申请/专利权人：博尔特生物治疗药物有限公司

申请日：2022-06-24

公开（公告）日：2024-03-29

公开（公告）号：CN117794583A

主分类号：A61K47/68

分类号：A61K47/68;A61P35/00

优先权：["20210625 US 63/215,100"]

专利状态码：在审-公开

法律状态：2024.03.29#公开

摘要：本发明提供了式I的免疫缀合物，所述免疫缀合物包含通过与一个或多个STING激动剂部分缀合而连接的抗体。本发明还提供包含反应性官能团的STING激动剂‑接头中间体化合物。这类中间体组合物是用于通过接头或连接部分形成所述免疫缀合物的合适底物。本发明进一步提供用所述免疫缀合物治疗癌症的方法。

主权项：1.一种免疫缀合物，其包含通过接头与一个或多个STING激动剂部分共价连接的抗体，并且具有式I：Ab-[L-D]pI或其药学上可接受的盐，其中：Ab是抗体；p是1至8的整数；D是具有下式的STING激动剂部分： Xa和Xb独立地选自五元杂芳基，其任选地被R5取代；R1和R4独立地选自由H、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-O-C1-C6烷基和R5组成的组；R2a和R2b独立地选自H、-C＝ONR62和R5；其中Xa、Xb、R1、R4、R2a和R2b中的一个被R5取代；R3选自C1-C6烷基二基、-C1-C3烷基二基-O-C1-C3烷基二基-、C2-C6烯基二基和C2-C6炔基二基，其任选地被一个或多个选自以下的基团取代：F、Cl、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2OCH3、-OCH2CH2OH、-OCH2CH2NCH32；R5选自由以下组成的组：-C1-C12烷基二基-*；-C1-C12烷基二基-NR6-*；-C1-C12烷基二基-O-*；-C1-C12烷基二基-C2-C20杂环基二基-*；-O-C1-C12烷基二基-*；-O-C1-C12烷基二基-NR6-*；-O-C1-C12烷基二基-O-*；-O-C1-C12烷基二基-C2-C20杂环基二基-*；-O-C1-C12烷基二基-C2-C20杂环基二基-NR6-*；-OC＝ONR6-*；-OC＝ONR6-C1-C12烷基二基-NR6-*；-NR6-*；-NR6-C1-C12烷基二基-*；-NR6-C1-C12烷基二基-NR6-*；-NR6-C1-C12烷基二基-O-*；-NR6-C1-C12烷基二基-C2-C20杂环基二基-*；-C＝ONR6-*；-C＝ONR6-C1-C12烷基二基-*；-C＝ONR6-C1-C12烷基二基-NR6-*；-C＝ONR6-C1-C12烷基二基-O-*；-C2-C20杂环基二基-*；-S＝O2-C2-C20杂环基二基-*；以及-S＝O2-C2-C20杂环基二基-C1-C12烷基二基-NR6-*；其中星号*表示L的连接点；R6独立地为H或C1-C6烷基；L是选自由以下组成的组的接头：-C＝O-PEG-；-C＝O-PEG-C＝ONR6-C1-C12烷基二基-C＝O-Gluc-；-C＝O-PEG-O-；-C＝O-PEG-O-C＝O-；-C＝O-PEG-C＝O-；-C＝O-PEG-C＝O-PEP-；-C＝O-PEG-NR6-；-C＝O-PEG-NR6-C＝O-；-C＝O-PEG-NR6-PEG-C＝O-PEP-；-C＝O-PEG-N+R62-PEG-C＝O-PEP-；-C＝O-PEG-C＝O-PEP-NR6-C1-C12烷基二基-；-C＝O-PEG-C＝O-PEP-NR6-C1-C12烷基二基NR6C＝O-C2-C5单杂环基二基-；-C＝O-PEG-C＝ONR6-C1-C12烷基二基-C＝O-PEP-；-C＝O-PEG-SS-C1-C12烷基二基-OC＝O-；-C＝O-PEG-SS-C1-C12烷基二基-C＝O-；-C＝O-C1-C12烷基二基-C＝O-PEP-；-C＝O-C1-C12烷基二基-C＝O-PEP-NR6-C1-C12烷基二基-；-C＝O-C1-C12烷基二基-C＝O-PEP-NR6-C1-C12烷基二基-NR5-C＝O；-C＝O-C1-C12烷基二基-C＝O-PEP-NR