申请/专利权人：复旦大学

申请日：2016-10-14

公开（公告）日：2018-04-24

公开（公告）号：CN107954904A

主分类号：C07C269/00(2006.01)I

分类号：C07C269/00(2006.01)I;C07C269/06(2006.01)I;C07C271/16(2006.01)I;C07C271/22(2006.01)I;C07C313/06(2006.01)I;A61P35/00(2006.01)I

优先权：

专利状态码：失效-发明专利申请公布后的视为撤回

法律状态：2020.10.30#发明专利申请公布后的视为撤回;2018.07.13#实质审查的生效;2018.04.24#公开

摘要：本发明属于化学合成领域，涉及一种抗肿瘤活性化合物海兔毒素Dil片段制备方法。本发明所述制备海兔毒素Dil片段的方法，包括从中间体1‑Dil转化，按步骤1‑6合成化合物：本方法路线简洁，操作简单，收率较高，所用的试剂均为常用试剂，尤其，本制备方法的技术路线制备的成本明显降低，立体选择性高，反应条件温和。

主权项：抗肿瘤活性的化合物海兔毒素10Dil片段的制备方法，其特征在于：按下述合成工艺路线从中间体1‑Dil转化，合成方法包括步骤1‑6：其中，R表示取代基；步骤1：化合物1与一种氧化剂在二氯甲烷中反应0.5‑10小时后，直接浓缩得到粗品不经纯化直接与一种亚磺酰胺在一种脱水剂存在下反应10‑50小时，经纯化得到化合物2；步骤2：在一种路易斯酸催化和一种醇的存在条件下，手性亚胺2与醛3在二碘化钐醚中反应4‑12小时后，经纯化得到化合物4；步骤3：化合物4在一种酸的醇的溶液中反应2‑20小时后浓缩，溶于二氯甲烷中，加入二碳酸二叔丁酯Boc2O和三乙胺反应24‑48小时，经纯化得到化合物5；步骤4：化合物5在一种碱和六甲基磷酰三胺HMPA的醚中和一种甲基试剂反应1‑3小时，经纯化得到化合物6；步骤5：化合物6在氢气条件下与一种催化剂的极性溶剂反应2‑6小时，经纯化得到化合物7；步骤6：化合物7与一种氧化剂在二氯甲烷中反应0.5‑10小时后，直接浓缩得到粗品不经纯化，直接溶于叔丁醇和一种清除剂中，依次加入磷酸二氢钠和亚氯酸钠的水溶液，室温反应6‑10小时，得到化合物Dil。

