申请/专利权人：劲方医药科技(上海)有限公司;浙江劲方药业有限公司

申请日：2022-08-31

公开（公告）日：2024-04-19

公开（公告）号：CN117916245A

主分类号：C07D498/14

分类号：C07D498/14;C07D498/22;A61K31/553;A61P35/00

优先权：["20210831 CN 2021110114371","20210930 CN 2021111645325","20220107 CN 2022100174328","20220128 CN 2022101065099","20220329 CN 2022103206496","20220817 CN 2022109869835"]

专利状态码：在审-公开

法律状态：2024.04.19#公开

摘要：提供了一种对KRAS基因突变具有抑制作用的式A所示的嘧啶并环类化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂合物，包含该化合物的药物组合物，及其在制备抗癌症药物中的应用。

主权项：一种式A所示的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物： 式中，X为O、S或NR 11；其中，R 11选自H、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基和环烷基； Y为CR 12R 13、CR 14R 15CR 16R 17、CO或COCR 18R 19；其中， R 12、R 13各自独立地选自H、卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、环烷基、环烷基-O-、杂环基、杂环基-O-、芳基、杂芳基、芳基-O-、杂芳基-O-、-C1-C4烷基-C1-C6烷氧基、-C1-C4烷基-C1-C6卤代烷氧基、-C1-C4烷基-羟基、-C1-C4烷基-氰基、-C1-C4烷基-NR 121R 122；或者R 12、R 13与和它们相连的碳原子共同构成环烷基； R 14和R 15各自独立地选自H、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、环烷基、环烷基-O-、杂环基、杂环基-O-、芳基、杂芳基、芳基-O-、杂芳基-O-、-C1-C4烷基-C1-C6烷氧基、-C1-C4烷基-C1-C6卤代烷氧基、-C1-C4烷基-羟基、-C1-C4烷基-氰基、-C1-C4烷基-NR 121R 122；或者R 14、R 15与和它们相连的碳原子共同构成环烷基； R 16、R 17各自独立地选自H、卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、环烷基、环烷基-O-、杂环基、杂环基-O-、芳基、杂芳基、芳基-O-、杂芳基-O-、-C1-C4烷基-C1-C6烷氧基、-C1-C4烷基-C1-C6卤代烷氧基、-C1-C4烷基-羟基、-C1-C4烷基-氰基、-C1-C4烷基-NR 121R 122； R 18、R 19各自独立地选自H、C1-C3烷基和卤素； R 121、R 122各自独立地选自H、C1-C3烷基；或者R 121、R 122与和它们相连的氮原子共同构成3至6元含氮杂环基； 其中，所述环烷基、所述杂环基、所述芳基、所述杂芳基、所述3至6元含氮杂环基各自独立地任选地被选自下组卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氘代烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基的基团取代；W为N或CR 20；其中，R 20为H、氰基、C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、环烷基、环烷基-O-、杂环基或杂环基-O-；其中，所述环烷基、所述杂环基各自独立地任选地被卤素取代； 环A选自下组：芳基、杂芳基；R 1为环A上任意位置的取代基；n1是0、1、2、3、4或5； 各个R 1各自独立地选自：C1-C6烷基、卤素、羟基、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、氰基、NR 21R 22、CONR 23R 24、CH 2R 25、N＝SOC1-C6烷基 2、SOC1-C6烷基、SO 2R 26、-S-C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C2-C6羟基炔基、C1-C6氰基烷基、三唑基、-S-C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、-CH 2CONR 27R 28、-C2-C6炔基-NR 29R 30、C2-C6氘代炔基、C1-C6烷氧基C1-C6卤代烷基-或环烷基；其中，所述环烷基任选地被卤素或C1-C6烷基取代；其中， R 21为H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、COC1-C6烷基或CO 2C1-C6烷基；R 22为H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；或者R 