申请/专利权人：巴斯夫农业公司

申请日：2018-02-05

公开（公告）日：2024-03-26

公开（公告）号：CN110337438B

主分类号：C07D493/08

分类号：C07D493/08

优先权：["20170215 EP 17156302.6"]

专利状态码：有效-授权

法律状态：2024.03.26#授权;2020.03.06#实质审查的生效;2019.10.15#公开

摘要：本发明涉及一种制备式I的±‑2‑外‑2‑甲基苄氧基‑1‑甲基‑4‑异丙基‑7‑氧杂二环[2.2.1]庚烷、任何一种其单独对映体或其任何非外消旋混合物的方法，所述方法包括如下步骤：a使式II的±‑2‑外‑羟基‑1‑甲基‑4‑异丙基‑7‑氧杂二环[2.2.1]庚烷、任何一种其单独对映体或其任何非外消旋混合物在至少一种式[Mm+]n[An‑]mIII的碱存在下脱质子化，其中Mm+表示m价金属阳离子，其中m是1或2的整数，并且An‑表示n价阴离子，其中n是1或2的整数，所述碱能够在反应条件下形成选自水、C1‑C4烷基醇或其任意组合的溶剂S1，以形成式IV的金属醇盐或金属醇盐溶剂化物、任何一种其单独对映体或其任何非外消旋混合物，其中Mm+、m和溶剂S1具有与对式III的碱定义相同的含义，并且x表示0‑10的数，和b使式IV的金属醇盐或金属醇盐溶剂化物、任何其单独对映体或其任何非外消旋混合物与式V的2‑甲基苄基化合物反应，其中X是离去基团，其中步骤a和b在至少一种惰性有机溶剂S2存在下进行，并包括c同时由反应混合物移除溶剂S1的另一步骤。

主权项：1.一种制备式I的±-2-外-2-甲基苄氧基-1-甲基-4-异丙基-7-氧杂二环[2.2.1]庚烷、任何一种其单独对映体或其任何非外消旋混合物的方法， 所述方法包括如下步骤：a使式II的±-2-外-羟基-1-甲基-4-异丙基-7-氧杂二环[2.2.1]庚烷、任何一种其单独对映体或其任何非外消旋混合物在至少一种式[Mm+]n[An-]mIII的碱存在下脱质子化，其中Mm+表示m价金属阳离子且所述m价金属阳离子为碱金属阳离子，其中m是1，并且An-表示n价阴离子且所述n价阴离子为氢氧根，其中n是1，所述碱能够在反应条件下形成的溶剂S1且所述溶剂S1为水，以形成式IV的金属醇盐或金属醇盐溶剂化物、任何一种其单独对映体或其任何非外消旋混合物： 其中Mm+、m和溶剂S1具有与对式III的碱定义相同的含义，并且x表示0-10的数，和b使式IV的金属醇盐或金属醇盐溶剂化物、任何其单独对映体或其任何非外消旋混合物与式V的2-甲基苄基化合物反应： 其中X选自卤素，其中步骤a和b在至少一种选自芳族烃的惰性有机溶剂S2存在下进行，并包括另一步骤c同时并连续由反应混合物移除溶剂S1，其中惰性有机溶剂S2能够与水形成共沸物，以及其中在另一步骤c中，通过共沸蒸馏由反应混合物移除溶剂S1，和其中惰性有机溶剂S2选自单-、二-或三烷基取代的烷基苯，所述烷基各自含有1-3个碳原子。

全文数据：用于制备2-外-2-甲基苄氧基-1-甲基-4-异丙基-7-氧杂二环[2.2.1]庚烷的方法本发明涉及一种通过用式V的2-甲基苄基化合物使式II的±-2-外-羟基-1-甲基-4-异丙基-7-氧杂二环[2.2.1]庚烷、任何一种其单独对映体或其任何非外消旋混合物在碱和有机溶剂存在下苄基化而制备式I的±-2-外-2-甲基苄氧基-1-甲基-4-异丙基-7-氧杂二环[2.2.1]庚烷、任何一种其单独对映体或其任何非外消旋混合物的方法，其中首先使化合物II转化为其脱质子化形式并随后与化合物V反应。外消旋混合物±-2-外-2-甲基苄氧基-1-甲基-4-异丙基-7-氧杂二环[2.2.1]庚烷为已知除草化合物，其已经开发用于稻。其描述于ThePesticideManual，第14版，编辑：C.D.S.Tomlin，BritishCropProductionCouncil，2006，第157项，第195-196页，其常用名称为环庚草醚Cinmethylin，其IUPAC名称为1RS,2SR,4SR-1,4-环氧基-对-2-基2-甲基苄基醚，其化学文摘名称为外-±-1-甲基-4-1-甲基乙基-2-[2-甲基苯基甲氧基]-7-氧杂二环[2.2.1]庚烷。外消旋混合物±-2-外-2-甲基苄氧基-1-甲基-4-异丙基-7-氧杂二环[2.2.1]庚烷本文也称为“外-±-异构体”，CASRN87818-31-3包含等份的两种对映体+-2-外-2-甲基苄氧基-1-甲基-4-异丙基-7-氧杂二环[2.2.1]庚烷本文也称为“外-+-异构体”，CASRN87818-61-9和--2-外-2-甲基苄氧基-1-甲基-4-异丙基-7-氧杂二环[2.2.1]庚烷本文也称为“外---异构体”，CASRN87819-60-1。EP0081893A2描述了通过使±-2-外-羟基-1-甲基-4-异丙基-7-氧杂二环[2.2.1]庚烷与2-甲基苄基氯在作为碱的氢化钠和作为有机溶剂的二甲基甲酰胺的存在下反应而制备±-2-外-2-甲基苄氧基-1-甲基-4-异丙基-7-氧杂二环[2.2.1]庚烷及其外-+-异构体和外---异构体见实施例29、34、35和62。在通过使±-2-外-羟基-1-甲基-4-异丙基-7-氧杂二环[2.2.1]庚烷与2-甲基苄基氯反应而制备±-2-外-2-甲基苄氧基-1-甲基-4-异丙基-7-氧杂二环[2.2.1]庚烷中使用作为碱的氢化钠和作为有机溶剂的二甲基甲酰胺还描述于US4,487,945见实施方案48、US4,542,244见实施方案219和US4,670,041见实施方案219中。此外，在任何上述参考文献中通过使--2-外-羟基-1-甲基-4-异丙基-7-氧杂二环[2.2.1]庚烷与2-甲基苄基氯反应而制备外---异构体在作为碱的氢化钠和作为有机溶剂的N,N-二甲基乙酰胺的存在下进行见US4,487,945，实施方案46；US4,542,244，实施方案218和US4,670,041，实施方案218。CN101602770A描述了制备环庚草醚的三步合成。在步骤1和2中，将萜品烯-4-醇转化为相应1,2-环氧化物，然后将其进行异构化以得到1,2-环氧化物异构化产物。在最后的步骤3中，通过在碱和有机溶剂的各种组合的存在下缩合1,2-环氧化物异构化产物而获得环庚草醚见实施例1、2、3、8和9：氢氧化钠乙酸乙酯；实施例4和5：氨基钠二氯甲烷；实施例6：氢化钠苯和实施例7：叔丁醇钠甲苯。然而，碱金属氢化物如氢化钠或酰胺如氨基钠在少量氧气或水分存在下具有危险反应性。该类反应可能导致形成危险气体如氢气H2或氨NH3。因此，在处理和储存这些物质期间以及在上述制备±-2-外-2-甲基苄氧基-1-甲基-4-异丙基-7-氧杂二环[2.2.1]庚烷的方法期间，应采取适当的保护和预防措施。因此，在反应过程期间要求特定的安全措施，例如惰性气体气氛如氮气、适当冷却、气体如H2或NH3的移除以及稀释。此外，碱金属氢氧化物如氢氧化钠为酯的皂化中已知的碱。因此，在±-2-外-2-甲基苄氧基-1-甲基-4-异丙基-7-氧杂二环[2.2.1]庚烷的合成中组合使用氢氧化钠和乙酸乙酯见CN101602770A的实施例1、2、3、8和9可导致溶剂乙酸乙酯的水解。这表明形成相对大量的不希望副产物、低收率和不可用于再循环的有价值溶剂的损失。PhilipW.Lee等，JournalofAgriculturalandFoodChemistry，第34卷，第2期，1986，第162-170页公开了通过在斯达克-迪安分水器下使外-1-甲基-4-1-甲基乙基-7-氧杂二环[2.2.1]庚-2-醇在甲苯和粉末状氢氧化钠中的溶液回流直到不再能移除水而制备所提及的环庚草醚代谢物，即外-2-[[2-氯甲基苯基]甲氧基]-1-甲基-4-1-甲基乙基-7-氧杂二环[2.2.1]庚烷。随后使所得溶液与α,α-二氯邻二甲苯反应以得到约50:50的单-和双取代产物的混合物以及未反应的二氯二甲苯。反应混合物的纯化以30％低收率得到外-2-[[2-氯甲基苯基]甲氧基]-1-甲基-4-1-甲基乙基-7-氧杂二环[2.2.1]庚烷。上述缺点使得现有技术方法不太适合用于工业规模生产，并且由于经济、环境和工作健康原因而不具吸引力。鉴于上述缺点，仍需要制备式I的±-2-外-2-甲基苄氧基-1-甲基-4-异丙基-7-氧杂二环[2.2.1]庚烷、任何其单独对映体或其任何非外消旋混合物的改进方法，所述方法不仅使合成安全和环境友好，而且对商业应用而言为简单且成本有效的。因此，本发明的一个目的为克服或改进至少一个上述缺点，并由此提供一种改进且更经济和商业上可行的制备式I的±-2-外-2-甲基苄氧基-1-甲基-4-异丙基-7-氧杂二环[2.2.1]庚烷、任何其单独对映体或其任何非外消旋混合物的方法。另一目的为提供一种工业上简单的制备式I的±-2-外-2-甲基苄氧基-1-甲基-4-异丙基-7-氧杂二环[2.2.1]庚烷、任何其单独对映体或其任何非外消旋混合物的方法，所述方法以良好的收率得到所需最终产物。另一目的为提供一种通过降低不利的环境影响而更环境友好的制备式I的±-2-外-2-甲基苄氧基-1-甲基-4-异丙基-7-氧杂二环[2.2.1]庚烷、任何其单独对映体或其任何非外消旋混合物的方法。又一目的为提供一种工业上可行的制备式I的±-2-外-2-甲基苄氧基-1-甲基-4-异丙基-7-氧杂二环[2.2.1]庚烷、任何其单独对映体或其任何非外消旋混合物的方法，所述方法降低了安全问题和危险条件的存在。再一目的为提供一种制备式I的±-2-外-2-甲基苄氧基-1-甲基-4-异丙基-7-氧杂二环[2.2.1]庚烷、任何其单独对映体或其任何非外消旋混合物的方法，所述方法降低了不希望副产物的形成。