申请/专利权人：烟台宁远药业有限公司

申请日：2023-12-26

公开（公告）日：2024-04-09

公开（公告）号：CN117839587A

主分类号：B01J19/00

分类号：B01J19/00;B01D29/085;B01D29/00;B01D29/92;C07C45/29;C07C47/565;C07C45/79

优先权：

专利状态码：在审-公开

法律状态：2024.04.09#公开

摘要：一种多取代2‑羟基苯甲醛的合成方法，其利用专用过滤装置以进行，其特征在于，以二异丙胺、正丁基锂、2,3‑二氟溴苯为基础原料，经2,3‑二氟‑4‑溴苯甲酸，2‑羟基‑3‑氟‑4‑溴苯甲酸，2‑羟基‑3‑氟‑4‑溴苯甲酸甲酯的过渡，制得最终产物2‑羟基‑3‑氟‑4‑溴苯甲醛。

主权项：1.一种多取代2-羟基苯甲醛的合成方法，其利用一种过滤装置以进行，其特征在于：过滤装置包括过滤瓶，过滤漏斗；过滤漏斗分为过滤部和上圈部，过滤部的过滤本体呈倒圆台型，过滤部上表面的带滤孔部分呈水平，从带滤孔部分向边缘呈20-45°角向上翘起，最外圈具有向上的“凹”形外缘；上圈部的外径与过滤部的外径相同，且上圈部的下方边缘具有与“凹”形外缘相配合的“凸”形外缘；过滤部和上圈部中间夹有滤纸，滤纸边缘露出部分不少于1cm，滤纸呈中间水平而边缘上翘状，中间水平部分与滤部上表面的带滤孔部分适配；过滤瓶侧方具有抽吸口；合成方法包括以下步骤：1在一四口瓶中持续进行氮气保护，在室温下放入840-860mL的四氢呋喃并保持搅拌，加入99-101g的二异丙胺，保持搅拌和氮气保护，降温体系至-18至-22℃，滴加370-390mL的2.5molL的正丁基锂，滴毕讲体系升温至0℃，用足量冰水混合物保温30min，在将体系降至-78℃，滴加145-155g的2,3-二氟溴苯，保温1h，将反应混合物倒入不少于400g的碎干冰中，搅拌直至干冰消失，加水不少于300mL并混匀，分为水相和有机相，分离水相并向其中滴加不少于50mL的6N盐酸，待水中的白色乳状物消失后，分液，水相调节pH值至1-2，每次用不少于300mL的乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，用适量饱和食盐水洗涤并干燥，旋干得到白色固体的步骤1产物2,3-二氟-4-溴苯甲酸；2在一四口瓶中，放入1500mL的二甲基亚砜，保持搅拌下分批加入190-210g的步骤1产物，以及170-173g的氢氧化钠，升温至150℃，反应不少于3h，直至薄层色谱显示原料反应完全；后处理：将体系冷却至室温，反应混合物倒入不少于300mL冰水中，用浓盐酸调pH值至2-3，体系析出固体，经抽滤，每次用不少于100mL水洗涤三次固体，烘干，得到步骤2产物2-羟基-3-氟-4-溴苯甲酸；3在一四口瓶中，放入1500mL的无水甲醇，保持搅拌下加入145-155g的步骤2产物，搅拌至其完全溶解，逐滴滴入100mL的浓硫酸，并采取降温手段保持体系温度在30℃以下，滴加完毕后，撤去保温手段，升温至66-70℃并反应不少于16h；后处理：将体系冷却，旋干大部分甲醇，剩余物倒入不少于1000mL冰水中，每次用1000mL的饱和碳酸钠溶液洗涤2次，分液，对于水相，每次用不少于200mL的乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，用500mL饱和食盐水洗涤一次，用30g的无水硫酸钠干燥乙酸乙酯相不少于30min，抽滤除掉干燥剂，旋干有机相，得到灰白色的固体步骤3产物；4在一四口瓶中，保持氮气保护，放入700mL的四氢呋喃，用冰水浴降温至0℃并保持，保持搅拌下分批加入24-26g的氢化铝锂，加完后，取124-126g的步骤3产物溶于700mL的四氢呋喃中得到混合物A，将混合物A逐滴滴加入四口瓶中，保持0℃下保温不少于2h，直至薄层色谱显示反应完全，向体系中滴入30mL水，90mL的2N盐酸，再加入不少于400g的无水硫酸钠，搅拌不少于20min，将反应混合物抽滤，滤饼取出每次用不少于200mL的四氢呋喃冲洗不少于2次，合并全部滤液，旋干得到步骤4产物，2-羟基-3-氟-4-溴苯甲醇，白色固体；5在一四口瓶中，放入800mL的乙酸乙酯，分批加入145-155g的步骤4产物，完毕后搅拌直至完全溶解，再保持搅拌，常温下分批加入350-360g的活化二氧化锰，加完升温至回流温度，保温并反应不少于4h，冷却体系，抽滤，将滤饼用足量的60℃乙胺泡三次，合并乙胺相，旋干得到粗产物，用100-200目硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝20:1-3:1，得到白色固体最终产物，2-羟基-3-氟-4-溴苯甲醛；前述2-5中的抽滤，其步骤具体为：A准备步骤：清洗过滤漏斗和过滤瓶，将过滤漏斗的过滤部上表面放上滤纸，并使滤纸外缘在“凹”型外缘之外，将上圈部的“凸”形外缘与“凹”形外缘对应扣合，并压实，过滤漏斗扣合在过滤瓶上口，过滤瓶侧口接好抽气装置；B过滤步骤：将反应混合物放在滤纸中间水平部分，开启抽气装置并抽滤；C后处理步骤：抽滤完毕后，分离过滤漏斗的过滤部和上圈部，拿起滤纸并收集固体物质，反应混合物有剩余时，再次固定上圈部和新的滤纸，进行抽滤；分别收集滤液和滤饼；D完全处理步骤：反复重复步骤B-C，直至反应混合物抽滤完毕。

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