全文数据：抗肿瘤活性化合物海兔毒素DiI片段的制备方法技术领域[0001]本发明属于化学合成领域，涉及具有抗肿瘤活性化合物海兔毒素Dil片段的制备方法。背景技术[0002]研究公开了肿瘤是指机体在各种致瘤因子作用下，局部组织细胞增生所形成的新生物。根据新生物的细胞特性及对机体的危害性程度，可将肿瘤分为良性肿瘤和恶性肿瘤两大类，而恶性肿瘤是当今危害人类健康的最大杀手之一。世界卫生组织WHO发布的《全球癌症报告2014显示，2012年全球癌症患者和死亡病例都在快速增加，预计到2025年，全球癌症患者将增加到1900万，新增癌症病例有近一半出现在亚洲，其中大部分出现在中国。根据GL0B0CAN2012评估，全球范围内约有1400万新发癌症病例，同期癌症死亡人数约820万，其中57%的癌症患者以及65%的癌症死亡患者均来自于发展中国家，未来20年每年新发癌症病例将达到2200万，同期癌症死亡数将上升至1300万例。中国癌症每年新发病例约200万，因癌症死亡人数高达140万，癌症已经成为中国人群死亡的首要原因及主要的公共健康问题。[0003]据报道，由于癌症治疗的持续性和高精确性，癌症给个人及社会发展带来了沉重的经济负担，2008年，癌症带来的经济损失高达8950亿美元，相当于全球生产总值的1.5%。自20世纪40年代以来，发达国家即投入了大量新药的研究。目前全球正处于临床研究阶段的抗肿瘤候选新药有450多种，共涉及2850余项临床研究，其中III期临床研究共223项，涉及新药80余种，但由于肿瘤发病机制复杂，且在化学治疗过程中出现的快速转移与耐药性，使抗肿瘤新药的研究变得越来越复杂。因此，抗肿瘤的新药研发仍然面临巨大的挑战。我国在抗肿瘤领域研究非常活跃，例如，2014上半年抗肿瘤药物市场销售额前十企业中，外资企业与国产企业各占半壁江山，山东齐鲁制药以5.24%占据第二，其主要产品为重组人粒细胞刺激因子、培美曲塞二钠、多西他赛等，江苏恒瑞医药排名第四，江苏南京绿叶思科药业、江苏豪森药业、吉林敖东药业分列第6、8、10位等等;尽管多家制药企业投身于抗肿瘤药物研究，但因诸多因素，真正高效廉价的新药研发仍处在瓶颈阶段，因此，开发抗肿瘤新药依然面临最严重的挑战。[0004]海兔毒素Dolastatin10是1987年美国Pettit小组从西印度洋软体动物海兔中分离得到的具有高抗癌活性的海洋手性肽，IC5q=O.5nmolL，约为长春碱的40倍，并且已证明是通过抑制微管蛋白的形成和聚合，并促使其解聚，同时阻碍微管蛋白依赖的GTP水解，阻碍细胞的有丝分裂，使细胞停滞在M期，从而诱导多种癌细胞的凋亡。经过近30年的发展，Dolastatin10进入临床研究，主要用于肺癌、卵巢癌、黑色素瘤和前列腺癌等实体瘤的治疗;据有关II期临床实验显示，一方面药效不明显，另一方面40%的患者出现了中度神经毒性;随后经过结构优化与筛选，将其化学结构中末端的氨基酸残疾替换为苯乙基得到类似物TZT-1027,扩大了抗肿瘤谱，且I期临床试验结果显示TZT-1027为安全、有效的抗癌药物，血液毒性也在临床控制范围内，目前已进入二期临床。另外，也有另外活性结构化合物用于临床的报道，由于该类分子中分别含有两个3手性片段，合成较为困难，尤其对于Dil片段，文献报道的主要基于异亮氨酸转化为羰基化合物后，采用底物自身诱导的不对称还原构筑羟基的立体化学，在放大工艺过程中，产物的立体选择性波动较大，很难得到广泛应用。发明内容[0006]本发明的目的是克服现有技术存在的缺陷与不足，提供一种抗肿瘤活性化合物海兔毒素Dil片段制备方法。[0007]具体的，本发明提供了一种抗肿瘤活性化合物海兔毒素Dil片段制备方法，所述制备海兔毒素Dil片段的方法，包括从中间体I-Dil转化，按步骤1-6合成化合物：按下式合成化合物Dil，[0009]在下文的陈述实施例中，中间体通式是根据结构式中的编号，用阿拉伯数字表示，R表示取代基；[0010]本发明的上述反应中，[0011]步骤1:化合物1与一种氧化剂在二氯甲烷中反应0.5-10小时后，直接浓缩得到粗品不经纯化直接与一种亚磺酰胺在一种脱水剂存在下反应10-50小时，经纯化得到化合物2;所说的一种氧化剂是指?0：、010\01^^0：12;所说的亚磺酰胺是指烷基亚磺酰胺、芳基亚磺酰胺，特别是指叔丁基亚磺酰胺;所说的一种吸水剂是指无水硫酸镁、无水硫酸钠，分子筛、无水硫酸铜，特别是指无水硫酸铜；[0012]步骤2:在一种路易斯酸催化和一种醇的存在条件下，手性亚胺2与醛3在二碘化钐醚中反应4-12小时后，经纯化得到化合物4。