现令人惊讶地发现这些和其他目的部分或全部通过一种制备式I的±-2-外-2-甲基苄氧基-1-甲基-4-异丙基-7-氧杂二环[2.2.1]庚烷、任何一种其单独对映体或其任何非外消旋混合物的方法process实现，所述方法包括如下步骤：a使式II的±-2-外-羟基-1-甲基-4-异丙基-7-氧杂二环[2.2.1]庚烷、任何一种其单独对映体或其任何非外消旋混合物在至少一种式[Mm+]n[An-]mIII的碱存在下脱质子化，其中Mm+表示m价金属阳离子，其中m是1或2的整数，并且An-表示n价阴离子，其中n是1或2的整数，所述碱能够在反应条件下形成选自水、C1-C4烷基醇或其任意组合的溶剂S1，以形成式IV的金属醇盐或金属醇盐溶剂化物、任何一种其单独对映体或其任何非外消旋混合物：其中Mm+、m和溶剂S1具有与对式III的碱定义相同的含义，并且x表示0-10的数，和b使式IV的金属醇盐或金属醇盐溶剂化物、任何其单独对映体或其任何非外消旋混合物与式V的2-甲基苄基化合物反应：其中X是离去基团，其中步骤a和b在至少一种惰性有机溶剂S2存在下进行，并包括c同时由反应混合物移除溶剂S1的另一步骤。因此，上述式I的±-2-外-2-甲基苄氧基-1-甲基-4-异丙基-7-氧杂二环[2.2.1]庚烷、任何其单独对映体或其任何非外消旋混合物的制备方法为本发明的一个主题。本发明方法具有一系列优点并克服了现有技术方法的缺点。本发明方法不使用危险物质如碱金属氢化物例如氢化钠或酰胺例如氨基钠，由此使危险反应条件的存在以及对安全措施和设备的需要最小化，同时维持效率和操作容易性。本发明的一个特别的优点为在反应期间移除选自水、C1-C4烷基醇或其任意组合的溶剂S1避免了在反应器的内壁及各种其他部件如挡板或搅拌器上的盐的附聚和重沉积物在此也称为“积垢”，否则会降低转化率并导致大规模的重大困难。例如，在反应器的内壁和其他部件上积累的盐的严重附聚可能妨碍反应器中适当传热、除热和搅拌。以令人惊讶的方式发现在本发明方法中基本上不会出现该类反应器积垢，因为在反应期间形成的盐作为细碎颗粒悬浮于反应介质中。因此，在另一方面，本发明涉及一种防止或减少在反应器内部上形成沉积物的方法method，其中式I的±-2-外-2-甲基苄氧基-1-甲基-4-异丙基-7-氧杂二环[2.2.1]庚烷、任何一种其单独对映体或其任何非外消旋混合物的制备通过用式V的2-甲基苄基化合物使式II的±-2-外-羟基-1-甲基-4-异丙基-7-氧杂二环[2.2.1]庚烷、任何一种其单独对映体或其任何非外消旋混合物苄基化而进行：其中X为离去基团，所述方法包括如下步骤：a使式II的±-2-外-羟基-1-甲基-4-异丙基-7-氧杂二环[2.2.1]庚烷、任何一种其单独对映体或其任何非外消旋混合物在至少一种式[Mm+]n[An-]mIII的碱存在下脱质子化，其中Mm+表示m价金属阳离子，其中m是1或2的整数，并且An-表示n价阴离子，其中n是1或2的整数，所述碱能够在反应条件下形成选自水、C1-C4烷基醇或其任意组合的溶剂S1，以形成式IV的金属醇盐或金属醇盐溶剂化物、任何一种其单独对映体或其任何非外消旋混合物：其中Mm+、m和溶剂S1具有与对式III的碱定义相同的含义，并且x表示0-10的数，和b使式IV的金属醇盐或金属醇盐溶剂化物、任何其单独对映体或其任何非外消旋混合物与式V的2-甲基苄基化合物反应，其中步骤a和b在至少一种惰性有机溶剂S2存在下进行，并包括c同时由反应混合物移除溶剂S1的另一步骤。本文所用术语“反应器内部”意指包括反应器的各种内部部件，例如反应器的内壁、搅拌器和挡板。在一个优选实施方案中，反应器的内部包括反应器的内壁、搅拌器、挡板及其任意组合，更优选反应器的内壁、搅拌器或其任意组合。本发明上述方法中使用的式II和V的化合物、式III的碱、式IV的金属醇盐或金属醇盐溶剂化物、溶剂S1、惰性有机溶剂S2和反应条件及其优选实施方案与本文对本发明方法process所述的相同。此外，本发明中使用的惰性有机溶剂S2可以容易地回收和再循环，这导致经济和可持续的方法。另一优点是在反应期间移除选自水、C1-C4烷基醇或其任意组合的溶剂S1避免副产物的形成，并以高收率提供所需的式I的±-2-外-2-甲基苄氧基-1-甲基-4-异丙基-7-氧杂二环[2.2.1]庚烷、任何其单独对映体或其任何非外消旋混合物。因此，本发明方法process，method允许式I的±-2-外-2-甲基苄氧基-1-甲基-4-异丙基-7-氧杂二环[2.2.1]庚烷、任何其单独对映体或其任何非外消旋混合物的制备以平稳和受控的方式进行，这非常安全、工业上简单、经济、环境友好且商业上可行。本发明的其他实施方案由权利要求、说明书和实施例看出。应理解本文描述的本发明主题的单个特征不仅可以适用于在每种特定情况下给出的组合，还可以适用于其他组合，而不背离本发明的范围。本发明中所用材料为可市购或可以已知方式制备的已知化合物。例如，式II的±-2-外-羟基-1-甲基-4-异丙基-7-氧杂二环[2.2.1]庚烷、任何其单独对映体或其任何非外消旋混合物可通过EP0081893A2见实施例15、US4,487,945见实施方案1和45、US4,542,244见实施方案1和217和US4,670,041见实施方案1和217中描述的任何方法或以类似的方式制备。在式V的2-甲基苄基化合物中，取代基X为离去基团。本文所用术语“离去基团”是指在键异裂中使一对电子离开分子以使该分子能够参与b本发明方法的亲核取代反应的任何基团。优选的离去基团X选自卤素、氧连接的离去基团、式VI的铵基团-NR1R2R3+Y-VI其中R1、R2和R3各自独立地选自C1-C6烷基、C3-C10环烷基和C6-C20芳基，Y-选自卤离子、氢氧根离子、C1-C4烷基磺酸根离子和C6-C20芳基磺酸根离子。在某些变量即R1、R2和R3的定义中提及的有机结构部分、磺酸化物即C1-C4烷基磺酸化物、C1-C4-卤代烷基磺酸化物、C6-C20芳基磺酸化物和C3-C10环烷基磺酸化物和相转移催化剂即四正C1-C4烷基氯化铵、四正C1-C4烷基溴化铵、四正C1-C4烷基碘化铵或四正C1-C4烷基氢氧化铵，四正C1-C8烷基氯化铵、四正C1-C8烷基溴化铵、四正C1-C8烷基碘化铵或四正C1-C8烷基氢氧化铵和四正C1-C12烷基氯化铵、四正C1-C12烷基溴化铵、四正C1-C12烷基碘化铵或四正C1-C12烷基氢氧化铵与术语卤素一样，是独立组成员独立列举的集合术语。术语“卤素”在每种情况下表示氟、氯、溴或碘。所有烃链如烷基链可以是直链或支化的，前缀Cn-Cm在每种情况下表示该基团中可能的碳原子数。该类含义的实例为：-C1-C4烷基：例如甲基、乙基、正丙基、异丙基-CHCH32、正丁基、仲丁基-CHCH3-C2H5、异丁基-CH2-CHCH32或叔丁基-CCH33；-C1-C6烷基：如上所述的C1-C4烷基以及例如正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基或1-乙基-2-甲基丙基；-C1-C8烷基：如上所述的C1-C6烷基以及例如正庚基、正辛基或2-乙基己基；-C1-C12烷基：如上所述的C1-C8烷基以及例如正壬基、异壬基、正癸基、正十一烷基或正十二烷基；-C1-C4卤代烷基：部分或完全经氟、氯、溴和或碘取代的如上所述的C1-C4烷基，即例如一氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、二氯一氟甲基、一氯二氟甲基、溴甲基、碘甲基、2-氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、2-碘乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2-氯-2,2-二氟乙基、2,2-二氯-2-氟乙基、2,2,2-三氯乙基、五氟乙基、2-氟丙基、3-氟丙基、2,2-二氟丙基、2,3-二氟丙基、2-氯丙基、3-氯丙基、2,3-二氯丙基、2-溴丙基、3-溴丙基、3,3,3-三氟丙基、3,3,3-三氯丙基、2,2,3,3,3--五氟丙基、七氟丙基、1-氟甲基-2-氟乙基、1-氯甲基-2-氯乙基、1-溴甲基-2-溴乙基、4-氟丁基、4-氯丁基、4-溴丁基、九氟丁基、1,1,2,2-四氟乙基或1-三氟甲基-1,2,2,2-四氟乙基；和-C3-C10环烷基：例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基或环癸基。本文所用术语“C6-C20芳基”是指具有6-20个碳原子的不饱和芳族碳环基团，其具有单环例如苯基或多个缩合稠合环，其中至少一个环为芳族的例如萘基或二氢菲基。C6-C20芳基的实例包括苯基、对甲苯基、1-萘基、2-萘基、蒽基、茚基或菲基。优选的芳基是苯基。本文所用术语“卤离子”是指例如氟离子、氯离子、溴离子或碘离子。优选的氧连接的离去基团选自C1-C4烷基磺酸化物、C1-C4卤代烷基磺酸化物、C6-C20芳基磺酸化物、C3-C10环烷基磺酸化物和咪唑基磺酸化物咪唑磺酸酯imidazylate，更优选C1-C4烷基磺酸化物、C1-C4卤代烷基磺酸化物和C6-C20芳基磺酸化物，甚至更优选C1-C4烷基磺酸化物和C6-C20芳基磺酸化物。C1-C4烷基磺酸化物的实例包括但不限于甲磺酸化物甲烷磺酸化物、乙磺酸化物乙烷磺酸化物、正丙基磺酸化物、异丙基磺酸化物、正丁基磺酸化物、异丁基磺酸化物、仲丁基磺酸化物和叔丁基磺酸化物。C1-C4卤代烷基磺酸化物的实例包括但不限于三氟甲磺酸化物三氟甲烷磺酸化物和三氯甲烷磺酸化物。