申请/专利权人：中国医学科学院药物研究所

申请日：2022-09-26

公开（公告）日：2024-04-02

公开（公告）号：CN117800912A

主分类号：C07D225/06

分类号：C07D225/06

优先权：

专利状态码：在审-公开

法律状态：2024.04.02#公开

摘要：本发明属于化学合成领域，的目的在于提供了一组格尔德霉素衍生物的合成方法，具体是是指一组C18去氧且被单取代的氢醌格尔德霉素衍生物，其结构通式如I所示，该合成路线的特征包括下列步骤：

主权项：1.一组格尔德霉素衍生物的合成方法，其特征在于，所述的合成路线如下： 该方法由化合物2R,3S,6S,7S,E-6,8-双叔丁基二甲基甲硅烷氧基-7-甲氧基-2-甲氧基甲氧基-3,5-二甲基辛-4-烯醛A与R-N,N-二烯丙基-2-甲氧基甲氧基-5-甲基-3-2-甲基-3-苯磺酰基丙基苯胺B3或R-N,N-二烯丙基-5-氯-2-甲氧基甲氧基-3-2-甲基-3-苯磺酰基丙基苯胺B2或R-N,N-二烯丙基-2-甲氧基甲氧基-3-2-甲基-3-苯磺酰基丙基苯胺B1在有机溶剂中，低温和碱性条件下进行加成反应得到中间体1a-c，所述有机溶剂为：四氢呋喃、乙醚中的一种；所述碱为二异丙胺锂、正丁基锂、叔丁基锂中的一种；中间体1a-c在有机溶剂中，经氧化条件将羟基氧化为中间体2a-c，所述有机溶剂为：二氯甲烷、四氢呋喃中的一种；所述氧化条件为Swern氧化、戴斯-马丁氧化、三氧化硫吡啶氧化、二氧化锰氧化、PCC氧化中的一种；中间体2a-c在甲醇、四氢呋的混合溶剂中，用碘化钐还原脱除苯砜基得到中间体3a-c；中间体3a-c在有机溶剂中，用还原剂对羰基选择性还原得到中间体4a-c，所述有机溶剂为：四氢呋喃、乙醚中的一种；所还原剂为硼氢化锌、硼氢化钠中的一种；中间体4a-c在有机溶剂中，经甲基化反应得到中间体5a-c，所述有机溶剂为：四氢呋喃、二氯甲烷中的一种；所述甲基化条件为氢化钠碘甲烷、质子海绵三甲基氧鎓四氟硼酸盐中的一种；中间体5a-c在四氢呋喃中，用四丁基氟化铵脱除叔丁基二甲基硅醚保护基得到中间体6a-c；中间体6a-c在有机溶剂中，将羟基氧化得到中间体7a-c，所述有机溶剂为：二氯甲烷、四氢呋喃中的一种；所述氧化条件为Swern氧化、戴斯-马丁氧化、三氧化硫吡啶氧化、二氧化锰氧化、PCC氧化中的一种；中间体7a-c在四氢呋喃中，低温条件下与双2,2,2-三氟乙基膦酰基乙酸甲酯C进行Wittig反应得到中间体8a-c；中间体8a-c在有机溶剂中，低温条件下经还原剂还原甲酯得到中间体9a-c，所述有机溶剂为：二氯甲烷、四氢呋喃中的一种；所述还原试剂为二异丁基氢化铝、四氢铝锂中的一种；中间体9a-c在有机溶剂中，将羟基氧化得到中间体10a-c，所述有机溶剂为：二氯甲烷、四氢呋喃中的一种；所述氧化条件为Swern氧化、氯铬酸吡啶盐、重铬酸吡啶盐、戴斯-马丁氧化中的一种；中间体10a-c在甲苯中，与叶立德试剂D进行Wittig反应得到中间体11a-c；中间体11a-c在四氢呋喃中，用四丁基氟化铵脱除叔丁基二甲基硅醚保护基得到中间体12a-c；中间体12a-c在二氯甲烷中，脱除氨基上的烯丙基保护基得到中间体13a-c；中间体13a-c在四氢呋喃、水的混合溶剂中，用氢氧化锂水解乙酯得到中间体14a-c；中间体14a-c在有机溶剂中，碱性条件和催化剂的作用下，经分子内缩合反应得到中间体15a-c，所述有机溶剂为：二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、乙酸乙酯中的一种；所述碱为二异丙基乙胺、三乙胺中的一种；所述催化剂为EDCI、DCC、HATU、HBTU、双2-氧代-3-噁唑烷基次磷酰氯中的一种；中间体15a-c在二氯甲烷中，与三氯乙酰异氰酸酯反应引入氨基甲酰基得到中间体16a-c；中间体16a-c在二氯甲烷中，低温条件下经三氯化铝和茴香醚条件脱除甲氧基甲基醚得到衍生物GA-H，GA-Cl，GA-Me。

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百度查询： 中国医学科学院药物研究所 一组格尔德霉素衍生物的合成方法

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