所说的路易斯酸是指氯化铝、氯化铁、三氟化硼、四氯化钛以及镧系元素的三氟甲磺酸盐，所说的醇是指正丁醇，异丁醇，叔丁醇，特别是指叔丁醇;所说的醚是指1，4-二氧六环，四氢呋喃，二氢吡喃，乙醚，特别是指四氢呋喃；[0013]步骤3:化合物4在一种酸的醇的溶液中反应2-20小时后浓缩，溶于二氯甲烷中，加入二碳酸二叔丁酯Boc2O和三乙胺反应24-48小时，经纯化得到化合物5;所说的酸是指对甲苯磺酸、樟脑磺酸、三氟乙酸、盐酸二氧六环，特别是指三氟乙酸和盐酸二氧六环;所说的醇是指甲醇、乙醇、叔丁醇、正辛醇，特别是甲醇和乙醇；[0014]步骤4:化合物5在一种碱和六甲基磷酰三胺HMPA的醚中和一种甲基试剂反应1-3小时，经纯化得到化合物6;所说的碱是指六甲基二硅基胺基钠NaHMDS、六甲基二硅基胺基锂LiHMDS;所说的醚是指1，4_二氧六环，四氢呋喃，二氢吡喃，乙醚，特别是指四氢呋喃;所说的甲基试剂是指碘甲烷MeI，三氟甲磺酸甲酯MeOTf;[0015]步骤5:化合物6在氢气条件下与一种催化剂的极性溶剂反应2-6小时，经纯化得到化合物7;所说的催化剂指钯碳PdC、氢氧化钯PdOH2;所说的极性溶剂是指甲醇、乙醇、乙酸乙酯，特别是指甲醇；[0016]步骤6:化合物7与一种氧化剂在二氯甲烷中反应0.5-10小时后，直接浓缩得到粗品不经纯化，直接溶于叔丁醇和一种清除剂中，依次小心加入磷酸二氢钠和亚氯酸钠的水溶液，室温反应6-10小时，得到化合物Ia;所说的一种氧化剂是指PCC、DMP、DMSVC0C12;所说的清除剂是指间苯二酸，氨基横酸，2，3-二甲基-2-丁稀，尤其是指2，3-二甲基-2-丁稀。[0017]本发明所述制备海兔毒素10的Dil片段的技术路线，操作简单，路线简洁，收率较高，所用的试剂均为常用试剂，尤其，该技术路线制备的成本明显降低，立体选择性高，反应条件温和。具体实施方式[0018]实施例1合成⑸-2-甲基-丁醛亚胺⑵[0019]将草酰氯（10.lmL，113.4mmol溶于200mL二氯甲烷中，冷却至-78°C，缓慢滴入二甲基亚砜（16·ImL，226·8mmol，反应1小时后，加入化合物15·Og，56·7mmol，反应3小时后，加入三乙胺47.4mL，340.2mmol，于室温反应4小时，经饱和氯化铵溶液淬灭后，二氯甲烧萃取，干燥，浓缩后加入叔丁基磺酰胺6.9g，56.7mmol、无水硫酸铜（18.lg，113.4mmol室温反应两天后过滤浓缩，并经过硅胶柱纯化得到浅黄色液体25.2g，48%;[0020]1HNMR400MHz，CDCl3δ7·98-7.94m，5H，2.62-2.48m，lH，1.73-1.62m，lH，1.55-1.45m，lH，1.20s，9H，1.16-1.12m，3H，0.98-0.92m，3Hppm.[0021]合成⑸-N-3R，4S，5S-I-;氧基-3-羟基-5-甲基-4-庚烧-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺⑷[0022]制备二碘化钐溶液〇.2MinTHF:向研磨的钐粉9.6g，63.8mmol加入290mL四氢呋喃，滴加二碘甲烷4.7mL，58.Ommol，室温搅拌两小时备用；[0023]将化合物22.4g，12.8mmol、化合物32.lg，12.8mmol、叔丁醇（4.9mL，51.2mmol溶于250mL四氢呋喃中，冷却至-78摄氏度，加入制备的二碘化钐溶液（250mL，0.2MinTHF，搅拌8小时后加入五水合硫代硫酸钠溶液淬灭后，用乙酸乙酯萃取，干燥，过滤，浓缩，并经硅胶柱纯化得到黄色油状液体43.6g，78%;[0024]4^^40011^,0:1367.38-7.25111,511,4.538,211,3.81-3.73111,211,3.70-3.65m，lH，3·33-3.24m，2H，3·16-3.10m，2H，1.97-1.88m，2H，1.82-1.70m，lH，1.55-1.45m，1H,1.40-1.30m，lH，1.22s，9H，0·96-0·90m，6Hppm.