C6-C20芳基磺酸化物的实例包括但不限于甲苯磺酸化物对甲苯磺酸化物、苯磺酸化物和2-萘基磺酸化物。C3-C10环烷基磺酸化物的实例包括但不限于环己基磺酸化物。优选地，氧连接的离去基团选自甲磺酸化物甲烷磺酸化物、乙磺酸化物乙烷磺酸化物、正丙基磺酸化物、异丙基磺酸化物、正丁基磺酸化物、异丁基磺酸化物、仲丁基磺酸化物、叔丁基磺酸化物、三氟甲磺酸化物三氟甲烷磺酸化物、三氯甲烷磺酸化物、甲苯磺酸化物对甲苯磺酸化物、苯磺酸化物、2-萘基磺酸化物、环己基磺酸化物和咪唑基磺酸化物咪唑磺酸化物，更优选甲磺酸化物、乙磺酸化物、三氟甲磺酸化物、甲苯磺酸化物和苯磺酸化物，甚至更优选甲磺酸化物和甲苯磺酸化物。在另一优选实施方案中，离去基团X选自卤素、C1-C4烷基磺酸化物、C6-C20芳基磺酸化物和式VI的铵基团-NR1R2R3+Y-VI其中R1、R2和R3各自独立地选自C1-C6烷基，Y-选自卤离子、氢氧根离子、C1-C4烷基磺酸根离子和C6-C20芳基磺酸根离子。更优选地，离去基团X选自卤素、C1-C4烷基磺酸化物、C6-C20芳基磺酸化物和式VI的铵基团其中R1、R2和R3各自独立地选自C1-C6烷基，Y-选自卤离子、氢氧根离子、甲磺酸根离子和甲苯磺酸根离子。甚至更优选地，离去基团X选自卤素、C1-C4烷基磺酸化物、C6-C20芳基磺酸化物和式VI的铵基团其中R1、R2和R3各自独立地选自C1-C6烷基，Y-选自卤离子优选氯离子。还更优选地，离去基团X选自氯、溴、碘、甲磺酸化物、甲苯磺酸化物、式VIa的三甲基氯化铵基团-NCH33+Cl-VIa和式VIb的三乙基氯化铵基团-NCH2CH33+Cl-VIb。还更优选地，离去基团X选自氯、溴、碘、甲磺酸化物、甲苯磺酸化物和式VIa的三甲基氯化铵基团。甚至更优选地，离去基团X选自氯、甲磺酸化物、甲苯磺酸化物和式VIa的三甲基氯化铵基团。在另一优选实施方案中，离去基团X选自卤素，特别是氯、溴和碘。最优选地，离去基团X为氯。在另一实施方案中，式V的2-甲基苄基化合物选自由如下组成的组：-式Va的2-甲基苄基氯1-氯甲基-2-甲基苯-式Vb的2-甲基苄基溴1-溴甲基-2-甲基苯-式IIIc的2-甲基苄基碘1-碘甲基-2-甲基苯-式Vd的2-甲基苄基甲磺酸酯2-甲基苯基甲基甲磺酸酯-式Ve的2-甲基苄基甲苯磺酸酯2-甲基苯基甲基4-甲基苯磺酸酯-式Vf的三甲基邻甲苯基甲基氯化铵和-式Vg的三乙基邻甲苯基甲基氯化铵最优选地，式V的2-甲基苄基化合物是式Va的2-甲基苄基氯1-氯甲基-2-甲基苯。在本发明方法中用作原料的式V的2-甲基苄基化合物可市购或可通过本领域已知的方法或以类似方式制备。例如，其中X是卤素的式V的2-甲基苄基化合物例如式Va的2-甲基苄基氯可以通过SyntheticCommunications，第33卷，第7期，第1103-1107页，2003中描述的方法或以类似方式制备。例如，其中X是C1-C4烷基磺酸化物或C6-C20芳基磺酸化物的式V的2-甲基苄基化合物例如式Vd的2-甲基苄基甲磺酸酯或式Ve的2-甲基苄基甲苯磺酸酯可以通过Energy&Fuels，213，第1695-1698页，2007或Phosphorus，SulphurandSiliconandtheRelatedElements，1845，第1161-1174页，2009中描述的方法制备。其中X为式VI的铵基团的式V的2-甲基苄基化合物例如式Vf的三甲基邻甲苯基甲基氯化铵或式Vg的三乙基邻甲苯基甲基氯化铵可以通过与OrganicSyntheses，Coll.，第4卷，第98页1963；第38卷，第5页1958中描述的那些类似的方法制备。例如，使其中X选自卤素优选氯、溴或碘，更优选氯、C1-C4烷基磺酸化物优选甲磺酸化物或C6-C20芳基磺酸化物优选甲苯磺酸化物的式V的2-甲基苄基化合物与其中R1、R2和R3具有与式VI中相同的含义优选其中R1、R2和R3各自独立地选自C1-C6烷基和C6-C20芳基，更优选C1-C6烷基，甚至更优选甲基或乙基，最优选甲基的式NR1R2R3的叔胺在合适溶剂例如无水乙醇中反应。其中X是式VI的铵基团的式V的2-甲基苄基化合物例如式Vf的三甲基邻甲苯基甲基氯化铵或式Vg的三乙基邻甲苯基甲基氯化铵可以单独即作为分离的物质或在任何合适的溶剂的溶液中加入反应混合物中，或在反应混合物中原位形成。当需要原位形成其中X是式VI的铵基团的式V的2-甲基苄基化合物例如式Vf的三甲基邻甲苯基甲基氯化铵或式Vg的三乙基邻甲苯基氯化铵时，步骤a或步骤a和b在至少一种式NR1R2R3的叔胺其中R1、R2和R3具有与在式VI中相同的含义优选其中R1、R2和R3各自独立地选自C1-C6烷基和C6-C20芳基，更优选C1-C6烷基，甚至更优选甲基或乙基，最优选甲基存在下进行。特别地，在本发明方法中，其中X为式VI的铵基团的式V的2-甲基苄基化合物例如式Vf的三甲基邻甲苯基甲基氯化铵或式Vg的三乙基邻甲苯基甲基氯化铵可以通过使其中X选自卤素、C1-C4烷基磺酸化物或C6-C20芳基磺酸化物优选卤素，更优选氯、溴或碘，甚至更优选氯的式V的2-甲基苄基化合物与其中R1、R2和R3具有与式VI中相同的含义优选其中R1、R2和R3各自独立地选自C1-C6烷基和C6-C20芳基，更优选C1-C6烷基，甚至更优选甲基或乙基，最优选甲基的式NR1R2R3的叔胺反应而原位形成。为此可将式NR1R2R3的叔胺加入步骤a、步骤b或步骤a和b二者中。当步骤a和b均在至少一种式NR1R2R3的叔胺存在下进行时，可仅将所述叔胺加入步骤a，即不进一步加入步骤b，使得未反应的叔胺仍可用于步骤b。作为替换，还可将所述叔胺加入步骤a和b二者中。例如将一定量的所述叔胺加入步骤a中，并将第二量的所述叔胺加入步骤b中。合适的式NR1R2R3的叔胺的实例为三C1-C6烷基胺如三甲胺、三乙胺、三丁胺和N,N-二异丙基乙基胺；二C1-C6烷基苯基胺如N,N-二甲基苯胺和N,N-二乙基苯胺等。优选使用式NR1R2R3的叔胺，其中R1、R2和R3各自为C1-C6烷基，更优选C1-C4烷基，特别是甲基或乙基，最优选甲基。因此，在一个尤其优选的实施方案中，式NR1R2R3的叔胺选自三甲胺、三乙胺或其组合。最优选式NR1R2R3的叔胺是三甲胺。设想叔胺NR1R2R3替换其中X选自卤素、C1-C4烷基磺酸化物或C6-C20芳基磺酸化物优选卤素，更优选氯、溴或碘，甚至更优选氯的式V的2-甲基苄基化合物中的离去基团X而形成相应的铵盐，即其中X是式VI的铵基团的式V的2-甲基苄基化合物例如式Vf的三甲基邻甲苯基甲基氯化铵或式Vg的三乙基邻甲苯基甲基氯化铵。原位形成的铵盐与存在于反应混合物中的式IV的金属醇盐或金属醇盐溶剂化物、任何其单独对映体或其任何非外消旋混合物的盐立即反应。在该苄基化期间，叔胺再次释放并由此可用于重新开始其中X选自卤素、C1-C4烷基磺酸化物或C6-C20芳基磺酸化物优选卤素，更优选氯、溴或碘，甚至更优选氯的式V的2-甲基苄基化合物的亲核取代。在下面的反应方案中进一步说明上述其中X是式VI的铵基团的式V的2-甲基苄基化合物的原位形成。X＝卤素、C1-C41烷基磺酸化物或C6-C20芳基磺酸化物因此，本发明的方法的这种变体是特别有利的，因为相对于其中X选自卤素、C1-C4烷基磺酸化物或C6-C20芳基磺酸化物优选卤素，更优选氯、溴或碘，甚至更优选氯的式V的2-甲基苄基化合物仅要求不足化学计量或甚至催化量的叔胺NR1R2R3而不中断苄基化反应。此外，与直接使用其中X选自卤素、C1-C4烷基磺酸化物或C6-C20芳基磺酸化物的式V的2-甲基苄基化合物作为亲电试剂相比，由于其中X是式VI的铵基团的式V的2-甲基苄基化合物的离子性质的更高亲电性而导致反应加速。此外，其中X是式VI的铵基团的式V的2-甲基苄基化合物的两亲特性也是有利的，因为反应介质形成包含液相和固相的非均相混合物。式V的2-甲基苄基化合物特别是式Va的2-甲基苄基氯与式II的±-2-外-羟基-1-甲基-4-异丙基-7-氧杂二环[2.2.1]庚烷、任何一种其单独对映体或其任何非外消旋混合物，特别是式II的±-2-外-羟基-1-甲基-4-异丙基-7-氧杂二环[2.2.1]庚烷的摩尔比可以广泛变化并且取决于所用的2-甲基苄基化合物V的性质和所用反应条件，但通常为3:1至0.9:1，优选2:1至0.9:1，更优选1.5:1至0.9:1，甚至更优选1.1:1至0.9:1。在本发明方法的步骤a中，使式II的±-2-外-羟基-1-甲基-4-异丙基-7-氧杂二环[2.2.1]庚烷、任何一种其单独对映体或其任何非外消旋混合物在至少一种式[Mm+]n[An-]mIII的碱存在下脱质子化，其中Mm+表示m价金属阳离子，其中m是1或2的整数，并且An-表示n价阴离子，其中n是1或2的整数，所述碱能够在反应条件下形成水、C1-C4烷基醇或其任意组合，以形成式IV的金属醇盐或金属醇盐溶剂化物。优选地，m为1的整数。在另一优选实施方案中，n为1的整数。在另一实施方案中，m为1的整数，n为1或2，优选1的整数。在式III的碱中，m价阳离子Mm+优选为碱金属阳离子或碱土金属阳离子，更优选碱金属阳离子。n价阴离子An-优选为氢氧根OH-，碳酸根CO32-，碳酸氢根HCO3-，氧离子O2-或C1-C4烷醇根C1-C4烷基-O-。更优选氢氧根、碳酸根或C1-C4烷醇根，甚至更优选氢氧根或C1-C4烷醇根，最优选氢氧根。在另一实施方案中，m价阳离子Mm+为碱金属阳离子或碱土金属阳离子且n价阴离子An-为氢氧根、碳酸根、碳酸氢根、氧离子或C1-C4烷醇根。