申请/专利权人：德彪药业国际股份公司

申请日：2022-06-22

公开（公告）日：2024-04-12

公开（公告）号：CN117881679A

主分类号：C07D471/04

分类号：C07D471/04;A61K31/55;A61K31/551;A61P31/04

优先权：["20210623 EP 21181117.9"]

专利状态码：在审-公开

法律状态：2024.04.12#公开

摘要：本发明提供了通式I的化合物或其药学上可接受的前药、盐和或溶剂化物，其中，LHS是式II的化合物。并且其中，星号*表示连接点；这些化合物表现出针对革兰氏阴性和革兰氏阳性菌，特别是金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、肺炎克雷伯菌和鲍曼不动杆菌的抗菌活性。还提供了包含这些化合物的药物组合物、其治疗用途及其制造方法。

主权项：1.式I的化合物 或其药学上可接受的前药、盐和或溶剂化物，其中，LHS是 其中，星号*表示连接点；Y选自由CH2、NH和NRd组成的组；Q1选自由O、S、NH和N-C1-4烷基组成的组；R0选自由F、CH2F、CH3和Cl组成的组，或者R0与R14一起形成包含与R14连接的N并且具有5至8个环成员的杂环，其中，优选地，所述环中唯一的杂原子为与R14连接的N；R2选自由H、F、Cl、Br、I、C1-4烷基、C1-4亚烷基-OR5、NR5R6、CO-NR5R6、C1-4亚烷基-NR5R6、C3-6环烷基、苯基和杂环基团组成的组，所述杂环基团具有5或6个环成员和1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子，其中，所述C1-4烷基、环烷基、苯基或杂环基团可以可选地取代有1-3个R7基团；R3a、R3b和R3c独立地选自由H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CH3组成的组；R5和R6独立地选自由H、C1-4烷基、C3-6环烷基、苯基和杂环基团组成的组，所述杂环基团具有5或6个环成员和1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子，其中，所述环烷基、苯基或杂环基团可以可选地取代有1-3个R7基团；R7选自由H、F、I、Br、Cl、O、C1-4烷基、CONH2、OH、NH2、O-C1-4烷基、NH-C1-4烷基、NC1-4烷基2、C1-4亚烷基-OH和C1-4亚烷基-NH2、NO2、CN、C2-4烯基、C2-4炔基、C2-4亚炔基-OH、C2-4亚炔基-NH2、SO2CH3和O-C1-4亚烷基-OH组成的组；R10是H或甲基；R13选自由H或Rd组成的组；R14是CH3，或者R14与LHS的R0一起形成包含与R14连接的N并具有5至8个环成员的杂环，其中，优选地，所述环中唯一的杂原子是与R14连接的N；并且，Rd选自由-PO3Re2、-CH2-OPO3Re2组成的组，其中Re选自由H和适合于形成药学上可接受的盐的阳离子组成的组，其中，药学上可接受的前药优选为基于式I的化合物，并通过与亚甲基磷酸酯基团或氨基磷酸酯基团连接进行改性；其中，式I的化合物的特征进一步在于以下实施方式A或B之一：AR8是H或F，优选H，R9选自由H、F、甲基、乙基、CN、OH、NH2和CH2-OH组成的组；优选H、F、甲基、CN、OH或CH2-OH；R11和R12独立地选自由H、Rd、可选地取代的C1-4烷基组成的组，其中，各个可选地取代的C1-4烷基可以带有选自F、OH、OMe和NH2、NHMe、NMe2的取代基，或者R11和R12以及与它们连接的N一起形成杂环基团，所述杂环基团具有4、5或6个环成员，所述环成员除了与双环基团键合并带有R11和R12基团的氮原子之外可选地包含氧原子或氮原子，其中，所述杂环基团可以带有1个或2个独立地选自F、甲基、OH和NH2的取代基，优选单个选自F、甲基、OH和NH2的取代基，或可以位于偕位或不同位置的2个甲基取代基；其中，实施方式A的式I的化合物不是以下的化合物： 并且不是这些化合物的任何立体异构体，例如： B式I的化合物由以下式Ia表征： 其中，R9是甲基、羟基或腈基；R11和R12独立地选自由H、Rd、C1-4烷基、CO-C1-4烷基、SO2C1-4烷基1、C1-4烷基-F、C1-4亚烷基-OH和C1-4亚烷基-NH2组成的组，或者R11和R12以及与它们相连的N连接一起形成具有4至9个环成员和1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的杂环基团，或者R11和R12形成具有7至11个环成员和1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的杂螺环基团，其中，所述杂环或杂螺环基团可以取代有1-3个R7基团，其中，由R11和R12以及与它们连接的N一起形成的杂环基团优选为可选地取代的杂环基团，所述杂环基团具有4、5或6个环成员，所述环成员除了带有R11和R12基团的氮原子之外可选地包含氧原子或NH基团，其中，所述可选地取代的杂环基团可以带有1个或2个独立地选自F、甲基、OH和NH2的取代基，优选单个选自F、甲基、OH和NH2的取代基，或2个甲基；其中，所述化合物关于带有R9的手性碳原子和带有NR11R12的手性碳原子为非对映纯；其中，实施方式B中的式Ia的化合物不是

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