[0025]合成叔丁基-3R，4S，5S-I-节氧基-3-轻基-5-甲基-4-庚烧氨基甲酸酯⑸[0026]将化合物43.6g，10.Immol溶于20mL甲醇中，0摄氏度下加入盐酸二氧六环20mL，0.4N，自然升温搅拌2小时后用水栗抽去多余盐酸，浓缩后溶于40mL二氯甲烷中，加入三乙胺8.4mL，60.6mmol，二碳酸二叔丁酯（2.4g，11.Immol，室温搅拌18小时，经饱和氯化铵溶液淬灭后，二氯甲烷萃取，干燥，浓缩，硅胶柱纯化得到无色液体52.5g，71%;[0027]1HNMR400MHz，αχη3δ7·38-7.27m，5H，4·55-4.50m，2H，4·49-4.42m，lH，3.87-3.76m，lH，3·74-3.56m，3H，3·42-3·37m，lH，1.97-1.72m，3H，1.43s，9H，I·38-1·32m，1H，I·23-1·15m，1H，0·94-0·89m，3H，0·88-0·82m，3Hppm.[0028]合成叔丁基-3R，4S，5S-I-;氧基-3-甲氧基-5-甲基-4-庚烧氨基甲酸甲酯6[0029]将LiHMDS18·5mg，18·5mmo1溶于3OmL四氢呋喃中，降至-78摄氏度，加入HMPA3.7mL，21.3mmol，化合物52.5g，7.Immol，搅拌30分钟后于-20摄氏度下加入MeOTf4.8mL，42.6mmol，并搅拌2小时，经饱和氯化铵淬灭后，乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩，娃胶柱纯化得到无色液体61.6g，57%;[0030]1HNMR400MHz，αχη3δ7·38-7.25m，5H，4·56-4.45m，2H，4·26-3.93m，lH，3·75-3.73m，1H，3.63-3.46m，3H，3·38-3.33m，3H，2.76-2.65m，3H，1.96-1.85m，1H，1.85-1.75m，lH，1.71-1.62m，lH，1.58-1.47m，lH，1.45s，9H，1.24-1.13m，1H,0.96-0.85m，6Hppm.[0031]合成叔丁基-3R，4S，5S-I-轻基-3-甲氧基-5-甲基-4-庚烧氨基甲酸甲酯7[0032]将化合物61.6g，4.2mmoI、PdCI.Og，I.Ommo1溶于IOOmL甲醇中，并在氢气作用下反应4小时。经硅胶漏斗过滤，浓缩，硅胶柱纯化得到无色液体7I.Og，82%;[0033]1HNMR400MHz，CDCl3δ4·30-3.70m，3H，3.65-3.51m，lH，3·44-3.38m，3H，2.73s，3H，1.92-1.77m，2H，1.73-1.59m，lH，1.57-1.49m，lH，1.48-1.42m，9H，I·26-1·14m，1H，0·96-0·86m，6Hppm.[0034]合成31?，45,55-4-二碳酸二叔丁酯）（氨基甲烧-3-甲氧基-5-甲基庚酸011[0035]将草酰氯0.6mL，7.0mmol溶于15mL二氯甲烷中，冷却至-78°C，缓慢滴入二甲基亚砜（I.OmL，14.Ommol，反应1小时后，加入化合物7I.Og，3.5mmol，反应3小时后，加入三乙胺（3.OmL，21.Ommol，于室温反应4小时，经饱和氯化铵溶液淬灭后，二氯甲烧萃取，干燥，浓缩后溶于5mL叔丁醇和4mL2，3-二甲基-2-丁稀中，依次加入磷酸二氢钠（I.64g，10.5mmo1和亚氯酸钠945mg，10.5mmo1的水溶液，室温反应8小时后，经乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩，得到化合物Di1。[0036]1HNMR400MHz，CDCl3:δ3·80-4.02m，2H，3.41s，3H，2·70brs，3H，2.54m，2H，1.78m，lH，1.49m，lH，1.44s，9H，1.08m，lH，0·96-0·89m，6Hppm.[0037]实施例2合成⑸-2-甲基-丁醛亚胺⑵[0038]将化合物I5.0g，56.7mmol溶于200mL二氯甲烷中，室温下加入DMP24g，56.7mmol搅拌0.5小时后用娃胶漏斗过滤，直接浓缩后加入叔丁基磺酰胺（6.9g，56.7mmol和无水硫酸铜（18.Ig，113.4mmol室温反应2天后过滤浓缩，并经过娃胶柱纯化得到浅黄色液体25·6g，52%。1HNMR400MHz，CDCl3δ7·98-7·94m，5H，2·62-2·48m，1H，1.73-1.62m，lH，1.55-1.45m，lH，1.20s，9H，1·16-1.12m，3H，0.98-0.92m，3Hppm.[0039]合成⑸-N-3R，4S，5S-I-;氧基-3-羟基-5-甲基-4-庚烧-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺⑷[0040]二碘化钐溶液（0.2MinTHF的制备：向新研磨的钐粉（9.6g，63.8mmol加入290mL四氢呋喃，滴加二碘甲烷4.7mL，58.Ommol，室温搅拌两小时备用。