优选地，m价阳离子Mm+为碱金属阳离子且n价阴离子An-为氢氧根、碳酸根、碳酸氢根、氧离子或C1-C4烷醇根。更优选地，m价阳离子Mm+为碱金属阳离子且n价阴离子An-为氢氧根或C1-C4烷醇根。甚至更优选地，m价阳离子Mm+为碱金属阳离子，并且n价阴离子An-为氢氧根。本文所用的术语“碱金属”包括例如锂、钠和钾。本文所用的术语“碱土金属”包括例如钙、镁和钡。在一个优选实施方案中，m价阳离子Mm+为Li+、Na+、K+、Mg2+、Ca2+或Ba2+，更优选Li+、Na+或K+，甚至更优选Na+或K+，最优选Na+。在另一优选实施方案中，n价阴离子An-为氢氧根、碳酸根、碳酸氢根、氧离子、甲醇根CH3O-、乙醇根CH3CH2O-、正丙醇根CH3CH22O-、异丙醇根CH32CHO-、正丁醇根CH3CH23O-或异丁醇根CH33CO-，更优选氢氧根、碳酸根或甲醇根CH3O-，甚至更优选氢氧根或甲醇根CH3O-，最优选氢氧根。特别地，碱III选自碱金属和碱土金属氢氧化物、碱金属和碱土金属碳酸盐、碱金属和碱土金属碳酸氢盐、碱金属和碱土金属氧化物、碱金属和碱土金属C1-C4醇盐及其任意组合，更优选碱金属和碱土金属氢氧化物、碱金属和碱土金属碳酸盐、碱金属和碱土金属C1-C4醇盐及其任意组合，甚至更优选碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属C1-C4醇盐及其任意组合，更优选碱金属氢氧化物、碱金属C1-C4醇盐及其任意组合，更优选碱金属氢氧化物。作为碱金属氢氧化物，可以使用氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾。作为碱土金属氢氧化物，可以使用氢氧化钙、氢氧化镁或氢氧化钡。作为碱金属碳酸盐，可以使用碳酸锂、碳酸钠或碳酸钾。作为碱土金属碳酸盐，可以使用碳酸钙、碳酸镁或碳酸钡。作为碱金属碳酸氢盐，可以使用碳酸氢锂、碳酸氢钠或碳酸氢钾。作为碱土金属碳酸氢盐，可以使用碳酸氢钙、碳酸氢镁或碳酸氢钡。作为碱金属氧化物，可以使用氧化锂、氧化钠或氧化钾。作为碱土金属氧化物，可以使用氧化钙、氧化镁或氧化钡。作为碱金属C1-C4醇盐，可以使用甲醇锂、甲醇钠、甲醇钾、乙醇锂、乙醇钠、乙醇钾、正丙醇锂、正丙醇钠、正丙醇钾、异丙醇锂、异丙醇钠、异丙醇钾、正丁醇锂、正丁醇钠、正丁醇钾、叔丁醇锂、叔丁醇钠或叔丁醇钾。作为碱土金属C1-C4醇盐，可以使用二甲醇镁、二甲醇钙、二甲醇钡、二乙醇镁、二乙醇钙、二乙醇钡、二正丙醇镁、二正丙醇钙、二正丙醇钡、二异丙醇镁、二异丙醇钙、二异丙醇钡、二正丁醇镁、二正丁醇钙、二正丁醇钡、二叔丁醇镁、二叔丁醇钙或二叔丁醇钡。在一个优选实施方案中，碱III选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁、氢氧化钡、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、碳酸镁、碳酸钡、碳酸氢锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢钙、碳酸氢镁、碳酸氢钡、氧化锂、氧化钠、氧化钾、氧化钙、氧化镁、氧化钡、甲醇锂、甲醇钠、甲醇钾、乙醇锂、乙醇钠、乙醇钾、正丙醇锂、正丙醇钠、正丙醇钾、异丙醇锂、异丙醇钠、异丙醇钾、正丁醇锂、正丁醇钠、正丁醇钾、叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、二甲醇镁、二甲醇钙、二甲醇钡、二乙醇镁、二乙醇钙、二乙醇钡、二正丙醇镁、二正丙醇钙、二正丙氧钡、二异丙醇镁、二异丙醇钙、二异丙醇钡、二正丁醇镁、二正丁醇钙、二正丁醇钡、二叔丁醇镁、二叔丁醇钙、二叔丁醇钡及其任意组合，更优选氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁、氢氧化钡、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、碳酸镁、碳酸钡、甲醇锂、甲醇钠、甲醇钾、二甲醇镁、二甲醇钙、二甲醇钡及其任意组合，甚至更优选氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、甲醇锂、甲醇钠、甲醇钾及其任意组合，更优选氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇锂、甲醇钠、甲醇钾及其任意组合，更优选氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、甲醇钾及其任意组合，甚至更优选氢氧化钠、氢氧化钾及其组合。最优选地，碱III是氢氧化钠。根据本发明，碱III能够在反应条件下形成选自水、C1-C4烷基醇或其任意组合的溶剂S1。C1-C4烷基醇的实例包括甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇丙-2-醇、正丁醇、仲丁醇丁-2-醇、异丁醇2-甲基-1-丙醇、叔丁醇2-甲基-2-丙醇或其任意组合，优选甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇或其任意组合，更优选甲醇。在一个优选实施方案中，碱III能够在反应条件下形成选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇或其任意组合更优选水、甲醇或其组合，最优选水的溶剂S1。在步骤a中形成的式IV的金属醇盐或金属醇盐溶剂化物中，变量Mm+、m和x，以及术语“C1-C4烷基醇”彼此独立地具有以下优选含义：-Mm+为Li+、Na+、K+、Mg2+、Ca2+或Ba2+，更优选Li+、Na+或K+，甚至更优选Na+或K+，最优选Na+；-m为1；-x表示0-10，更优选0-5，甚至更优选0-2，还更优选0-1的数；-C1-C4烷基醇选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇丙-2-醇、正丁醇、仲丁醇丁-2-醇、异丁醇2-甲基-1-丙醇或叔丁醇2-甲基-2-丙醇及其任意组合，更优选选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇及其任意组合，甚至更优选甲醇。在另一实施方案中，Mm+为Na+或K+特别是Na+，m为1，溶剂S1为水，x表示0-1的数。在再一实施方案中，Mm+为Na+或K+特别是Na+，m为1，溶剂S1选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇及其任意组合优选甲醇，x表示0-1的数。其他优选的式IV的金属醇盐或金属醇盐溶剂化物选自由如下组成的组：在步骤a中，碱III与式II的±-2-外-羟基-1-甲基-4-异丙基-7-氧杂二环[2.2.1]庚烷、任何一种其单独对映体或其任何非外消旋混合物，特别是式II的±-2-外-羟基-1-甲基-4-异丙基-7-氧杂二环[2.2.1]庚烷的摩尔比可以广泛变化并且取决于所用反应条件，但通常为1:1至5:1，优选1:1至3:1，更优选1:1至2:1，甚至更优选1:1至1.5:1。碱III可以以固体形式、作为水溶液或其组合加入反应混合物中。本文所用的术语“固体形式”包括但不限于粉末、片剂、丸剂、薄片、颗粒或微珠。水溶液中碱III的浓度可以变化并取决于碱III的性质和所用反应条件，但通常基于水溶液的重量为5-50重量％，优选10-50重量％，更优选30-50重量％的碱III。在一个实施方案中，将选自碱金属氢氧化物优选氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾及其任意组合，更优选氢氧化钠、氢氧化钾及其组合，最优选氢氧化钠的碱III以固体形式加入反应混合物中特别是在步骤a中。作为固体形式的碱金属氢氧化物，可以使用丸剂、薄片、颗粒或微珠，优选微珠。上述固体形式的碱金属氢氧化物可由各种供应商市购。在另一实施方案中，本发明方法特别是步骤a在氢氧化钠微珠作为碱III的存在下进行。在再一实施方案中，碱III优选包含氢氧化钠微珠，更优选由氢氧化钠微珠组成。在另一实施方案中，将选自碱金属氢氧化物优选氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾及其任意组合，更优选氢氧化钠、氢氧化钾及其组合，最优选氢氧化钠的碱III以水溶液加入反应混合物中特别是在步骤a中。优选地，碱金属氢氧化物优选氢氧化钠或氢氧化钾，更优选氢氧化钠的水溶液基于水溶液的重量包含10-50重量％，更优选25-50重量％，甚至更优选35-50重量％的碱金属氢氧化物优选氢氧化钠或氢氧化钾，更优选氢氧化钠。碱金属氢氧化物优选氢氧化钠或氢氧化钾，更优选氢氧化钠的水溶液可通过已知方法提供，但也可以多种不同浓度市购获得。本发明的方法的步骤a和b在至少一种惰性有机溶剂S2的存在下进行。在一个优选实施方案中，步骤a和b在相同惰性有机溶剂S2中进行。然而，在另一实施方案中，步骤a和b可以在不同的如本文所定义的惰性有机溶剂S2中进行。术语“惰性有机溶剂”是指在本发明方法的反应条件下不与反应物或产物发生任何显著反应的有机溶剂。本发明方法中所用的惰性有机溶剂S2可取决于所用反应条件选自各种溶剂。合适的惰性有机溶剂S2可选自烃、酰胺、醚、酮、腈及其任意组合。在本发明中用作惰性有机溶剂S2的烃可选自脂族烃、环脂族烃、芳族烃、卤代脂族烃、卤代芳族烃及其任意组合。优选地，惰性有机溶剂S2可选自脂族烃、环脂族烃、芳族烃、卤代脂族烃、卤代芳族烃、酰胺、醚、酮、腈及其任意组合。