申请/专利权人：中国药科大学

申请日：2023-12-22

公开（公告）日：2024-04-02

公开（公告）号：CN117800946A

主分类号：C07D401/12

分类号：C07D401/12;C07D403/12;A61P31/00;A61P29/00;A61P37/02;A61P3/00;A61P9/00;A61P11/00;A61P25/00;A61P35/00;A61K31/454;A61K31/404

优先权：

专利状态码：在审-实质审查的生效

法律状态：2024.04.19#实质审查的生效;2024.04.02#公开

摘要：本发明公开了一种脲类化合物及其药物组合物和应用。该类化合物结构如式I所示，还包含其药学上可接受的盐。该类化合物为有效的STING抑制剂，可有效抑制STING信号通路的激活，在纳摩尔浓度水平的抑制率最优达到50％，具有广阔的应用前景。

主权项：1.一种脲类化合物，其特征在于，具有式I的结构，还包含其药学上可接受的盐： 其中：R1、R2各自独立地选自H、卤素、任选地被1～2个独立选择的Ra取代的C1-6烷基、任选地被1～2个独立选择的Ra取代的C3-8环烷基、任选地被1～2个独立选择的Ra取代的苯基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷硫基、C1-4烷氧基、-SO1-2C1-4烷基、-OH、-CN、-NO2、-C＝OC1-4烷基、-C＝OOC1-4烷基、-C＝OOH、任选地被1～2个独立选择的Rb取代的-C0-3烷基-C3-6环烷基、-C0-3烷基-5～10元杂芳基或-C0-3烷基-5～10元杂环基；所述5～10元杂芳基或5～10元杂环基的1～3个环原子各自独立地选自N、NH、NRc、O或S，所述5～10元杂芳基或5～10元杂环基任选地被1～4个独立选择的Rb取代；X选自CH或N；R3、R4各自独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷氧基、-SO1-2C1-4烷基或CN；W选自C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、-SO1-2C0-2烷基、羰基或化学键；m、n选自0、1或2；包含P1、P2、P3、P4、P5的环是芳环或芳杂环，其中，P1、P2、P3、P4、P5分别按照规则1、规则2或规则3定义如下：规则1：P1、P2、P3、P4、P5各自独立地选自CH、CR5或CR6，并且P1、P2、P3、P4、P5中的1-2个独立地选自CR5；规则2：P1、P2、P3、P4、P5各自独立地选自CH、CR5、CR6或N，并且P1、P2、P3、P4、P5中的1-2个为N；规则3：P1是缺失的，P2、P3、P4、P5构成一个5元芳杂环，且P2、P3、P4、P5各自独立地选自O、S、N、NH、NR7、NR5、CH、CR5或CR6，并且P2、P3、P4、P5中的1-3个为O、S、N、NH、NR7或NR5，P2、P3、P4、P5中的1-2个独立地选自NR5或CR5；在上述规则1、规则2或规则3中：R5、R6独立地选自H、卤素、CN、OH、NO2、任选地被1～4个独立选择的Rd取代的C1-10烷基、C2-6炔基、C2-6烯基、-NReRf、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷硫基、C1-6烷氧基、-SO1-2NR’R”、-C＝OC1-4烷基、-C＝OOC1-4烷基、-C＝OOH、-C＝ONR’R”、-SO1-2C1-4烷基、任选地被1～4个独立选择的Rd取代的C3-12环烷基、任选地被1～4个独立选择的Rd取代的C3-12环烷烯基、任选地被1～3个独立选择的Ra取代的3-12元杂环烷基、任选地被1～3个独立选择的Rd取代的3-12元杂环烯基、任选地被1～3个独立选择的Ra取代的5-12元杂环芳基、任选地被1～4个独立选择的Rd取代的6-10元环芳基、-L1-R8或-L2-L3-R9；其中3-12元杂环、3-12元杂环烯基、5-12元杂环芳基中杂原子为1-3个N、O或S；R7独立地选自非取代或取代的C1-6烷基、非取代或取代的C3-6环烷基或者非取代或取代的C3-6环烯烃基，所述取代的C1-6烷基、取代的C3-6环烷基或取代的C3-6环烯烃基是任选地被1～3个独立选择的如下取代基所取代：卤素、OH、-NReRf、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷氧基、-SO1-2NR’R”、-C＝OC1-4烷基、-C＝OOC1-4烷基、-C＝OOH、-C＝ONR’R”或-SO1-2C1-4烷基；L1选自O、炔基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、S、NH、SO1-2、C＝ONH、NHC＝O、NHSO2或SO2NH或化学键；L2选自O、C1-4烷基、NH或S；L3选自C1-4烷基、O、S、NH或SO0-2，且L2、L3为不同类型的基团；R8、R9各自独立地选自任选地被1～4个独立选择的Rd取代的C3-12环烷基、任选地被1～4个独立选择的Rd取代的C3-12环烷烯基、任选地被1～3个独立选择的Rd取代的3-12元杂环烷基、任选地被1～3个独立选择的Rd取代的3-12元杂环烯基、任选地被1～3个独立选择的Rd取代的5-12元杂环芳基、任选地被1～4个独立选择的Rd取代的6-10元环芳基、-C1-3亚烃基-任选地被1～3个独立选择的Ra取代的5-12元杂环芳基或者-C1-3亚烃基-任选地被1～4个独立选择的Ra取代的6-10元环芳基；其中3-12元杂环、3-12元杂环烯基、5-12元杂环芳基中杂原子为1-3个N、O或S；Ra、Rb、Rd各自独立地选自H、卤素、CN、OH、-NReRf、羟甲基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷硫基、C1-6烷氧基、C2-6炔基、C2-6烯基、-SO1-2NR’R”、-C＝OC1-4烷基、-C＝OOC1-4烷基、-C＝OOH、-C＝ONR’R”或-SO1-2C1-4烷基；Rc选自H、C1-6烷基或C1-6环烷基；Re、Rf独立地选自H、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷氧基、-SO1-2NR’R”、-C＝OC1-4烷基、-C＝OOC1-4烷基、-C＝OOH、-C＝ONR’R”或-SO1-2C1-4烷基，或者Re、Rf与它们各自连接的N原子一起形成包含3-8个环原子的环，其中所述环任选地被1～2个独立选择的Ra取代；R’、R”独立地选自H、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷氧基、-SO1-2NR’R”、-C＝OC1-4烷基、-C＝OOC1-4烷基、-C＝OOH、-C＝ONR’R”、或-SO1-2C1-4烷基，或者R’、R”与它们各自连接的N原子一起形成包含3-8个环原子的环，其中所述环任选地被1～2个独立选择的Ra取代。

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