申请/专利权人：江苏阿尔法药业股份有限公司

申请日：2022-11-28

公开（公告）日：2024-03-19

公开（公告）号：CN115819260B

主分类号：C07C227/18

分类号：C07C227/18;C07C229/34;C07C253/14;C07C255/42;C07C213/02;C07C217/84;C07C249/02;C07C251/24;C07C45/29;C07C49/233;C07C29/36;C07C33/46;C07F3/02

优先权：

专利状态码：有效-授权

法律状态：2024.03.19#授权;2023.04.07#实质审查的生效;2023.03.21#公开

摘要：本发明公开了一种西他列汀中间体的合成工艺，通过2,4,5‑三氟溴苯制备成格式试剂与环氧氯丙烷反应制得醇羟基化合物，醇羟基氧化得到羰基化合物Ⅳ，化合物Ⅳ与对甲氧基苯胺发生席夫碱反应得到亚氨基化合物Ⅴ，化合物Ⅴ催化还原加氢，得到手性胺化合物Ⅵ，化合物Ⅵ经氰基化再水解得到目标产物。本发明的有益效果是：本发明使用的试剂价格比现有技术中所用试剂便宜，操作简单，反应条件温和，无需苛刻的条件，同时副产物较少，产物便于分离精制，工业化生产且本发明各步反应转化率高，手性胺合成的立体选择性好，副反应少，原子利用率高，所用试剂便于后处理，相比现有技术对环境污染性小。

主权项：1.一种西他列汀中间体的合成工艺，其特征在于包括以下步骤：第一步，取2,4,5-三氟溴苯制备成格式试剂；第二步，格式试剂与环氧氯丙烷反应，制得化合物Ⅲ；第三步，化合物Ⅲ催化氧化将羟基氧化为羰基得到化合物Ⅳ；第四步，化合物Ⅳ与对甲氧基苯胺在催化剂作用发生席夫碱反应，得到亚胺类化合物Ⅴ；第五步，化合物Ⅴ催化加氢得到手性氨基产物化合物Ⅵ；第六步，化合物Ⅵ与氰基化合物发生取代反应将卤素原子转化为氰基得到，化合物Ⅶ；第七步，化合物Ⅶ的氰基水解转化为羧基，制得化合物Ⅷ；工艺流程如下所示： 所述第一步反应所制得的格式试剂溶剂为THF；所述第二步反应所需反应时间为2～3h；所述第三步反应所用氧化剂为重铬酸吡啶盐；所述第四步反应所用有机溶剂为甲醇、二氯甲烷、乙酸乙酯及甲苯中的一种；所述第五步反应所用溶剂为DCM、三氯甲烷及甲苯中的一种；所述第五步反应所用催化剂为N-甲基缬氨酸酰胺类衍生物，其化学结构式如下所示： ，所述化学结构式中R基团为3,5-Me2C6H3或3,5-（t-Bu）2C6H3，所述催化剂用量的质量分数为反应物化合物Ⅴ的0.3%～0.9%；所述第五步反应所用还原试剂为三氯氢硅，所述反应反应时间为16～24h，所述三氯氢硅用量为2～3eq；所述第六步反应氰化物为氰化钠或氰化钾，所述氰化物用量与化合物Ⅵ的摩尔比为1:1；所述第七步反应溶剂为甲醇或乙醇，所述反应水解方式为浓盐酸条件下，加入亚硝酸钠，于40～50℃下回流反应3h，所述反应物与盐酸及亚硝酸钠的摩尔比为1:1.5:1.5～2。

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