21、R 22与和它们相连的氮原子共同构成3到6元含氮杂环基，所述3到6元含氮杂环基任选地被1个或2个选自卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基团取代； R 23、R 24各自独立地为H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；或者R 23、R 24与和它们相连的氮原子共同构成3到6元含氮杂环基，所述3到6元含氮杂环基任选地被1个或2个选自卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基团取代； R 25为羟基、氰基、杂环基、NR 251R 252、CONR 253R 254或SO 2C1-C6烷基；其中，R 251、R 252、R 253、R 254各自独立地为H或C1-C6烷基；或者R 251、R 252与和它们相连的氮原子共同构成3到6元含氮杂环基，所述3到6元含氮杂环基任选地被1个或2个选自卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基团取代；或者R 253、R 254与和它们相连的氮原子共同构成3到6元含氮杂环基，所述3到6元含氮杂环基任选地被1个或2个选自卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基团取代； R 26为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或NR 261R 262；其中，R 261、R 262各自独立地为H或C1-C6烷基；或者R 261、R 262与和它们相连的氮原子共同构成3到6元含氮杂环基，所述3到6元含氮杂环基任选地被1个或2个选自卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基团取代； R 27、R 28各自独立地为H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；或者R 27、R 28与和它们相连的氮原子共同构成3到6元含氮杂环基，所述3到6元含氮杂环基任选地被1个或2个选自卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基团取代； R 29、R 30各自独立地为H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；或者R 29、R 30与和它们相连的氮原子共同构成3到6元含氮杂环基，所述3到6元含氮杂环基任选地被1个或2个选自卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基团取代； Z为N或CR 2；其中，R 2为H、氰基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6氘代烷氧基、NR 31R 32、C2-C4炔基或CH 2OR 33；其中，R 31、R 32各自独立地为氢或C1-C6烷基；或者R 31、R 32与和它们相连的氮原子共同构成3至6元含氮杂环基；R 33为氢或C1-C6烷基； R 3a、R 3b、R 3c各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氘代烷基或C1-C3卤代烷基；或者 R 3a与R 3b相连形成-CHR 3a1-或-CHR 3a2CHR 3a3-；R 3c为氢、卤素、羟基、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氘代烷基或C1-C3卤代烷基；R 3a1、R 3a2、R 3a3各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氘代烷基或C1-C3卤代烷基；或者 R 3a与R 3c相连形成-CHR 3a1-或-CHR 3a2CHR 3a3-；R 3b为氢、卤素、羟基、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氘代烷基或C1-C3卤代烷基；R 3a1、R 3a2、R 3a3各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氘代烷基或C1-C3卤代烷基； L 3为一个键、O或NR 34； R 6为-L-6到10元稠杂环基、-L-7到11元螺杂环基、-L-螺环取代的6到10元稠杂环基、-L-螺环取代的7到11元螺杂环基、-L-并环取代的6到10元稠杂环基、-L-并环取代的7到11元螺杂环基或-L-螺环和并环取代的6到10元稠杂环基； 所述螺环取代的6到10元稠杂环基是指6到10元稠杂环基上任意1个或2个碳原子中同一碳原子上的2个氢原子同时被-CH 2 m4-、-CH 2 m5OCH 2 m6-或-CH 2 m7NR nCH 2 m8取代从而形成螺环取代的6到10元稠杂环基； 所述螺环取代的7到11元螺杂环基是指7到11元螺杂环基上任意1个或2个碳原子中同一碳原子上的2个氢原子同时被-CH 2 m4-、-CH 2 m5OCH 2 m6-或-CH 2 m7NR nCH 