申请/专利权人：南通海智医药科技有限公司;上海交通大学;上海理工大学

申请日：2020-12-04

公开（公告）日：2024-04-12

公开（公告）号：CN112466413B

主分类号：G16C20/50

分类号：G16C20/50

优先权：

专利状态码：有效-授权

法律状态：2024.04.12#授权;2023.11.21#著录事项变更;2021.03.26#实质审查的生效;2021.03.09#公开

摘要：本发明涉及生物技术领域，具体涉及小分子药物特定晶形的分子调控方法，发明人在晶体结构和晶型对称性的基础上，充分考虑了晶体生长过程中的能量相互作用、晶体表面分子受力不平衡引起的结构弛豫、溶剂化作用和实验条件的影响，保证了晶形预测的准确性，本发明采用选择性竞争吸附模型判断有效吸附，提高了吸附构象的有效采样率，增强了吸附能统计平均的合理性，本发明结合具体实验条件，根据各个辅料在特定生长晶面上的选择性竞争吸附能矫正结果，排列的调控强度分布规律，有导向性地上调和下调特定晶面的生长速率，最终达到调控药物晶形的目的，该方法导向明确、高效、成本低。

主权项：1.小分子药物特定晶形的分子调控方法，其特征在于，包括如下步骤：S1：获得实验晶体结构和晶型：通过培养单晶，通过X-射线或中子衍射测定药物的晶体结构，确定药物晶型，或者通过剑桥结构数据库CCDC检索药物的晶体结构和晶型；S2：计算和预测理想晶型和晶体稳定生长面：根据药物的晶体结构和晶型，利用附着能模型方法计算得到理想情况下晶体的各个稳定生长晶面，所述附着能模型方法中包括各晶面的吸附能计算；S3：通过溶液中药物分子在各个晶面的初次吸附能及相应溶剂化作用的校正，准确确定药物分子在实验条件下的真实晶形和最终晶体稳定生长面；其中，溶质分子到生长晶面的初次吸附能必须针对不同溶剂进行溶剂化校正；所述溶剂化校正计算方法如下：Edock-soli＝Edocki-Eguest-soli其中，Edock-soli为溶剂化校正后的结晶调控剂和生长晶面的主客体相互作用能，Edocki为理想条件下主客体相互作用能，Eguest-soli为结晶调控剂与生长晶面结合后调控剂分子的裸露表面所产生的溶剂化作用能；S4：通过各调控剂、溶剂与药物在每个药物晶体生长面上的选择性竞争吸附，确定各调控剂的作用强度和顺序，所述调控剂添加比例的计算方法如下：NdNi＝DdDi*kdki＝DdDi*exp[Ndocki*Edock-soli-Ndockd*Edock-soldRT]其中，Dd为小分子药物的扩散系数，Di为调控剂分子的扩散系数，kd为小分子药物的结合常数，ki为调控剂分子的结合常数，T为开氏温度温度，R为气体常数，Nd为小分子药物的添加摩尔数，Ni为调控剂的添加摩尔数，NdNi为小分子药物和抑制剂的添加摩尔比例，Ndockd为是小分子药物在晶体生长面的吸附分子数，Edock-sold为溶剂化校正后的小分子药物和生长晶面的主客体相互作用能；所述各药物晶体生长面与各调控剂之间的相互作用能计算方法如下：Edocki＝[Ecomplexi-Ecrystal+Ndocki*Eguesti]Ndocki其中，Ecomplexi是第i种结晶调控剂和晶体层吸附后形成的复合物的势能，Ecrystal是晶体层的势能，Eguesti是第i种结晶调控剂吸附层的势能，Ndocki是第i种结晶调控剂在晶体生长面的吸附分子数，Edocki是第i种结晶调控剂和晶体生长面的平均相互作用势能。

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