术语“脂族烃”包括直链和支链脂族烃。可用于本发明的直链脂族烃是具有5-15个碳原子，优选5-10个碳原子的那些。直链脂肪烃的实例包括正戊烷、正己烷、正庚烷、正辛烷、正壬烷、正癸烷或其任意组合，优选正庚烷、正辛烷、正壬烷、正癸烷或其任意组合。适用于本发明的支链脂族烃是具有4-15个碳原子，优选5-12个碳原子，更优选7-12个碳原子，甚至更优选8-11个碳原子的那些。合适的支链脂族烃的实例包括2-甲基丙烷、2-甲基丁烷、2,3-二甲基丁烷、2-甲基戊烷、3-甲基戊烷、2,2-二甲基戊烷、2,3-二甲基戊烷、2,4-二甲基戊烷、2,2,4-三甲基戊烷、2-甲基己烷、3-甲基己烷、2,4-二甲基己烷、2,5-二甲基己烷、2,2,4-三甲基己烷、2,3,4-三甲基己烷、3,3,4-三甲基己烷、2-甲基庚烷、3-甲基庚烷、2,3-二甲基庚烷、3,4-二甲基戊烷、2-乙基辛烷、2,3-二甲基辛烷、2-甲基壬烷、3,4-二甲基壬烷、3-甲基癸烷、2-甲基十一烷、2-甲基十二烷、2,2,4-三甲基十二烷及其任意组合。尤其合适的是具有5-12个碳原子，优选7-12个碳原子，更优选8-11个碳原子的支链脂族烃的混合物，例如由ExxonMobilChemical以商品名销售的异链烷烃的商业混合物，例如E。IsoparE是馏程为113-139℃的异链烷烃的混合物。合适的环脂族烃的实例包括饱和或不饱和的环脂族烃，例如环戊烷、环己烷、环己烯、环庚烷、环辛烷、环辛烯、1,5-环辛二烯等。优选具有5-10个碳原子的饱和环脂族烃。环己烷是特别优选的。合适的芳族烃的实例包括甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、乙苯、2-丙基苯异丙基苯、2-异丙基甲苯o-cymol、3-异丙基甲苯m-cymol、4-异丙基甲苯p-cymol、1,3,5-三甲基苯均三甲苯等。优选甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、乙苯、1,3,5-三甲基苯均三甲苯及其任意组合。在芳族烃中尤其优选的是甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、1,3,5-三甲基苯均三甲苯及其任意组合，其中最优选甲苯。合适的卤代脂族烃的实例包括二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、1,1,1,2-四氯乙烷、1,1,2,2-四氯乙烷、1,1-二氯乙烯、1,2-二氯乙烯等。优选二氯甲烷和1,2-二氯乙烷及其任意组合。合适的卤代芳族烃的实例包括氯苯、溴苯、邻二氯苯、间二氯苯、α,α,α-三氟甲苯三氟代甲苯benzotrifluoride等。合适的酰胺的实例包括N,N-二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二乙基乙酰胺等。合适的醚的实例包括无环、环状或芳族醚，例如二乙醚、二异丙醚、正丁基甲基醚、异丁基甲基醚、仲丁基甲基醚、叔丁基甲基醚、环戊基甲基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二烷、苯甲醚等。合适的酮的实例包括丙酮、甲基乙基酮、甲基异丙基酮、甲基异丁基酮、环丙基甲基酮等。合适的腈的实例包括乙腈、苄腈等。在一个优选实施方案中，惰性有机溶剂S2选自烃、无环醚、环状醚、芳族醚及其任意组合，更优选脂族烃、环脂族烃、芳族烃、卤代脂族烃、卤代芳族烃、无环醚、环状醚、芳族醚及其任意组合，甚至更优选脂族烃、芳族烃、卤代脂族烃、卤代芳族烃及其任意组合，还更优选脂族烃、芳族烃及其任意组合，还更优选芳族烃。在另一优选实施方案中，惰性有机溶剂S2选自烃。在一个更优选实施方案中，惰性有机溶剂S2选自正庚烷、正辛烷、正壬烷、正癸烷、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、乙苯、1,3,5-三甲基苯均三甲苯、二氯甲烷、氯苯及其任意组合。在一个甚至更优选的实施方案中，惰性有机溶剂S2选自正庚烷、正辛烷、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、乙苯、1,3,5-三甲基苯均三甲苯、氯苯及其任意组合。还更优选地，惰性有机溶剂S2选自正庚烷、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯及其任意组合。特别优选的惰性有机溶剂S2是单-、二-或三烷基取代的烷基苯，其中烷基各自含有1-3个碳原子，特别是选自甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、乙苯、1,3,5-三甲基苯均三甲苯及其任意组合的那些，还更优选选自甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯及其任意组合的那些。最优选地，惰性有机溶剂S2是甲苯。在另一实施方案中，惰性有机溶剂S2能够与选自水、C1-C4烷基醇或其任意组合的溶剂S1形成共沸物。优选地，惰性有机溶剂S2能够与水形成共沸物。在另一实施方案中，惰性有机溶剂S2能够与选自C1-C4烷基醇优选甲醇、乙醇、异丙醇和叔丁醇，更优选甲醇的溶剂S形成共沸物。在又一实施方案中，惰性有机溶剂S2能够与选自水、甲醇、乙醇、异丙醇或叔丁醇，优选水、甲醇、乙醇或叔丁醇，更优选水或甲醇，最优选水的溶剂S1形成共沸物。在另一实施方案中，惰性有机溶剂S2在环境压力1巴下的沸点为35-200℃，优选90-165℃，更优选100-150℃。惰性有机溶剂S2与式II的±-2-外-羟基-1-甲基-4-异丙基-7-氧杂二环[2.2.1]庚烷、任何一种其单独对映体或其任何非外消旋混合物，特别是式II的±-2-外-羟基-1-甲基-4-异丙基-7-氧杂二环[2.2.1]庚烷的摩尔比可以广泛变化并且取决于所用反应条件，但通常为30:1至1:1，优选20:1至1:1，更优选15:1至1:1，甚至更优选10:1至1:1，还更优选5:1至1:1。在另一实施方案中，选自芳族烃特别是甲苯的惰性有机溶剂S2与式II的±-2-外-羟基-1-甲基-4-异丙基-7-氧杂二环[2.2.1]庚烷、任何一种其单独对映体或其任何非外消旋混合物，特别是式II的±-2-外-羟基-1-甲基-4-异丙基-7-氧杂二环[2.2.1]庚烷的摩尔比为20:1至1:1，优选16:1至1:1，更优选15:1至1:1，甚至更优选13:1至2:1，还更优选11:1至2:1，还更优选9:1至2:1，特别是6:1至3:1。在碱III为氢氧化钠的情况下，选自芳族烃特别是甲苯的惰性有机溶剂S2与式II的±-2-外-羟基-1-甲基-4-异丙基-7-氧杂二环[2.2.1]庚烷、任何一种其单独对映体或其任何非外消旋混合物，特别是式II的±-2-外-羟基-1-甲基-4-异丙基-7-氧杂二环[2.2.1]庚烷的摩尔比为优选9:1至2:1，更优选6:1至3:1。在碱III为氢氧化钾的情况下，选自芳族烃特别是甲苯的惰性有机溶剂S2与式II的±-2-外-羟基-1-甲基-4-异丙基-7-氧杂二环[2.2.1]庚烷、任何一种其单独对映体或其任何非外消旋混合物，特别是式II的±-2-外-羟基-1-甲基-4-异丙基-7-氧杂二环[2.2.1]庚烷的摩尔比为优选16:1至4:1，更优选12:1至6:1。在另一实施方案中，惰性有机溶剂S2优选选自芳族烃，特别是甲苯与碱III优选选自碱金属氢氧化物，更优选选自氢氧化钠、氢氧化钾或其组合的摩尔比为20:1至1:1，优选16:1至1:1，更优选13:1至1:1，甚至更优选10:1至1:1，还更优选9:1至2:1，特别是6:1至2:1。在再一实施方案中，惰性有机溶剂S2优选选自芳族烃，特别是甲苯与用作碱III的氢氧化钠的摩尔比优选为7:1至1:1，更优选5:1至2:1。在又一实施方案中，惰性有机溶剂S2优选选自芳族烃，特别是甲苯与用作碱III的氢氧化钾的摩尔比优选为16:1至4:1，更优选12:1至6:1。已经发现上述惰性有机溶剂S2与碱III的摩尔比是特别有利的，因为不仅可以提高式I的最终产物的收率，而且可以提高其纯度副产物较少。在本发明方法的另一优选实施方案中，m价金属阳离子Mm+为碱金属阳离子，n价阴离子[An-]m为氢氧根，n和m均为1，溶剂S1为水，且惰性有机溶剂S2选自芳族烃更优选选自单-、二-或三烷基取代的烷基苯，其中烷基各自含有1-3个碳原子，特别是选自甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、乙苯、1,3,5-三甲基苯均三甲苯及其任意组合，还更优选选自甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯及其任意组合，最优选甲苯。在本发明方法的再一优选实施方案中，m价金属阳离子Mm+为Na+或K+，n价阴离子[An-]m为氢氧根，n和m均为1，溶剂S1为水，且惰性有机溶剂S2选自芳族烃更优选选自单-、二-或三烷基取代的烷基苯，其中烷基各自含有1-3个碳原子，特别是选自甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、乙苯、1,3,5-三甲基苯均三甲苯及其任意组合，还更优选选自甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯及其任意组合，最优选甲苯。