抗体，其中针对MUC1的抗体与细胞毒素偶联。13.权利要求12的用于治疗癌症的针对MUC1的抗体，其中细胞毒素是奥瑞他汀、美登素或美登素类化合物。14.权利要求13的用于治疗癌症的针对MUC1的抗体，其中细胞毒素是单甲基奥瑞他汀EMMAE。15.权利要求1-14中任一项的用于治疗癌症的针对MUC1的抗体，其中针对MUC1的抗体是与单甲基奥瑞他汀EMMAE偶联的PankoMab。16.权利要求1-15中任一项的用于治疗癌症的针对MUC1的抗体，其中ErbB家族受体是EGFR或HER2。17.权利要求16的用于治疗癌症的针对MUC1的抗体，其中ErbB家族受体是EGFR。18.权利要求1-17中任一项的用于治疗癌症的针对MUC1的抗体，其中ErbB抑制剂是小分子或抗体。19.权利要求1-18中任一项的用于治疗癌症的针对MUC1的抗体，其中ErbB家族受体是EGFR，并且ErbB抑制剂选自阿法替尼、厄洛替尼和西妥昔单抗。20.权利要求1-19中任一项的用于治疗癌症的针对MUC1的抗体，其中所述治疗包括在施用针对MUC1的抗体之前施用ErbB抑制剂。21.权利要求20的用于治疗癌症的针对MUC1的抗体，其中在开始施用抗MUC1抗体之前至少1天开始施用ErbB抑制剂。22.权利要求21的用于治疗癌症的针对MUC1的抗体，其中在开始施用抗MUC1抗体之前至少2天开始施用ErbB抑制剂。23.权利要求1至22中任一项的用于治疗癌症的针对MUC1的抗体，其中所述组合产生协同效应。24.一种ErbB家族受体的抑制剂，其与针对MUC1的抗体组合用于治疗癌症。25.权利要求24的用于治疗癌症的ErbB家族受体的抑制剂，其具有权利要求2至23中限定的一个或多个特征。26.一种治疗癌症的方法，其包括对有此需要的患者施用ErbB家族受体的抑制剂和针对MUC1的抗体。27.权利要求26的治疗癌症的方法，其具有权利要求2至23中限定的一个或多个特征。

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