6-C1-C12烷基二基-NR6C＝O-C2-C5单杂环基二基-；-琥珀酰亚胺基-CH2m-C＝ONR6-PEG-；-琥珀酰亚胺基-CH2m-C＝ONR6-PEG-C＝ONR6-C1-C12烷基二基-C＝O-Gluc-；-琥珀酰亚胺基-CH2m-C＝ONR6-PEG-O-；-琥珀酰亚胺基-CH2m-C＝ONR6-PEG-O-C＝O-；-琥珀酰亚胺基-CH2m-C＝ONR6-PEG-C＝O-；-琥珀酰亚胺基-CH2m-C＝ONR6-PEG-NR5-；-琥珀酰亚胺基-CH2m-C＝ONR6-PEG-NR5-C＝O-；-琥珀酰亚胺基-CH2m-C＝ONR6-PEG-C＝O-PEP-；-琥珀酰亚胺基-CH2m-C＝ONR6-PEG-SS-C1-C12烷基二基-OC＝O-；-琥珀酰亚胺基-CH2m-C＝O-PEP-NR6-C1-C12烷基二基-；-琥珀酰亚胺基-CH2m-C＝ONR6-PEG-C＝ONR6-C1-C12烷基二基-C＝O-PEP-；-琥珀酰亚胺基-CH2m-C＝O-PEP-NR6-C1-C12烷基二基NR6C＝O-；和-琥珀酰亚胺基-CH2m-C＝O-PEP-NR6-C1-C12烷基二基NR6C＝O-C2-C5单杂环基二基-；PEG具有下式：-CH2CH2On-CH2m-；m是1至5的整数，且n是2至50的整数；Gluc具有下式： PEP具有下式： 其中AA独立地选自天然或非天然氨基酸侧链，或者AA中的一者或多者和相邻的氮原子形成五元环脯氨酸氨基酸，且波浪线指示连接点；Cyc选自C6-C20芳基二基和C1-C20杂芳基二基，其任选地被一个或多个选自F、Cl、NO2、-OH、-OCH3和具有如下结构的葡糖醛酸的基团取代： R7选自由-CHR8O-、-CH2-、-CH2NR8-和-CHR8O-C＝O-组成的组，其中R8选自H、C1-C6烷基、C＝O-C1-C6烷基和-C＝ONR92，其中R9独立地选自由H、C1-C12烷基和-CH2CH2On-CH2m-OH组成的组，其中m是1至5的整数，且n是2至50的整数，或者两个R9基团一起形成5或6元杂环基环；y是2至12的整数；z是0或1；且烷基、烷基二基、烯基、烯基二基、炔基、炔基二基、芳基、芳基二基、碳环基、碳环基二基、杂环基、杂环基二基、杂芳基和杂芳基二基独立且任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：F、Cl、Br、I、-CN、-CH3、-CH2CH3、-CH＝CH2、-C≡CH、-C≡CCH3、-CH2CH2CH3、-CHCH32、-CH2CHCH32、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2CH2OH、-CCH32OH、-CHOHCHCH32、-CCH32CH2OH、-CH2CH2SO2CH3、-CH2OPOOH2、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CHCH3CN、-CCH32CN、-CH2CN、-CH2NH2、-CH2NHSO2CH3、-CH2NHCH3、-CH2NCH32、-CO2H、-COCH3、-CO2CH3、-CO2CCH33、-COCHOHCH3、-CONH2、-CONHCH3、-CONCH32、-CCH32CONH2、-NH2、-NHCH3、-NCH32、-NHCOCH3、-NCH3COCH3、-NHSO2CH3、-NCH3CCH32CONH2、-NCH3CH2CH2SO2CH3、-NHC＝NHH、-NHC＝NHCH3、-NHC＝NHNH2、-NHC＝ONH2、-NO2、＝O、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2OCH3、-OCH2CH2OH、-OCH2CH2NCH32、-OCH2CH2On-CH2mCO2H、-OCH2CH2OnH、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-OPOOH2、-SO2NCH32、-SCH3、-SO2CH3和-SO3H。

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