在本发明方法的再一优选实施方案中，m价金属阳离子Mm+为Na+，n价阴离子[An-]m为氢氧根，n和m均为1，溶剂S1为水，且惰性有机溶剂S2选自芳族烃更优选选自单-、二-或三烷基取代的烷基苯，其中烷基各自含有1-3个碳原子，特别是选自甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、乙苯、1,3,5-三甲基苯均三甲苯及其任意组合，还更优选选自甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯及其任意组合，最优选甲苯。在本发明方法的再一优选实施方案中，式[Mm+]n[An-]mIII的碱选自碱金属氢氧化物，溶剂S1为水且惰性有机溶剂S2选自芳族烃更优选选自单-、二-或三烷基取代的烷基苯，其中烷基各自含有1-3个碳原子，特别是选自甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、乙苯、1,3,5-三甲基苯均三甲苯及其任意组合，还更优选选自甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯及其任意组合，最优选甲苯。在本发明方法的再一优选实施方案中，式[Mm+]n[An-]mIII的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾或其组合，溶剂S1为水且惰性有机溶剂S2选自芳族烃更优选选自单-、二-或三烷基取代的烷基苯，其中烷基各自含有1-3个碳原子，特别是选自甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、乙苯、1,3,5-三甲基苯均三甲苯及其任意组合，还更优选选自甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯及其任意组合，最优选甲苯。在本发明方法的再一优选实施方案中，式[Mm+]n[An-]mIII的碱为氢氧化钠，溶剂S1为水且惰性有机溶剂S2选自芳族烃更优选选自单-、二-或三烷基取代的烷基苯，其中烷基各自含有1-3个碳原子，特别是选自甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、乙苯、1,3,5-三甲基苯均三甲苯及其任意组合，还更优选选自甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯及其任意组合，最优选甲苯。本发明方法的步骤a和或步骤b可任选地在至少一种相转移催化剂的存在下进行。适用于本发明方法的相转移催化剂是本领域熟知的那些，例如季铵盐。合适的相转移催化剂的实例是三甲基苯基氯化铵、三甲基苯基溴化铵、三甲基苯基碘化铵或三甲基苯基氢氧化铵，例如四正C1-C12烷基氯化铵、四正C1-C12烷基溴化铵、四正C1-C12烷基碘化铵或四正C1-C12烷基氢氧化铵，优选四正C1-C8烷基氯化铵、四正C1-C8烷基溴化铵、四正C1-C8烷基碘化铵或四正C1-C8烷基氢氧化铵，例如四甲基氯化铵、四甲基溴化铵、四甲基碘化铵或四甲基氢氧化铵、四乙基氯化铵、四乙基溴化铵、四乙基碘化铵或四乙基氢氧化铵、四正丙基氯化铵、四正丙基溴化铵、四正丙基碘化铵或四正丙基氢氧化铵、四正丁基氯化铵、四正丁基溴化铵、四正丁基碘化铵或四正丁基氢氧化铵、四正戊基氯化铵、四正戊基溴化铵、四正戊基碘化铵或四正戊基氢氧化铵、四正己基氯化铵、四正己基溴化铵、四正己基碘化铵或四正己基氢氧化铵、四正庚基氯化铵、四正庚基溴化铵、四正庚基碘化铵或四正庚基氢氧化铵、四正辛基氯化铵、四正辛基溴化铵、四正辛基碘化铵或四正辛基氢氧化铵、甲基三正丁基氯化铵、甲基三正丁基溴化铵、甲基三正丁基碘化铵或甲基三正丁基氢氧化铵、乙基三甲基氯化铵、乙基三甲基溴化铵、乙基三甲基碘化铵或乙基三甲基氢氧化铵、正丙基三甲基氯化铵、正丙基三甲基溴化铵、正丙基三甲基碘化铵或正丙基三甲基氢氧化铵、甲基三乙基氯化铵、甲基三乙基溴化铵、甲基三乙基碘化铵或甲基三乙基氢氧化铵和正丁基三乙基氯化铵、正丁基三乙基溴化铵、正丁基三乙基碘化铵或正丁基三乙基氢氧化铵。尤其优选使用四正C1-C4烷基氯化铵、四正C1-C4烷基溴化铵、四正C1-C4烷基碘化铵或四正C1-C4烷基氢氧化铵，特别是四正丁基氯化铵、四正丁基溴化铵、四正丁基碘化铵或四正丁基氢氧化铵和甲基三正丁基氯化铵、甲基三正丁基溴化铵、甲基三正丁基碘化铵或甲基三正丁基氢氧化铵。通常为纯固体形式的相转移催化剂可以原样使用，或者优选以溶解形式使用。相对于±-2-外-羟基-1-甲基-4-异丙基-7-氧杂二环[2.2.1]庚烷II、任何一种其单独对映体或其任何非外消旋混合物，特别是±-2-外-羟基-1-甲基-4-异丙基-7-氧杂二环[2.2.1]庚烷II，相转移催化剂的有效量可以为0.001-0.5摩尔当量，优选0.001-0.2摩尔当量。本发明方法可在环境压力下或在略微升高或降低的压力下进行。通常，采用大气压力。在另一实施方案中，本发明方法在降低的压力，优选0.01-10巴，更优选0.1-6巴下进行。优选步骤a和b在相同压力下进行。然而，在另一实施方案中，步骤a和b可以在选自如上文所定义的范围的不同压力下进行。在本发明方法中使用的温度可以广泛变化并且取决于多种因素，例如惰性有机溶剂S2和所用压力。在大气压力1巴下，温度通常为35-200℃，优选70-170℃，更优选80-150℃，甚至更优选110-135℃。优选步骤a和b在相同温度下进行。然而，在另一实施方案中，步骤a和b可以在选自如上文所定义的范围的不同温度下进行。反应时间可在宽范围内变化，并取决于多种因素，例如温度、压力或所用试剂和辅助物质。典型的反应时间为10-60小时，优选12-30小时，更优选15-25小时。在另一实施方案中，步骤a包括如下步骤：a1.1提供包含式II的±-2-外-羟基-1-甲基-4-异丙基-7-氧杂二环[2.2.1]庚烷、任何其单独对映体或其任何非外消旋混合物优选式II的±-2-外-羟基-1-甲基-4-异丙基-7-氧杂二环[2.2.1]庚烷、碱III和惰性有机溶剂S2的第一混合物，和a1.2将第一混合物加热至回流而得到包含式IV的金属醇盐或金属醇盐溶剂化物、任何其单独对映体或任何其非外消旋混合物的第二混合物。在其中X是式IV的铵基团的式V的2-甲基苄基化合物例如式Vf的三甲基邻甲苯基甲基氯化铵或式Vg的三乙基邻甲苯基甲基氯化铵如本文所述原位形成的情况下，步骤a的一个优选实施方案包括以下步骤：a2.1提供包含式II的±-2-外-羟基-1-甲基-4-异丙基-7-氧杂二环[2.2.1]庚烷、任何其单独对映体或其任何非外消旋混合物优选式II的±-2-外-羟基-1-甲基-4-异丙基-7-氧杂二环[2.2.1]庚烷、碱III和惰性有机溶剂S2以及其中R1、R2和R3具有与式VI中相同的含义优选其中R1、R2和R3各自独立地选自C1-C6烷基和C6-C20芳基，更优选C1-C6烷基，甚至更优选甲基或乙基，最优选甲基的式NR1R2R3的叔胺的第一混合物，和a2.2将第一混合物加热至回流而得到包含式VI的金属醇盐或金属醇盐溶剂化物、任何其单独对映体或任何其非外消旋混合物的第二混合物。在又一实施方案中，步骤b包括如下步骤：b1在搅拌下将式V的2-甲基苄基化合物加入步骤a1.2或a2.2中得到的第二混合物中以形成反应混合物。在其中X是式IV的铵基团的式V的2-甲基苄基化合物例如式Vf的三甲基邻甲苯基甲基氯化铵或式Vg的三乙基邻甲苯基甲基氯化铵如本文所述原位形成的情况下，步骤b的一个优选实施方案包括以下步骤：b2在搅拌下将其中X选自卤素、C1-C4烷基磺酸化物或C6-C20芳基磺酸化物优选卤素，更优选氯、溴或碘，甚至更优选氯的式V的2-甲基苄基化合物和其中R1、R2和R3具有与式VI中相同的含义优选其中R1、R2和R3各自独立地选自C1-C6烷基和C6-C20芳基，更优选C1-C6烷基，甚至更优选甲基或乙基，最优选甲基的式NR1R2R3的叔胺的加入步骤a1.2或a2.2中得到的第二混合物以形成反应混合物。式NR1R2R3的叔胺特别是三甲胺、三乙胺或其组合，更优选三甲胺与其中X选自卤素、C1-C4烷基磺酸化物或C6-C20芳基磺酸化物优选卤素，更优选氯、溴或碘，甚至更优选氯的式V的2-甲基苄基化合物的摩尔比可以为1:1-0.1:1，优选0.5:1-0.1:1，更优选0.25:1-0.1:1，甚至更优选0.15:1-0.1:1，还更优选0.1:1-0.01:1。在步骤a中，更具体地，在如上文所定义的步骤a1.1或步骤a2.1中，碱III以固体形式、作为水溶液或作为其组合可以在一个或多个单独的部分中，优选在一个部分中分批加入或连续计量加入，其中优选分批加入。在步骤b中，更具体地，在如上所定义的步骤b1或步骤b2中，式V的2-甲基苄基化合物可以在一个或多个单独的部分中分批加入或连续计量加入，其中优选连续计量加入。根据本发明，步骤a和b包括另一步骤c同时由反应混合物移除溶剂S1优选水、甲醇或其混合物，更优选水。在另一步骤c的一个优选实施方案中，溶剂S1优选水、甲醇或其混合物，更优选水在反应期间由反应混合物同时且连续地或同时且间歇地更优选同时且连续地移除。“连续移除continuouslyremoved或continuousremoval”是指随着反应的进行，溶剂S1基本上或完全连续地由反应混合物移除。就此而言，“连续continuous或continuously”并不意指以任何方式排除由于例如过程的启动而导致的移除步骤的连续性的正常中断。在另一步骤c中，溶剂S1优选水、甲醇或其混合物，更优选水的移除可以通过本领域已知的各种方法，例如化学或物理化学方法实现。