申请/专利权人：领导医疗有限公司

申请日：2022-03-31

公开（公告）日：2024-03-19

公开（公告）号：CN117730089A

主分类号：C07K7/64

分类号：C07K7/64;C07K7/54;C07K7/52;C07K7/50;C07K7/06;A61P3/02

优先权：["20210401 US 63/169,527","20210401 US 63/169,533","20210401 US 63/169,538","20220330 US 63/325,323"]

专利状态码：在审-实质审查的生效

法律状态：2024.04.23#实质审查的生效;2024.03.19#公开

摘要：本发明提供具有改善的体内半衰期的铁调素类似物，及其相关医药组合物及使用方法。本发明提供新型肽类似物，包括肽单体类似物和肽二聚体类似物，其具有铁调素活性，还具有其它有益特性，使本发明的肽成为铁调素的合适替代物。

主权项：1.一种铁调素类似物，其包括含有式I'的氨基酸序列的肽：R1-X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-R2I'或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：R1为氢、C1-C6烷基、C6-C12芳基、C6-C12芳基-C1-C6烷基、C1-C20烷酰基、C1-C20环烷酰基、C6-C10芳基-C1-C6亚烷基-CO-、5或6元杂芳基-CO-或5或6元杂环烷基-CO-，其中R1的所述C1-C20烷酰基、C6-C10芳基-C1-C6亚烷基-CO-、5或6元杂芳基-CO-及5或6元杂环烷基-CO-各自任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、OH、CN、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、-COOH、-COOC1-C6、C1-C6卤烷基及C1-C6卤烷氧基；R2为NH2、经取代氨基、OH、经取代羟基、C1-C20烷氨基、苯基-C1-C8亚烷基-NH-，其中C1-C20烷氨基及苯基-C1-C8亚烷基-NH-各自任选地经独立地选自以下的取代基取代：NH2、-COOH及苯基；X1为不存在，或为Asp、isoAsp、AspOMe、Glu、bhGlu、bGlu、Gly、N-取代的Gly、Gla、Glp、Ala、Arg、Dab、Leu、Lys、Dap、Orn、DAsp、DArg、Tet1、Tet2、Lys、经取代Lys、DLys、经取代DLys或Cys、DCys、aMeCys、hCys、Pen、DPen、NMe-Glu、Aad、Dap或isoGlu；X2为Ala、Thr、Gly、N-取代的Gly、Ser、Cys、4S_Mcp、4R_Mcp、NMe-Thr、aMePro、Hyp_3R、HyP_3S、hSer或Thr_Me；X3为Ala、Gly、N-取代的Gly、His、经取代His、Cys、DCys、aMeCys、hCys、Pen、3Pal、4Pal、BIP、Ala_3Quin、Trp_5OH或His_1Me；X4为Ala、Phe、Dpa、Gly、N-取代的Gly、bhPhe、a-MePhe、NMe-Phe、D-Phe、2Pal或Cys、DCys、aMeCys、hCys、Pen或DIP；X5为Ala、Pro、D-Pro、bhPro、D-bhPro、NPC、D-NPC、Gaba、2-吡咯烷丙酸Ppa、2-吡咯烷丁酸Pba、Glu、Lys、经取代Lys、DLys、经取代DLys或Cys、DCys、aMeCys、hCys、Pen、NMe-Cys、4S_Mcp、4R_Mcp、Morph或Tic；X6为Cys、DCys、aMeCys、hCys、Pen、dPen、NMe-Cys、Ala、Lys、DLys、经取代Lys或经取代DLys；X7为不存在，或为Ala、Gly、N-取代的Gly、Ile、Val、Leu、NLeu、Lys、经取代Lys、DLys、经取代DLys、Cys、DCys、aMeCys、hCys、Pen、NMe-Cys、Phe