2 m8取代从而形成螺环取代的7到11元螺杂环基； 所述并环取代的6到10元稠杂环基是指6到10元稠杂环基上任意1对或2对相邻碳原子中同一对碳原子中各自碳原子上的1个氢原子同时被-CH 2 m4-、-CH 2 m5OCH 2 m6-或-CH 2 m7NR nCH 2 m8取代从而形成并环取代的6到10元稠杂环基；或者所述并环取代的6到10元稠杂环基是指6到10元稠杂环基上任意2个非相邻的碳原子上的氢原子被-CH 2 m4-、-CH 2 m5OCH 2 m6-或-CH 2 m7NR nCH 2 m8取代从而形成并环取代的6到10元稠杂环基； 所述并环取代的7到11元螺杂环基是指7到11元螺杂环基上任意1或2对相邻碳原子中同一对碳原子中各自碳原子上的1个氢原子同时被-CH 2 m4-、-CH 2 m5OCH 2 m6-或-CH 2 m7NR nCH 2 m8取代从而形成并环取代的7到11元螺杂环基；或者所述并环取代的7到11元螺杂环基是指7到11元螺杂环基上任意2个非相邻的碳原子上的氢原子被-CH 2 m4-、-CH 2 m5OCH 2 m6-或-CH 2 m7NR nCH 2 m8取代从而形成并环取代的7到11元螺杂环基； 所述螺环和并环取代的6到10元稠杂环基是指6到10元稠杂环基上任意1对相邻碳原子中各自碳原子上的1个氢原子同时被-CH 2 m4-、-CH 2 m5OCH 2 m6-或-CH 2 m7NR nCH 2 m8取代从而形成并环取代且6到10元稠杂环基上的另外1个碳原子上的2个氢原子同时被-CH 2 m4-、-CH 2 m5OCH 2 m6-或-CH 2 m7NR nCH 2 m8取代从而形成螺环取代，进而形成螺环和并环取代的6到10元稠杂环基； 所述6到10元稠杂环基、所述7到11元螺杂环基各自独立地具有1、2、3或4个选自NR m、S、S＝O、S＝O 2、O的杂原子作为环原子； 所述螺环取代的6到10元稠杂环基、所述螺环取代的7到11元螺杂环基、所述并环取代的6到10元稠杂环基、所述并环取代的7到11元螺杂环基、所述螺环和并环取代的6到10元稠杂环基各自独立地具有1、2、3、4或5个选自NR m、S、S＝O、S＝O 2、O的杂原子作为环原子； R n为氢、C1-C4烷基、氘代C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C20环烷基或3到20元杂环基； R m为无、氢、C1-C4烷基、氘代C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C20环烷基或3到20元杂环基； 其中，所述6到10元稠杂环基、所述7到11元螺杂环基各自独立地为饱和的或部分不饱和的；当所述6到10元稠杂环基、所述7到11元螺杂环基为部分不饱和时，环上具有1个或2个双键；所述6到10元稠杂环基上任意1个或2个碳原子中同一碳原子上的2个氢原子任选地同时被＝CR 2aR 2b取代；所述6到10元稠杂环基任选地还被1个或多个R 6a取代； 所述7到11元螺杂环基上任意1个或2个碳原子中同一碳原子上的2个氢原子任选地同时被＝CR 2aR 2b取代；所述7到11元螺杂环基任选地还被1个或多个R 6a取代； 其中，R 2a、R 2b各自独立地为氢、卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C6-C10芳基或5元或6元杂芳基；所述C6-C10芳基或5元或6元杂芳基任选地被1、2、3个选自卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基的基团取代；或者每一对R 2a、R 2b各自独立地与相连的碳原子共同构成C3-C6单环环烷基或3到6元单环杂环基；所述C3-C6单环环烷基或3到6元单环杂环基任选地被1、2、3个选自卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C6-C10芳基、5元或6元单环杂芳基的基团取代； 各个R 6a各自独立地为卤素、羟基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6卤代烯基、C2-C6炔基、C2-C6卤代炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C6环烷基、氰基、-Q-苯基、-Q-苯基-SO 2F、-NHCO苯基、-NHCO苯基-SO 2F、C1-C3烷基取代的吡唑基、芳C1-C3烷基-、叔丁基二甲基甲硅氧基CH 2-、-NR 6b 2、C1-C3烷氧基C1-C3烷基、C1-C3烷基CO-、氧代、C1-C3卤代烷基CO-、-SO 2F、C1-C3烷氧基C1-C3烷氧基、-CH 2OCONR 6b 2、-CH 2NHCOOC1-C6烷基、-CH 2NHCONR 6b 2、-CH 2NHCOC1-C6烷基、-CH 2吡唑基、-CH 2NHSO 2C1-C6烷基、-C1-C3烷基-OCO杂环基、-OCONR 6b 2、-OCONHC1-C3烷基OC1-C3烷基、-OCONHC1-C3烷基OC1-C3烷基苯基C1-C3烷基NCH 3 2、-OCONHC1-C3烷基OC1-C3烷基苯基、-OCO杂环基、-OCOC1-C6烷基、-OCOC1-C6卤代烷基、-C1-C3烷基-OCOC1-C6烷基、-C1-C3烷基-OCOC1-C6卤代烷基、-OCO苯基、-C1-C3烷基-OCO苯基或-CH 