作为化学方法，可以使用化学清除剂或干燥试剂例如硫酸钠、硫酸镁、分子筛、沸石或氧化钙的添加。物理化学方法包括但不限于膜分离方法例如纳滤或共沸蒸馏。在一个优选实施方案中，溶剂S1优选水、甲醇或其混合物，更优选水通过共沸蒸馏由反应混合物移除。溶剂S1优选水、甲醇或其混合物，更优选水尤其作为由惰性有机溶剂S2和溶剂S1形成的共沸物由反应混合物移除。为了平衡反应混合物中的通过共沸蒸馏移除的惰性有机溶剂S2的潜在损失，可以在反应期间将新鲜的惰性有机溶剂S2、再循环的惰性有机溶剂S2或包含惰性有机溶剂S2并具有与共沸物相比更低浓度的溶剂S1的混合物加入反应混合物中。因此，在一个优选实施方案中，另一步骤c包括如下步骤：c.1作为由惰性有机溶剂S2和溶剂S1形成的共沸物由反应混合物同时优选同时且连续移除溶剂S1，和c.2在反应期间向反应混合物中加入惰性有机溶剂S2或包含惰性有机溶剂S2和具有与共沸物相比更低浓度的溶剂S1的混合物。在上文的步骤c.2中，可以在反应期间将惰性有机溶剂S2新鲜惰性有机溶剂S2、再循环惰性有机溶剂S2或其组合或包含惰性有机溶剂S2且具有与共沸物相比更低浓度的溶剂S1的混合物连续或周期性优选连续加入反应混合物中。优选可将惰性有机溶剂S2新鲜惰性有机溶剂S2、再循环惰性有机溶剂S2或其组合或包含惰性有机溶剂S2且具有与共沸物相比更低浓度的溶剂S1的混合物以使得在反应期间保持反应混合物的初始体积或小于反应混合物的初始体积例如与反应混合物的初始体积相比≤90％或≤80％或≤70％或≤60％或≤50％或≤40％或≤30％的体积的量加入反应混合物中。惰性有机溶剂S2新鲜惰性有机溶剂S2、再循环惰性有机溶剂S2或其组合或包含惰性有机溶剂S2且具有与共沸物相比更低浓度的溶剂S1的混合物也可以以使得得到的体积高于反应混合物的初始体积的量加入。在一个优选实施方案中，另一步骤c包括如下步骤：c3.1蒸馏由惰性有机溶剂S2和水形成的共沸物，c3.2使共沸物连续冷凝并分离成有机溶剂相和水相，c3.3将有机溶剂相再循环至反应混合物中，和c3.4从该方法中移除水相。在一个特别优选的实施方案中，另一步骤c包括如下步骤：c4.1作为蒸气馏分由反应混合物移除由惰性有机溶剂S2和水形成的共沸物，c4.2冷凝所述蒸气馏分以形成双相冷凝物并使所述双相冷凝物通过相分离器以形成有机溶剂相和水相，c4.3将惰性有机溶剂相转移优选经由溢流至反应混合物中，和c4.4从该方法中移除水相。式I的±-2-外-2-甲基苄氧基-1-甲基-4-异丙基-7-氧杂二环[2.2.1]庚烷、任何其单独对映体或其任何非外消旋混合物优选式I的±-2-外-2-甲基苄氧基-1-甲基-4-异丙基-7-氧杂二环[2.2.1]庚烷优选通过采用常规方法例如通过萃取，特别是用碱性或中性水性介质萃取，蒸馏等从由步骤b获得的最终反应混合物中分离。在反应完成后，优选用水萃取反应混合物，随后浓缩并移除惰性有机溶剂S2。为了进一步纯化，可以使用薄膜蒸发和精馏。通过以下实施例说明本发明，但使本发明不限于此或由此限制本发明。实施例1：使用通过共沸蒸馏移除水制备±-2-外-2-甲基苄氧基-1-甲基-4-异丙基-7-氧杂二环[2.2.1]庚烷碱：氢氧化钠水溶液，溶剂：甲苯将±-2-外-羟基-1-甲基-4-异丙基-7-氧杂二环[2.2.1]庚烷102.2g，0.60mol溶于甲苯165.9g，1.80mol中并加入氢氧化钠水溶液50％62.4g，0.78mol。将混合物加热至回流114-118℃并在2小时内由该体系移除水25g迪安-斯达克条件。在1.5小时内在123℃下加入1-氯甲基-2-甲基苯140.6g，0.66mol。在加料和反应时间期间，经由共沸蒸馏由反应混合物连续移除水。在44小时后，将反应混合物冷却至室温。加入水160.0g并萃取反应混合物。在相分离后，加入氯化钠溶液10％100.0g。在萃取后，分离有机相并真空浓缩。经由定量高效液相色谱HPLC分析产物169.4g，并显示±-2-外-2-甲基苄氧基-1-甲基-4-异丙基-7-氧杂二环[2.2.1]庚烷浓度为91.7％。这对应于±-2-外-2-甲基苄氧基-1-甲基-4-异丙基-7-氧杂二环[2.2.1]庚烷的收率为94.4％。实施例2：使用通过共沸蒸馏移除甲醇制备±-2-外-2-甲基苄氧基-1-甲基-4-异丙基-7-氧杂二环[2.2.1]庚烷碱：甲醇钠的甲醇溶液和固体氢氧化钾，溶剂：甲苯将±-2-外-羟基-1-甲基-4-异丙基-7-氧杂二环[2.2.1]庚烷20.0g，0.12mol溶于甲苯176.0g，1.91mol中。加入甲醇钠30％甲醇溶液23.3g，0.13mol和氢氧化钾85％0.7g，0.01mol。将悬浮液加热至回流并移除甲醇甲苯-共沸物，同时加入新鲜甲苯以保持流体液位恒定。一旦顶部温度达到110℃，停止蒸馏。在10分钟内加入1-氯甲基-2-甲基苯18.2g，0.13mol。搅拌反应混合物直至1-氯甲基-2-甲基苯完全转化。将反应混合物冷却至25℃并用水70g和氯化钠溶液15％70g洗涤。将有机相真空浓缩。通过定量高效液相色谱HPLC分析产物30.6g并显示±-2-外-2-甲基苄氧基-1-甲基-4-异丙基-7-氧杂二环[2.2.1]庚烷浓度为95.9％。这对应于±-2-外-2-甲基苄氧基-1-甲基-4-异丙基-7-氧杂二环[2.2.1]庚烷的收率为91.1％。实施例3：使用通过共沸蒸馏移除水制备±-2-外-2-甲基苄氧基-1-甲基-4-异丙基-7-氧杂二环[2.2.1]庚烷碱：氢氧化钠水溶液，溶剂：甲苯将±-2-外-羟基-1-甲基-4-异丙基-7-氧杂二环[2.2.1]庚烷50.0g，0.29mol溶于甲苯105.3g，1.14mol中并加入氢氧化钠水溶液50％29.7g，0.37mol。将混合物加热至回流110-113℃并在2小时内由该体系移除水14.9g迪安-斯达克条件。在1小时内在112℃下加入1-氯甲基-2-甲基苯44.2g，0.31mol。在加料和反应时间期间，经由共沸蒸馏由反应混合物连续移除水。在32小时后，将反应混合物冷却至室温。加入水200.0g并萃取反应混合物。在相分离后，加入氯化钠溶液10％60.0g。在萃取后，分离有机相并真空浓缩。经由定量高效液相色谱HPLC分析产物80.8g，并显示±-2-外-2-甲基苄氧基-1-甲基-4-异丙基-7-氧杂二环[2.2.1]庚烷浓度为94.3％。这对应于±-2-外-2-甲基苄氧基-1-甲基-4-异丙基-7-氧杂二环[2.2.1]庚烷的收率为97.2％。实施例4：使用通过共沸蒸馏移除水制备±-2-外-2-甲基苄氧基-1-甲基-4-异丙基-7-氧杂二环[2.2.1]庚烷碱：氢氧化钠水溶液，溶剂：甲苯将±-2-外-羟基-1-甲基-4-异丙基-7-氧杂二环[2.2.1]庚烷50.0g，0.29mol溶于甲苯105.3g，1.14mol中并加入氢氧化钠水溶液50％29.7g，0.37mol。将混合物加热至回流110-113℃并在2小时内由该体系移除水13.7g迪安-斯达克条件。在1小时内在112℃下加入1-氯甲基-2-甲基苯44.2g，0.31mol。在加料和反应时间期间，经由共沸蒸馏由反应混合物连续移除水。在32小时后，将反应混合物冷却至室温。加入水200.0g并萃取反应混合物。在相分离后，加入氯化钠溶液10％60.0g。在萃取后，分离有机相并真空浓缩。经由定量高效液相色谱HPLC分析产物78.8g，并显示±-2-外-2-甲基苄氧基-1-甲基-4-异丙基-7-氧杂二环[2.2.1]庚烷浓度为93.3％。这对应于±-2-外-2-甲基苄氧基-1-甲基-4-异丙基-7-氧杂二环[2.2.1]庚烷的收率为93.8％。实施例5：使用通过共沸蒸馏移除水制备±-2-外-2-甲基苄氧基-1-甲基-4-异丙基-7-氧杂二环[2.2.1]庚烷碱：氢氧化钠水溶液，溶剂：甲苯将±-2-外-羟基-1-甲基-4-异丙基-7-氧杂二环[2.2.1]庚烷50.0g，0.29mol溶于甲苯105.3g，1.14mol中并加入氢氧化钠水溶液50％29.7g，0.37mol。将混合物加热至回流110-113℃并在2小时内由该体系移除水11.5g迪安-斯达克条件。在1小时内在112℃下加入1-氯甲基-2-甲基苯44.2g，0.31mol。在加料和反应时间期间，经由共沸蒸馏由反应混合物连续移除水。在42小时后，将反应混合物冷却至室温。加入水200.0g并萃取反应混合物。在相分离后，加入氯化钠溶液10％60.0g。在萃取后，分离有机相并真空浓缩。经由定量高效液相色谱HPLC分析产物81.0g，并显示±-2-外-2-甲基苄氧基-1-甲基-4-异丙基-7-氧杂二环[2.2.1]庚烷浓度为91.2％。这对应于±-2-外-2-甲基苄氧基-1-甲基-4-异丙基-7-氧杂二环[2.2.1]庚烷的收率为94.2％。实施例6：使用通过共沸蒸馏移除水制备±-2-外-2-甲基苄氧基-1-甲基-4-异丙基-7-氧杂二环[2.2.1]庚烷碱：固体氢氧化钾，1摩尔当量；溶剂：甲苯，6摩尔当量将±-2-外-羟基-1-甲基-4-异丙基-7-氧杂二环[2.2.1]庚烷50.0g，0.29mol溶于甲苯162.0g，1.76mol中。加入氢氧化钾90％18.3g，0.29mol。将混合物加热至回流110-113℃并在1小时内由该体系移除水1.0g迪安-斯达克条件。在1小时内在113-117℃下加入1-氯甲基-2-甲基苯41.2g，0.29mol。在加料和反应时间期间，经由共沸蒸馏由反应混合物连续移除水。在5小时后，将反应混合物冷却至室温。加入水100.0g并萃取反应混合物。在相分离后，加入氯化钠溶液10％60ml。