或DIP；X8为不存在或为Ala、DAla、Ile、Gly、N-取代的Gly、Glu、Val、Leu、NLeu、Phe、bhPhe、Lys、经取代Lys、DLys、经取代DLys、aMeLys、123三唑、Cys、DCys、aMeCys、hCys、Pen、Lys_Me3；X9为不存在，或为Ala、Ile、Gly、N-取代的Gly、Val、Leu、NLeu、Phe、bhPhe、Lys、经取代Lys、DLys、经取代DLys、Cys、DCys、aMeCys、hCys、Pen、NMe-Phe、aMePhe、Dip、dDIP、BIP、aMePhe或经取代Phe；X10为不存在，或为Ala、Gly、N-取代的Gly、Ile、Phe、bhPhe、Lys、经取代Lys、DLys、经取代DLys、Cys、DCys、aMeCys、hCys、Pen、Tle、经取代DLys、NMe-Lys、NMe-dLys、经取代NMe-Lys、经取代NMe-dLys或Mor_propanoic_acid；X11为不存在，或为Ala、Pro、bhPhe、Lys、经取代Lys、DLys、NMe-Phe、NMe-dSer、NMe-dGln、NMe-dLeu、NMe-dTyr、1Nal或NMe-Ile；X12至X14中的每一者为不存在，或独立地为氨基酸；所述式I'的肽任选地进一步与任何氨基酸结合；所述式I'的肽的任何氨基酸任选地经对应的D-氨基酸置换或任选地是N-取代的；iX1、X3至X5、X7至X10中的至少一者为Cys、DCys、aMeCys、hCys、Pen、DPen、NMe-Cys、4S_Mcp或4R_Mcp，其中所述肽是通过结合X1、X3至X5及X7至X10中的一者的侧链上的巯基、X6的侧链上的巯基及Lx以形成-S-Lx-S-键联而环化；或X1的侧链上的巯基、X8的侧链上的巯基及Lx一起形成-S-Lx-S-键联；或X2的侧链上的巯基、X5的侧链上的巯基及Lx一起形成-S-Lx-S-键联，其中各Lx独立地为键或连接基团；及iiX1及X10的侧链上的官能团任选地结合在一起形成酰胺键联；或X1的侧链上的官能团及R2的官能团任选地结合在一起形成酰胺键联；且其中Dapa为二氨基丙酸；Dpa或DIP为3,3-二苯丙氨酸或b,b-二苯丙氨酸；bhPhe为b-高苯丙氨酸；Bip为联苯丙氨酸；bhPro为b-高脯氨酸；Tic为L-1,2,3,4,-四氢-异喹啉-3-甲酸；NPC为L-六氢烟碱酸；bhTrp为b-高色氨酸；1-Nal为1-萘基丙氨酸；2-Nal为2-萘基丙氨酸；Orn为鸟氨酸；Nleu为正亮氨酸；2Pal为2-吡啶基丙氨酸；Ppa为2-R-吡咯烷丙酸；Pba为2-R-吡咯烷丁酸；经取代Phe为苯丙氨酸，其中苯基经以下取代：F、Cl、Br、I、OH、甲氧基、二甲氧基、二氯基、二甲基、二氟基、五氟基、烯丙氧基、叠氮基、硝基、4-氨甲酰基-2,6-二甲基、三氟甲氧基、三氟甲基、苯氧基、苯甲氧基、氨甲酰基、t-Bu、羧基、CN或胍；经取代bhPhe为b-高苯丙氨酸，其中苯基经以下取代：F、Cl、Br、I、OH、甲氧基、二甲氧基、二氯基、二甲基、二氟基、五氟基、烯丙氧基、叠氮基、硝基、4-氨甲酰基-2,6-二甲基、三氟甲氧基、三氟甲基、苯氧基、苯甲氧基、氨甲酰基、t-Bu、羧基、CN或胍；经取代Trp为N-甲基-L-色氨酸、a-甲基色氨酸或经F、Cl、OH或t-Bu取代的色氨酸；经取代bhTrp为N-甲基-L-b-高色氨酸、a-甲基-b-高色氨酸或经F、Cl、OH或t-Bu取代的b-高色氨酸；经取代Lys、经取代dLys或经取代NMe-Lys或经取代NMe-dLys为Lys；dLys；NMe-Lys；或NMe-dLys，其中Lys、dLys、NMe-Lys或NMe-dLys的侧链上的ε-氨基与C1-C6烷酰基共价结合；半衰期延长部分；或与半衰期延长部分共价结合的连接部分，其中所述连接部分包括一个或多个彼此共价结合的接头部分；Tet1为S-2-氨基-3-2H-四唑-5-基丙酸；且Tet2为S-2-氨基-4-1H-四唑-5-基丁酸；123三唑为且Dab为

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