申请/专利权人：上海迪诺医药科技有限公司

申请日：2023-09-28

公开（公告）日：2024-04-02

公开（公告）号：CN117801107A

主分类号：C07K16/32

分类号：C07K16/32;C07D401/12;C07D471/04;C07F9/6558;C07K5/062;C07K5/083;A61K31/55;A61K47/68;A61P35/00

优先权：["20220930 CN 2022112114506","20221118 CN 2022114492843","20230920 CN 2023112215516"]

专利状态码：在审-公开

法律状态：2024.04.02#公开

摘要：本发明公开了一种苯并氮杂卓衍生物、含其的偶联物及其应用。本发明提供了一种如式I所示抗体‑免疫刺激偶联物或其药学上可接受的盐。该苯并氮杂卓衍生物对TLR8具有良好调节作用，可以有效治疗、缓解和或预防由于免疫抑制所引起的各种相关疾病，例如癌症。

主权项：1.一种如式I所示抗体-免疫刺激偶联物或其药学上可接受的盐，其特征在于： 其中，Ab为抗体；t为1～8的任意数值；D为如下所示苯并氮杂卓基团： m为0或1；R为-CO-NR9-L1-R7、-CS-NR9-L1-R7或-NR9-CO-L1-R7；R1、R2和R3分别独立地为氢、氘、卤素、羟基、氨基、氰基、烷基、卤代烷基、-L2-ORa或-L2-NRaRb；R4和R4’分别独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基或杂芳基烷基；所述R4或R4’为未取代，或者选择性地被一个或多个选自卤素、氰基、-L2-ORa、-L2-ORg、-L2-OCORa、-L2-OCOORa、-L2-OCONRaRb、-L2-NRaRb、-L2-NRaCOORb、-L2-NRaCONRaRb、-L2-NRbCNRbNRaRb和-L2-COORb的取代基取代在任意位置；或者，R4和R4’与它们共同连接的N原子一起形成3-8元杂环烷基；所述3-8元杂环烷基为未取代或者进一步被1～3个选自卤素、氰基、-L2-ORa、-L2-OCORa、-L2-NRaRb、-L2-NRaCOORb、-L2-NRaCONRaRb、-L2-NRbCNRbNRaRb和-L2-COORb的取代基取代在任意位置；R5为氢、-ORa、-CORa、-COORa或-CONRaRb；R5’为-Rc；R7为苯基、5-6元杂芳基、3-8元杂环烷基或8-12元并环基团；所述R7为未取代，或者选择性被一个或多个选自-L3-W、-Rc、卤素、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基和烷氨基的取代基取代在任意位置；R8和R8’分别独立地为氢、卤素或烷基，所述R8或R8’为未取代，或者选择性被一个或多个选自-L3-W、卤素、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基和烷氨基的取代基取代在任意位置；R8和R8’分别为独立取代基，或者，R8和R8’与其共同连接的碳原子一起形成氧代基、硫代基、C1-6亚烷基、C3-10环烷基或3-10元杂环烷基；所述C1-6亚烷基、C3-10环烷基或3-10元杂环烷基为未取代，或者选择性被一个或多个选自氘、卤素、羟基、氨基、氰基、氧代基、烷基、卤代烷基、-L2-ORa和-L2-NRaRb的取代基取代在任意位置；R9为氢、烷基、卤代烷基、-L2-ORa或-L2-NRaRb；W为Cy1、-SRd、-ORd、-OCORe、-OCONReRe’、-COORe、-CORe、-CONReRe’、-CONReSO2Re、-NRdRe、-NRdCORe、-NRdCOORe、-NRdCONReRe’、-NRdSO2Re、-NRdSO2NReRe’、-SO1-2Re、-SO2NReRe’、-SO＝NRdRe、-SO2NReCORe’、-POORe2、-POOReRe’、-OPOORe2或-BORe2；Cy1为环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；所述Cy1为未取代，或者选择性地被一个或多个选自卤素、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、氰基、-Rc、-L4-SRd、-L4-OCORe、-L4-COORe、-L4-CORe、-L4-CONReRe’、-L4-NRdCORe、-L4-NRdSO2Re、-L4-SO1-2Re、-L4-SO2NReRe’、-L4-ORd和-L4-NReRe’的取代基取代在任意位置；每个Ra、Rb、Rd、Re和Re’分别独立地为-Rc、氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、3-10元杂环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基C1-6烷基、3-10元杂环烷基C1-6烷基、苯基C1-6烷基或5-10元杂芳基C1-6烷基；所述Ra、Rb、Rd、Re或Re’为未取代或者选择性地被1～3个选自-L4-ORf、-OCO-L4-Rf、-L4-NRfRf’、卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基和卤代C1-6烷氧基的取代基取代在任意位置；L1、L2、L3和L4分别独立地为连接键、C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基或包含1～20个-OCH2CH2-单元的聚乙二醇片段；所述L1、L2、L3或L4为未取代，或者选择性被一个或多个选自氧代基、羟基、氨基、卤素、氰基、烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基的取代基取代在任意位置；每个Rf和Rf’分别独立地为-Rc、-NHRc或C1-6烷基；Rg为包含磷酰基的前药基团；每个Rc分别独立地为氢或与L连接的连接键；并且D中至少有一个Rc为与L连接的连接键；且如式D所示苯并氮杂卓基团满足下列条件中的1个或2个：1m为1；2R4和R4’中的至少一个被一个或多个选自卤素、氰基、-L2-ORa、-L2-ORg、-L2-OCORa、-L2-OCOORa、-L2-OCONRaRb、-L2-NRaRb、-L2-NRaCOORb、-L2-COORb-L2-NRaCONRaRb和-L2-NRbCNRbNRaRb的取代基取代在任意位置；L为-M-Tw-PEG-To-*、-M-PEG-*、-M-Tw-*、-M-Tw-Av-To-PEG-*、-M-Tw-Av-To-*、-M-Tw-L5-*、-M-Tw-PEG-L5-*、-M-Tw-PEG-Av-L5-*、-M-Tw-PEG-Av-To-*、-M-PEG-To-PEG-*或-M-Tw-Av-L5-*；v为1～5的任意整数；w为1～10的任意整数；o为0～10的任意整数；*为L和D的连接位点；每个T独立地为-CH2x-CO-、-NRh-、-O-、-S-、-CH2x-亚芳基-CH2y-、-CH2x-亚杂芳基-CH2y-、-CH2x-亚环烷基-CH2y-、-CH2x-亚杂环烷基-CH2y-、-NRh-CH2x-CO-、-O-CH2x-CO-、-S-CH2x-CO-、-CH2xCHNHRh-CO-、-CH2x-S-S-亚烷基-、亚烷基或亚烯基；x和y分别独立地为0～10的任意整数；Rh为氢、烷基、-POOH2、-POOCH32、-CO-CH2CH2On-CH3或-CH2CH2On-CH3；PEG为-CH2CH2On-CH2u-或-CH2CH2On-CH2u-CO-；n为1～50的任意整数；u为0～5的任意整数；每个A分别独立地为氨基酸残基或被-CO-CH2CH2On-CH3或-CH2CH2On-CH3修饰的氨基酸残基；L5为自消除基团；M为和抗体连接的连接键或连接头。

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