申请/专利权人：深圳豪石生物科技有限公司

申请日：2023-07-04

公开（公告）日：2024-03-29

公开（公告）号：CN117777306A

主分类号：C07K19/00

分类号：C07K19/00;C12N15/62;C12N15/867;C12N5/10;A61K39/00;A61K38/17;A61K38/20;A61K45/06;A61K47/68;A61P35/00;A61P37/04

优先权：

专利状态码：在审-实质审查的生效

法律状态：2024.04.16#实质审查的生效;2024.03.29#公开

摘要：本发明公开了一种靶向CLDN18.2的增强型嵌合抗原受体及其用途，还公开了基于所述增强型嵌合抗原受体制备得到的嵌合抗原受体免疫细胞、衍生物、生物制剂和药物组合物，所述嵌合抗原受体免疫细胞中包含靶向CLDN18.2的抗体和p40亚基，两者联合能够实现免疫细胞长效清除肿瘤的作用，可用于CLDN18.2阳性相关疾病的免疫治疗中，临床应用前景广阔。

主权项：1.一种靶向CLDN18.2的增强型嵌合抗原受体，其特征在于，所述嵌合抗原受体包含靶向CLDN18.2的抗体和p40亚基；所述抗体包含重链可变区和轻链可变区；所述重链可变区包含HCDR1、HCDR2、HCDR3；所述轻链可变区包含LCDR1、LCDR2、LCDR3；所述HCDR1、HCDR2、HCDR3的氨基酸序列为如SEQIDNO:7所示的重链可变区中的CDR1、CDR2、CDR3；所述LCDR1、LCDR2、LCDR3的氨基酸序列为如SEQIDNO:8所示的轻链可变区中的CDR1、CDR2、CDR3；所述p40亚基的氨基酸序列如SEQIDNO:17所示或与SEQIDNO:17具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％同源性的氨基酸序列；优选地，所述HCDR1、HCDR2、HCDR3的氨基酸序列分别如SEQIDNO:1、SEQIDNO:2、SEQIDNO:3所示或分别为与SEQIDNO:1、SEQIDNO:2、SEQIDNO:3具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％同源性的氨基酸序列；优选地，所述LCDR1、LCDR2、LCDR3的氨基酸序列分别如SEQIDNO:4、SEQIDNO:5、SEQIDNO:6所示或分别为与SEQIDNO:4、SEQIDNO:5、SEQIDNO:6具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％同源性的氨基酸序列；更优选地，所述重链可变区的氨基酸序列如SEQIDNO:7所示或与SEQIDNO:7具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％同源性的氨基酸序列；更优选地，所述轻链可变区的氨基酸序列如SEQIDNO:8所示或与SEQIDNO:8具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％同源性的氨基酸序列；优选地，所述嵌合抗原受体还包含铰链区；更优选地，所述铰链区包括下列分子的铰链区：CD8、4-1BB、IgG1、IgG4、PD-1、CD28、CD34、OX40、CD3ε；最优选地，所述铰链区为CD8铰链区；优选地，所述嵌合抗原受体还包含跨膜结构域；更优选地，所述跨膜结构域包括下列分子的跨膜结构域：CD8、4-1BB、IgG1、IgG4、PD-1、CD28、CD34、OX40、CD3ε；最优选地，所述跨膜结构域为CD8跨膜结构域；优选地，所述嵌合抗原受体还包含共刺激信号结构域；更优选地，所述共刺激信号结构域包括下列分子的共刺激信号结构域：4-1BB、HVEM、CD27、CD19、CD28、ICOS、CD4、CD8α、CD8β、CD40、OX40、DR3、CD2、GITR、CD30、TIM1、CD226、CD278；最优选地，所述共刺激信号结构域为4-1BB共刺激信号结构域；优选地，所述嵌合抗原受体还包含胞内信号传导结构域；更优选地，所述胞内信号传导结构域包括下列分子的胞内信号传导结构域：CD3ζ、CD3γ、CD3δ、CD3ε、CD278、CD21、CD22、FcεRI、FcRγ、FcRβ、CD4、CD5、CD8、CD79a、CD79b、DAP10、DAP12、CD66d；最优选地，所述胞内信号传导结构域为CD3ζ胞内信号传导结构域；最优选地，所述嵌合抗原受体还包含CD8α信号肽、T2A、GMCSF信号肽、EGFRDⅢ～DⅣ；最优选地，所述嵌合抗原受体选自以下组中的任一种：1由所述CD8α信号肽、所述抗体、CD8铰链区、CD8跨膜结构域、4-1BB共刺激信号结构域、CD3ζ胞内信号传导结构域、T2A、p40亚基、T2A、GMCSF信号肽、EGFRDⅢ～DⅣ依次串联得到的嵌合抗原受体；2在1中所述的嵌合抗原受体的氨基酸序列的基础上，经过取代、缺失或添加一个或多个氨基酸后形成的衍生嵌合抗原受体；最优选地，所述CD8α信号肽的氨基酸序列如SEQIDNO:11所示；最优选地，所述CD8铰链区的氨基酸序列如SEQIDNO:12所示；最优选地，所述CD8跨膜结构域的氨基酸序列如SEQIDNO:13所示；最优选地，所述4-1BB共刺激信号结构域的氨基酸序列如SEQIDNO:14所示；最优选地，所述CD3ζ胞内信号传导结构域的氨基酸序列如SEQIDNO:15所示；最优选地，所述T2A的氨基酸序列如SEQIDNO:16所示；最优选地，所述GMCSF信号肽的氨基酸序列如SEQIDNO:18所示；最优选地，所述EGFRDⅢ～DⅣ的氨基酸序列如SEQIDNO:19所示。

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