申请/专利权人：深圳市茵诺圣生物科技有限公司

申请日：2024-01-19

公开（公告）日：2024-04-16

公开（公告）号：CN117886775A

主分类号：C07D273/08

分类号：C07D273/08;C07C67/343;C07C69/34;C07C29/147;C07C29/149;C07C31/20;C07C303/28;C07C309/73;C07C239/08;C07C239/12;C07D209/48

优先权：

专利状态码：在审-公开

法律状态：2024.04.16#公开

摘要：本发明公开了一种硝酸根离子载体VI的制备方法，包括以下步骤：将溴代化合物RM1与丙二酸二乙酯进行取代反应得到化合物IM1，化合物IM1经过还原反应二醇化合物IM2，化合物IM2经对甲苯磺酰氯活化得到化合物IM3，随后引入氨源再经过水解得到化合物IM5，化合物IM5与对甲苯磺酰氯反应后得到化合物TM1；化合物RM3与1,3‑二溴丙烷发生取代反应得到化合物IM6，IM6水解后得到氨基盐酸盐IM7，化合物IM7与对甲苯磺酰氯反应得到化合物IM8，化合物IM8与RM5反应后再次与对甲苯磺酰氯反应得到中间体TM2；最后，TM1与TM2环合再脱除保护基后得到终产物TM；相对于现有的硝酸根离子载体效果更为明显；实用价值非常高，所用原材料便宜易得，后续处理简便，便于放大生产。

主权项：1.一种硝酸根离子载体VI的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤S1，在惰性有机溶剂中，在碱催化下，化合物RM1与丙二酸二乙酯进行取代反应得到化合物IM1；所述取代反应结束后，将反应体系过滤，滤饼用少量溶剂淋洗后合并有机相，有机相减压浓缩得到化合物IM1；步骤S2，在有机溶剂中，化合物IM1经过还原剂还原反应得到二醇化合物IM2；所述还原反应结束后，将反应体系降温至5℃-10℃，向反应釜中缓慢加入水淬灭反应，随后缓慢加入稀盐酸调节体系的pH＝2-3，再向反应釜中加入有机溶剂，随后分液，收集有机相，有机相干燥浓缩后得到粗产品，粗品经过有机溶剂打浆后得到合格的IM2；步骤S3，在惰性有机溶剂中，在碱催化下，化合物IM2与对甲苯磺酰氯发生取代反应后得到化合物IM3；所述取代反应结束后，向反应液中加入无水硫酸镁干燥，经硅藻土过滤，有机溶剂多次淋洗硅藻土后收集滤液，滤液浓缩得到粗品化合物IM3，粗品经柱层析纯化得到合格的IM3；步骤S4，在惰性有机溶剂中，在化合物IM3中引入氨源并发生取代反应得到化合物IM4；所述取代反应结束后，将反应体系降温至室温，向反应液中加入冰水淬灭反应，加有机溶剂萃取上述反应液2-3次，直至水相无产物，合并有机相，用饱和氯化钠水洗涤合并后的有机相2-3次，有机相经过无水硫酸钠干燥后浓缩得到粗产品IM4，向粗品中加入有机溶剂打浆，过滤收集滤饼，滤饼旋干得到合格的化合物IM4；步骤S5，有机溶剂和水做溶剂，酸性条件下，化合物IM4经水解反应得到二氨基化合物IM5；所述水解反应结束后，将反应体系降温至室温，旋蒸浓缩反应液，在旋干所得固体中加水溶解，缓慢加入NaOH固体调节体系的pH＝10-12，得到的反应液用有机溶剂萃取2-3次，合并后的有机相用饱和氯化钠水洗涤2-3次，有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩得到化合物IM5；步骤S6，在惰性有机溶剂中，在碱催化下，化合物IM5与对甲苯磺酰氯发生取代反应后得到化合物TM1；所述取代反应结束后，旋蒸浓缩除掉反应液，随后加入有机溶剂和水萃取2-3次，合并后的有机相用1NHCl水溶液洗涤2-3次，再用饱和氯化钠水洗涤2次，经过无水硫酸钠干燥后浓缩得到粗产品TM1。粗品中加入有机溶剂打浆，过滤收集滤饼，滤饼旋干得到合格的TM1；步骤S7，在惰性有机溶剂中，在碱催化下，化合物RM3与1,3-二溴丙烷发生取代反应得到化合物IM6；所述取代反应结束后，将反应体系降温至室温，将反应液加入冰水中淬灭，体系析出大量黄白色固体粉末，过滤，用水洗涤滤饼后收集滤饼，滤饼干燥后得到化合物IM6；步骤S8，有机溶剂和水做溶剂，在酸性条件下，IM6水解后得到氨基盐酸盐IM7；所述水解反应结束后，将反应体系降温至室温，旋蒸浓缩除掉反应液，所得固体加水打浆，过滤，滤饼用HCl洗涤2-3次，收集滤饼，滤饼烘干后加入有机溶剂打浆，再次过滤，滤饼经有机溶剂洗涤后干燥得到合格的化合物IM7；步骤S9，在惰性有机溶剂中，在碱催化下，化合物IM7与对甲苯磺酰氯发生取代反应得到化合物IM8；所述取代反应结束后，将反应体系旋蒸浓缩除掉反应液，向所得油状物中加入水和有机溶剂萃取，合并萃取后的有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤2次，有机相经无水硫酸钠干燥后浓缩得到化合物IM8；步骤S10，在惰性有机溶剂中，在碱催化下，化合物IM8与RM5发生取代反应得到化合物IM9；所述取代反应结束后，将反应液加入冰水中淬灭，体系析出大量白色粉末，过滤，用水洗涤滤饼，收集滤饼用有机溶剂打浆后再次过滤，收集滤饼，滤饼干燥后得到化合物IM9；步骤S11，在惰性有机溶剂中，在碱催化下，化合物IM9再次与对甲苯磺酰氯反应得到中间体TM2；所述取代反应结束后，向反应液中加入无水硫酸钠干燥，经硅藻土过滤，有机溶剂淋洗硅藻土，滤液浓缩得到TM2粗产品，向粗品中加入有机溶剂打浆，再次过滤后收集滤饼，滤饼干燥后得到合格的TM2；步骤S12，在惰性有机溶剂中，化合物TM1与TM2环合；得到化合物IM10；所述环化反应结束后，将反应体系降温至室温，将反应液加入冰水中淬灭，加入有机溶剂萃取2-3次，合并后有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤2次，有机相经过无水硫酸钠干燥后过滤，浓缩滤液得到化合物IM10；步骤S13，在酸性条件下，化合物IM10经过脱保护得到终产物TM；所述脱保护反应结束后，将反应体系降温至室温，将反应液缓慢加入饱和碳酸氢钠水溶液中淬灭，随后加入NaOH调节体系pH＝10-12，加入有机溶剂萃取2-3次，合并后的有机相用饱和氯化钠水洗涤2次，有机相经过无水硫酸钠干燥后过滤，滤液浓缩得到化合物TM。

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