申请/专利权人：甘肃中医药大学

申请日：2021-12-09

公开（公告）日：2024-03-26

公开（公告）号：CN113999241B

主分类号：C07D487/10

分类号：C07D487/10

优先权：

专利状态码：有效-授权

法律状态：2024.03.26#授权;2022.02.22#实质审查的生效;2022.02.01#公开

摘要：本发明公开了一种合成三尖杉碱中间体的方法。本发明是以廉价易得的Boc酰胺化合物为起始原料，经氮烷基化、Stevens重排、亲核取代、烯烃复分解、还原、付克烷基化6步反应合成了用于制备三尖杉碱的中间体。作为该中间体的一条全新合成路线，本发明反应条件温和、操作简单、原材料廉价易得，而且具有较高的反应收率，经实验验证表明，该方法制备中间体的总收率可达到40%，具有制备工艺简单，原料经济性好，后处理工艺容易等特点。

主权项：1.一种合成三尖杉碱中间体的方法，包括以下步骤：（1）N-烷基化Weinreb酰胺化合物的合成：将Boc酰胺化合物加入有机溶剂中，0℃下加入酸并在此温度下搅拌反应0.5~1h；减压蒸除溶剂，然后将粗产物溶于乙腈中，再向反应液中加入碱和芳基烷基化试剂，加热至75~85℃回流反应8~12h，反应后经萃取、干燥、柱色谱分离纯化得到N-烷基化Weinreb酰胺化合物；所述Boc酰胺化合物的结构式为：；所述芳基烷基化试剂的结构式为：，其中X为Cl,Br,I或；N-烷基化Weinreb酰胺化合物的结构式为：；（2）烯丙基酰胺化合物的合成：将N-烷基化Weinreb酰胺化合物溶于有机溶剂，加入碱，最后加入烯丙基卤代物，氮气保护下，75~85℃回流反应10~12h，反应后冷却，减压蒸除溶剂，经柱色谱分离得到烯丙基酰胺化合物；所述烯丙基卤代物的结构式为：，其中Y=Cl,Br或I；所述烯丙基酰胺化合物的结构式为：；（3）不饱和酮化合物的合成：在氮气保护下将烯丙基酰胺化合物溶于有机溶剂中，-80~-75℃下加入烯丙基格氏试剂并在此温度下反应0.5~1h，反应完成后，洗涤，减压蒸除溶剂，柱色谱分离得到不饱和酮化合物；所述不饱和酮化合物的结构式为：（4）氮杂螺环化合物的合成：将不饱和酮化合物溶于有机溶剂中，加入GrubbsⅡ催化剂，在氮气保护下，于35~45℃下回流反应1~1.5h，减压蒸除溶剂，柱色谱分离得到氮杂螺环化合物；所述氮杂螺环化合物的结构式为：；（5）烯丙醇化合物的合成：将还原剂加入到有机溶剂中，然后加入氮杂螺环化合物，在氮气保护下，于120~140℃下回流反应1~1.5h，冷却至室温，用稀盐酸调pH至中性，萃取，干燥，减压蒸除溶剂，柱色谱分离得到烯丙醇化合物；所述烯丙醇化合物的结构式为：；（6）三尖杉碱中间体的合成：将烯丙醇化合物溶于酸试剂中，氮气保护下，于65~75℃搅拌反应45~50h，反应完成后，碱化，萃取，减压蒸除溶剂，柱色谱分离得到三尖杉碱中间体；所述三尖杉碱中间体的结构式为：。

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