申请/专利权人：杭州信海医药科技有限公司

申请日：2021-11-24

公开（公告）日：2024-05-07

公开（公告）号：CN113999289B

主分类号：C07K7/23

分类号：C07K7/23;C07K1/08;C07K1/06;C07K1/04

优先权：

专利状态码：有效-授权

法律状态：2024.05.07#授权;2022.02.22#实质审查的生效;2022.02.01#公开

摘要：本发明涉及多肽合成技术领域，具体涉及一种戈舍瑞林的制备方法。本发明提供的制备方法，采用Fmoc‑NHNH2或Fmoc‑Pro‑NHNH2与起始树脂发生取代反应后，采用侧链保护的Fmoc‑D‑SertBu‑OH和Fmoc‑HisFmoc‑OH，侧链不保护的Fmoc‑Tyr‑OH和Fmoc‑Ser‑OH作为偶联反应的氨基酸，无需强酸性裂解液裂解去除侧链保护，通过水合肼处理后再通过弱酸性裂解液除去树脂后得到肽中间体，与KCNO发生酰胺化反应形成氨基脲结构，得到所述戈舍瑞林收率和纯度高，成本低；而且制备方法，操作简单，适宜工业化生产。

主权项：1.一种戈舍瑞林的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：1将起始树脂、Fmoc-Linker、缚酸剂和取代反应溶剂混合进行取代反应，得到取代树脂，所述Fmoc-Linker为Fmoc-NHNH2或Fmoc-Pro-NHNH2；2将所述取代树脂、Fmoc保护氨基酸和偶联试剂在偶联反应溶剂中按照戈舍瑞林肽序依次逐个偶连，得到肽树脂中间体；当所述取代树脂为Fmoc-NHNH-树脂时，所述Fmoc保护氨基酸依次为Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Arg-OH.HCl、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-D-SertBu-OH、Fmoc-Tyr-OH、Fmoc-Ser-OH、Fmoc-Trp-OH、Fmoc-HisFmoc-OH和Pyr-OH；当所述取代树脂为Fmoc-Pro-NHNH-树脂时，所述Fmoc保护氨基酸依次为Fmoc-Arg-OH.HCl、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-D-SertBu-OH、Fmoc-Tyr-OH、Fmoc-Ser-OH、Fmoc-Trp-OH、Fmoc-HisFmoc-OH和Pyr-OH；3将所述肽树脂中间体和水合肼溶液混合进行水解反应，所述水合肼溶液的质量百分比含量为0.5～3％；得到目标肽树脂，所述目标肽树脂的结构式为：Pyr1-His2-Trp3-Ser4-Tyr5-D-SertBu6-Leu7-Arg8-Pro9-NHNH-树脂；4将所述目标肽树脂在弱酸性裂解液中进行裂解，得到肽中间体，所述肽中间体的结构式为：Pyr1-His2-Trp3-Ser4-Tyr5-D-SertBu6-Leu7-Arg8-Pro9-NHNH2；5将所述肽中间体和KCNO溶液混合进行脲化反应，所述肽中间体和所述KCNO溶液中的KCNO的摩尔比为1：1.5～2.5，得到所述戈舍瑞林。

全文数据：

权利要求：

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