在萃取后，分离有机相并真空浓缩。经由定量高效液相色谱HPLC分析产物80.3g，并显示±-2-外-2-甲基苄氧基-1-甲基-4-异丙基-7-氧杂二环[2.2.1]庚烷浓度为94.7％。这对应于±-2-外-2-甲基苄氧基-1-甲基-4-异丙基-7-氧杂二环[2.2.1]庚烷的收率为94.5％。实施例7：使用通过共沸蒸馏移除水制备±-2-外-2-甲基苄氧基-1-甲基-4-异丙基-7-氧杂二环[2.2.1]庚烷碱：固体氢氧化钾，1.1摩尔当量；溶剂：甲苯，9摩尔当量将±-2-外-羟基-1-甲基-4-异丙基-7-氧杂二环[2.2.1]庚烷375g，2.18mol溶于甲苯1810.0g，19.65mol中。加入氢氧化钾90％149.7g，2.40mol。将混合物加热至回流108-110℃并在2小时内由该体系移除水7.0g迪安-斯达克条件。在1小时内在113-115℃下加入1-氯甲基-2-甲基苯306.9g，2.18mol。在加料和反应时间期间，经由共沸蒸馏由反应混合物连续移除水51.0g。在15小时后，将反应混合物冷却至室温。加入水500.0g并萃取反应混合物。在相分离后，加入氯化钠溶液10％100g。在萃取后，分离有机相并真空浓缩。经由定量高效液相色谱HPLC分析产物609.0g，并显示±-2-外-2-甲基苄氧基-1-甲基-4-异丙基-7-氧杂二环[2.2.1]庚烷浓度为90.0％。这对应于±-2-外-2-甲基苄氧基-1-甲基-4-异丙基-7-氧杂二环[2.2.1]庚烷的收率为91.5％。实施例8：使用通过共沸蒸馏移除水制备±-2-外-2-甲基苄氧基-1-甲基-4-异丙基-7-氧杂二环[2.2.1]庚烷碱：固体氢氧化钾，1.1摩尔当量；溶剂：甲苯，12摩尔当量将±-2-外-羟基-1-甲基-4-异丙基-7-氧杂二环[2.2.1]庚烷50.0g，0.29mol溶于甲苯324.0g，3.52mol中。加入氢氧化钾90％56.1g，0.32mol。将混合物加热至回流108-110℃并在1小时内由该体系移除水1.0g迪安-斯达克条件。在1小时内在111-113℃下加入1-氯甲基-2-甲基苯41.2g，0.29mol。在加料和反应时间期间，经由共沸蒸馏由反应混合物连续移除水51.0g。在13小时后，将反应混合物冷却至室温。加入水100.0g并萃取反应混合物。在相分离后，加入氯化钠溶液10％60ml。在萃取后，分离有机相并真空浓缩。经由定量高效液相色谱HPLC分析产物80.7g，并显示±-2-外-2-甲基苄氧基-1-甲基-4-异丙基-7-氧杂二环[2.2.1]庚烷浓度为90.6％。这对应于±-2-外-2-甲基苄氧基-1-甲基-4-异丙基-7-氧杂二环[2.2.1]庚烷的收率为90.9％。对比例1：±-2-外-2-甲基苄氧基-1-甲基-4-异丙基-7-氧杂二环[2.2.1]庚烷的制备类似于环庚草醚代谢物5的制备，如PhilipW.Lee等，JournalofAgriculturalandFoodChemistry，第34卷，第2期，1986，第162页所述使±-2-外-羟基-1-甲基-4-异丙基-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷23.8g，0.139mol在甲苯139.1g，1.510mol和粉状powered氢氧化钠12.0g，0.291mol中溶液在迪安-斯达克分水器下回流直至不再移除水。将溶液冷却至25℃并加入1-氯甲基-2-甲基苯20.1g，0.143mol。将混合物在回流下搅拌24小时，冷却至室温并用水洗涤1x104g，1x101g。分离有机相115.9g并通过定量气相色谱分析并显示所需的±-2-外-2-甲基苄氧基-1-甲基-4-异丙基-7-氧杂二环[2.2.1]庚烷含量为23.2重量％。这对应于±-2-外-2-甲基苄氧基-1-甲基-4-异丙基-7-氧杂二环[2.2.1]庚烷的收率为70.4％。对比例2：根据CN101602770A第19-20页实施例3制备±-2-外-2-甲基苄氧基-1-甲基-4-异丙基-7-氧杂二环[2.2.1]庚烷将±-2-外-羟基-1-甲基-4-异丙基-7-氧杂二环[2.2.1]庚烷99.5％36.3g，0.21mol溶于乙酸乙酯73.5g，0.83mol中并加入氢氧化钠10.2g，0.25mol。在环境温度下在1小时内滴加1-氯甲基-2-甲基苯38.6g，0.27mol。然后将混合物加热至50℃并搅拌5小时。将混合物冷却至25℃并加入水100g。相分离后，分析有机相。分析显示小于0.1％的所需产物±-2-外-2-甲基苄氧基-1-甲基-4-异丙基-7-氧杂二环[2.2.1]庚烷，但通过气相色谱和GC-MS确定大量的如下式所示的乙酰基化产物116面积％、±-2-外-羟基-1-甲基-4-异丙基-7-氧杂二环[2.2.1]庚烷26面积％、1-氯甲基-2-甲基苯56面积％以及通过酰基化得到的乙醇。

权利要求：1.一种制备式I的±-2-外-2-甲基苄氧基-1-甲基-4-异丙基-7-氧杂二环[2.2.1]庚烷、任何一种其单独对映体或其任何非外消旋混合物的方法，所述方法包括如下步骤：a使式II的±-2-外-羟基-1-甲基-4-异丙基-7-氧杂二环[2.2.1]庚烷、任何一种其单独对映体或其任何非外消旋混合物在至少一种式[Mm+]n[An-]mIII的碱存在下脱质子化，其中Mm+表示m价金属阳离子，其中m是1或2的整数，并且An-表示n价阴离子，其中n是1或2的整数，所述碱能够在反应条件下形成选自水、C1-C4烷基醇或其任意组合的溶剂S1，以形成式IV的金属醇盐或金属醇盐溶剂化物、任何一种其单独对映体或其任何非外消旋混合物：其中Mm+、m和溶剂S1具有与对式III的碱定义相同的含义，并且x表示0-10的数，和b使式IV的金属醇盐或金属醇盐溶剂化物、任何其单独对映体或其任何非外消旋混合物与式V的2-甲基苄基化合物反应：其中X是离去基团，其中步骤a和b在至少一种惰性有机溶剂S2存在下进行，并包括另一步骤c同时由反应混合物移除溶剂S1。2.根据权利要求1的方法，其中在另一步骤c中，通过共沸蒸馏由反应混合物移除溶剂S1。3.根据权利要求1或2的方法，其中另一步骤c包括如下步骤：c.1作为由惰性有机溶剂S2和溶剂S1形成的共沸物由反应混合物同时移除溶剂S1，和c.2在反应期间向反应混合物中加入惰性有机溶剂S2或包含惰性有机溶剂S2和具有与共沸物相比更低浓度的溶剂S1的混合物。4.根据权利要求1-3中任一项的方法，其中在步骤c或c.1中，同时并连续地由反应混合物移除溶剂S1。5.根据权利要求1-4中任一项的方法，其中溶剂S1选自水、甲醇或其任意组合。6.根据权利要求1-5中任一项的方法，其中溶剂S1为水。7.根据权利要求1-6中任一项的方法，其中m价阳离子Mm+为碱金属阳离子或碱土金属阳离子，且n价阴离子An-为氢氧根、碳酸根、碳酸氢根、氧离子或C1-C4烷醇根。8.根据权利要求1-7中任一项的方法，其中式III的碱选自碱金属氢氧化物。9.根据权利要求1-8中任一项的方法，其中X选自卤素、氧连接的离去基团和式VI的铵基团-NR1R2R3+Y-VI其中R1、R2和R3各自独立地选自C1-C6烷基、C3-C10环烷基和C6-C20芳基，Y-选自卤离子、氢氧根离子、C1-C4烷基磺酸根离子和C6-C20芳基磺酸根离子。10.根据权利要求1-9中任一项的方法，其中X选自卤素。11.根据权利要求1-10中任一项的方法，其中惰性有机溶剂S2能够与水形成共沸物。12.根据权利要求1-11中任一项的方法，其中惰性有机溶剂S2选自烃。13.根据权利要求1-12中任一项的方法，其中惰性有机溶剂S2独立地选自脂族烃、脂环族烃、芳族烃、卤代脂族烃、卤代芳族烃及其任意组合。14.根据权利要求1-13中任一项的方法，其中惰性有机溶剂S2选自芳族烃。15.根据权利要求1-14中任一项的方法，其中惰性有机溶剂S2选自单-、二-或三烷基取代的烷基苯，所述烷基各自含有1-3个碳原子。16.根据权利要求1-15中任一项的方法，其中惰性有机溶剂S2为甲苯。17.根据权利要求1-16中任一项的方法，其中式V的2-甲基苄基化合物是式Va的2-甲基苄基氯：18.一种防止或减少反应器内部上沉积物形成的方法，其中制备式I的±-2-外-2-甲基苄氧基-1-甲基-4-异丙基-7-氧杂二环[2.2.1]庚烷、任何一种其单独对映体或其任何非外消旋混合物通过用式V的2-甲基苄基化合物使式II的±-2-外-羟基-1-甲基-4-异丙基-7-氧杂二环[2.2.1]庚烷、任何一种其单独对映体或其任何非外消旋混合物苄基化而进行：其中X是离去基团，所述方法包括如下步骤：a使式II的±-2-外-羟基-1-甲基-4-异丙基-7-氧杂二环[2.2.1]庚烷、任何一种其单独对映体或其任何非外消旋混合物在至少一种式[Mm+]n[An-]mIII的碱存在下脱质子化，其中Mm+表示m价金属阳离子，其中m是1或2的整数，并且An-表示n价阴离子，其中n是1或2的整数，所述碱能够在反应条件下形成选自水、C1-C4烷基醇或其任意组合的溶剂S1，以形成式IV的金属醇盐或金属醇盐溶剂化物、任何一种其单独对映体或其任何非外消旋混合物：其中Mm+、m和溶剂S1具有与对式III的碱定义相同的含义，并且x表示0-10的数，和b使式IV的金属醇盐或金属醇盐溶剂化物、任何其单独对映体或其任何非外消旋混合物与式V的2-甲基苄基化合物反应，其中步骤a和b在至少一种惰性有机溶剂S2存在下进行，并包括另一步骤c同时由反应混合物移除溶剂S1。

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