2杂环基；其中，上述基团中涉及的苯基任选地被-COH或OH取代；-C1-C3烷基-杂环基中的杂环基任选地被氧代取代；Q是一个键或O；上述每个R 6b各自独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基或C1-C6卤代烷基；或者两个R 6b各自独立地与和它们相连的氮原子共同构成3到6元含氮杂环基，所述3到6元含氮杂环基任选地被1个或2个选自卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基团取代；所述C3-C6环烷基任选地被1个或2个C1-C6烷基取代； 各个m4为2、3或4；各个m5、m6、m7、m8各自独立地为0、1、2或3；m5和m6不同时为0；m7和m8不同时为0；或者R 6是氢、-NR 34 2、杂环基、环烷基、C1-C6烷基、-L-杂环基、-L-芳基、-L-杂芳基、-L-环烷基、-L-NR 34 2、-L-NHC＝NHNH 2、-L-CONR 34 2、-L-C1-C6卤代烷基、-L-OR 34、-L-CH 2OR 34CH 2 nOR 34、-L-NR 34CO-芳基、-L-COOH或-L-COOC1-C6烷基；其中，所述杂环基、所述环烷基、所述-L-NR 34CO-芳基中的芳基、所述-L-杂环基中的杂环基、所述-L-环烷基的环烷基各自可任选地被一个或多个R 35取代或者任选地同一个碳原子上的两个氢原子同时被-CH 2CH 2-或-CH 2CH 2CH 2-取代成为环丙基或环丁基；所述-L-芳基中的芳基、所述-L-杂芳基中的杂芳基各自可任选地被一个或多个R 36取代； 其中，每个L各自独立地为一个键、C1-C4亚烷基或杂芳基；其中，所述C1-C4亚烷基任意碳原子上的或任意同一个碳原子上的1个或2个氢原子任选地各自独立地被氘、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C4亚烯基或C2-C4卤代亚烯基取代；或者所述C1-C4亚烷基任意同一个碳原子上的2个氢原子任选地同时被-CH 2 m3-、-CH 2 m1-O-CH 2 m2-、-CH 2 m1-NR 9-CH 2 m2-取代从而形成环状取代基；m3为1或2；各个m1各自独立地为0、1、2或3；各个m2各自独立地为0、1、2或3；且m1、m2不同时为0； R 9为氢、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基-羟基、C1-C6烷基-氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-C1-C6烷氧基、C3-C6单环环烷基、C3-C6氘代环烷基或C3-C6卤代环烷基； 每个R 35各自独立地为卤素、羟基、C1-C3烷基、C2-C4亚烯基、C2-C4卤代亚烯基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基、C3-C6环烷基、-C1-C3烷基-C1-C3烷氧基、-C1-C3烷基-羟基、杂环基例如3到6元杂环基、氰基、-苯基、-苯基-SO 2F、-O-苯基、-O-苯基-SO 2F、-NHCO苯基、-NHCO苯基-SO 2F、C1-C3烷基取代的吡唑基、芳C1-C3烷基-、叔丁基二甲基甲硅烷基CH 2-、-NR 34 2、C1-C3烷氧基C1-C3烷基、C1-C3烷基CO、氧代、C1-C3卤代烷基CO-、-SO 2F、C1-C3烷氧基C1-C3烷氧基、-CH 2OCONR 34 2、-CH 2NHCOOC1-C6烷基、-CH 2NHCONR 34 2、-CH 2NHCOC1-C6烷基、-CH 2吡唑基、-CH 2NHSO 2C1-C6烷基、-CH 2OCO杂环基、-OCONR 34 2、-OCONHC1-C3烷基OC1-C3烷基、-OCONHC1-C3烷基OC1-C3烷基苯基C1-C3烷基NCH 3 2、-OCONHC1-C3烷基OC1-C3烷基苯基、-OCO杂环基例如-OCO-3到6元杂环基或-CH 2杂环基例如-CH 2-3到6元杂环基；其中，-NHCO苯基或-OCONHC1-C3烷基OC1-C3烷基苯基中的苯基任选地被-COH或OH取代；-CH 2杂环基中的杂环基任选地被氧代取代；-C1-C3烷基-上的氢原子被选自卤素、氘、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基中的1个或2个基团取代； 每个R 36各自独立地为卤素、羟基、HCO-、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基或-NR 34 2； 每个R 34各自独立地为氢、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；或者两个R 34与和它们相连的氮原子共同构成3到6元含氮杂环基，所述3到6元含氮杂环基任选地被1个或2个选自卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基团取代。

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