申请/专利权人：滁州市庆云医药有限公司

申请日：2024-01-08

公开（公告）日：2024-04-16

公开（公告）号：CN117886735A

主分类号：C07D209/08

分类号：C07D209/08;C07C51/41;C07C59/255

优先权：

专利状态码：在审-公开

法律状态：2024.04.16#公开

摘要：本发明公开了一种西洛多辛关键中间体的制备方法，属于药物化学合成技术领域，以吲哚啉为原料，卤代化，再经氰基化、N‑苯甲酰丙酯保护、取代、胺化、还原、成盐，得到西洛多辛关键中间体化合物1；本发明的合成线路新颖，所用的原料试剂易于获取或制备，且不使用高危险性和高污染性的试剂，安全环保，反应条件温和，操作方便可控，制备得到的西洛多辛关键中间体纯度好、收率高、原子利用率高，可切实改变西洛多辛工业化生产问题。

主权项：1.一种西洛多辛关键中间体的制备方法，其特征在于，合成路线如下： 其中X为氯、溴、碘中的任意一种，R为溴、氯、对甲苯磺基中的任意一种；具体包括以下步骤：步骤S1：氮气保护下，将吲哚啉加入溶剂乙腈中，降温至0-5℃，滴加卤代试剂，升温至20-25℃反应，加水过滤，加入二氯甲烷，萃取，分取有机层，干燥有机层，减压浓除部分溶剂，降温，析晶，过滤，烘干，得化合物2，反应方程式如下所示： 步骤S2：氮气保护下，将化合物2加入溶剂乙腈中，进行第一次降温，滴加质量浓度为1M的BCl3的甲苯溶液，滴毕，升温至20-25℃，搅拌30min，再继续升温进行第一次回流反应，进行第二次降温，加入硫氰酸甲酯，进行第二次回流反应，进行第三次降温，滴加碱的甲醇溶液，进行最后一次升温，最后一次回流反应，滤除不溶物，减压浓除溶剂，加入水，甲苯萃取，合并有机层，干燥有机层，过滤，浓除部分溶剂，降温，析晶，过滤，烘干，得到化合物3，反应方程式如下所示： 步骤S3：将碱、化合物3、苯甲酸丙酯取代物A依次加入溶剂中，升温反应，淬灭反应，提取有机层，后处理，得化合物4，反应方程式如下所示： 步骤S4：在氮气保护下，将化合物4加入溶剂中，降温，滴加正丁基锂，滴毕，搅拌滴加S-环氧丙烷，滴毕搅拌0.5h，滴加三氟化硼乙醚溶液，进行反应，加入氯化铵水溶液淬灭，加入乙酸乙酯萃取，水洗乙酸乙酯层，分取有机层，无水硫酸钠干燥有机层，过滤，浓除溶剂，加入乙腈，升温溶解，降温析晶，过滤，烘干，得到化合物5，反应方程式如下所示： 步骤S5：在氮气保护下，将化合物5加入溶剂中，加入邻苯二甲酰亚胺和三苯基膦、降温，滴加DIAD，进行反应后，氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥有机层，浓缩至干，加入乙腈，升温溶解，降温析晶，过滤，烘干，得化合物6，反应方程式如下所示： 步骤S6：将化合物6加入溶剂异丙醇，加入还原剂，20-25℃下搅拌反应，降温，滴加乙酸调节pH，升温，再次搅拌，浓除溶剂，加入质量浓度为1M的盐酸溶液搅洗，分取有机层，使用碳酸钠水溶液洗涤有机层，干燥，浓缩，析晶，过滤，得到化合物7，反应方程式如下所示： 步骤S7：将化合物7、L-+酒石酸加入丙酮水溶液，加热，回流至溶清，降温，析晶，过滤，烘干，得一种西洛多辛关键中间体化合物1；反应方程式如下所示： 。

全文数据：

权利要求：

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