将化合物22.4g，12.8mmo1、化合物32·Ig，12·8mmo1、叔丁醇4·9mL，51·2mmol溶于250mL四氢呋喃中，冷却至-78摄氏度，加入三氯化铝69yL，1.28mmol，加入新制备的二碘化钐溶液250mL，0.2MinTHF，搅拌8小时后加入五水合硫代硫酸钠溶液淬灭后，用乙酸乙酯萃取，干燥，过滤，浓缩，并经硅胶柱纯化得到黄色油状液体44.Og，87%。1HNMR400MHz，CDCl3δ7.38-7.25m，5H，4.53s，2H，3·81-3·73m，2H，3·70-3.65m，lH，3·33-3·24m，2H，3·16-3.10m，2H，1.97-1.88m，2H，1.82-1.70m，lH，1.55-1.45m，lH，1.40-1.30m，lH，1·22s，9H，0·96—0·90m，6Hppm.[0041]合成叔丁基_3R，4S，5S-1-苄氧基-3-轻基-5-甲基-4-庚烧氨基甲酸酯⑸[0042]将三氟乙酸（20mL与二氯甲烷（20mL的混合溶液加入化合物43.6g，10.Immol中，室温搅拌2小时后浓缩并溶于40mL二氯甲烧中，加入三乙胺8.4mL，60.6mmol，二碳酸二叔丁酯2.4g，11.lmmol，室温搅拌18小时，经饱和氯化铵溶液淬灭后，二氯甲烷萃取，干燥，浓缩，硅胶柱纯化得到无色液体52.7g，77%。1HMlR400MHz，CDCl3δ7.38-7.27m，5H，4.55-4.50m，2H，4.49-4.42m，lH，3.87-3.76m，lH，3.74-3.56m，3H，3·42-3·37m，lH，1.97-1.72m，3H，1.43s，9H，1.38-1.32m，lH，1.23-1.15m，lH，0·94-0·89m，3H，0·88—0·82m，3Hppm.[0043]合成叔丁基-3R，4S，5S-I-苄氧基-3-甲氧基-5-甲基-4-庚烷氨基甲酸甲酯6[0044]同实施例1。咕匪1?40010^，0：1337.38-7.25111，5!1，4.56-4.45111，2!1，4.26-3.93m，lH，3·75-3.73m，lH，3·63-3.46m，3H，3·38-3.33m，3H，2·76-2.65m，3H，1.96-1.85m，lH，1.85-1.75m，lH，1.71-1.62m，lH，1.58-1.47m，lH，1.45s，9H，I·24-1·13m，1H，0·96-0·85m，6Hppm.[0045]合成叔丁基-3R，4S，5S-I-轻基-3-甲氧基-5-甲基-4-庚烧氨基甲酸甲酯7[0046]将化合物6I·6g，4.2mmol、PdCI·0g，I·OmmoI、PdOH2500mg，0·7mmo1溶于IOOmL甲醇中，并在氢气作用下反应2小时。经硅胶漏斗过滤，浓缩，硅胶柱纯化得到无色液体71.0g，82%O1HNMR400MHz，CDC13δ4·30-3·70m，3H，3·65-3·51m，lH，3·44-3·38m，3H，2.73s，3H，1.92-1.77m，2H，1.73-1.59m，lH，1.57-1.49m，lH，1·48-1·42m，9H，1.26-1.14m，lH，0.96-0.86m，6Hppm.[0047]合成3R，4S，5S-4-二碳酸二叔丁酯氨基甲烷-3-甲氧基-5-甲基庚酸（la[0048]将化合物7I.Og，3.5mmol溶于15mL二氯甲烷中，室温下加入DMP1.5g，3.5mmol搅拌0.5小时后用硅胶漏斗过滤，直接浓缩后溶于5mL叔丁醇和4mL2，3-二甲基-2-丁烯中，依次加入磷酸二氢钠（I.64g，10.5mmol和亚氯酸钠945mg，10.5mmol的水溶液，室温反应8小时后，经乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩，得到化合物Di1。1HNMR400MHz，CDCl3:δ3.80-4.02m，2Η，3·41s，3Η，2·70brs，3Η，2·54m，2Η，1·78m，1Η，1·49m，1Η，1·44s，9Η，1.08m,1H,0.96-0.89m,6Hppm.

权利要求：1.抗肿瘤活性的化合物海兔毒素IODil片段的制备方法，其特征在于:按下述合成工艺路线从中间体I-Di1转化，合成方法包括步骤1-6:其中，R表示取代基；步骤1:化合物1与一种氧化剂在二氯甲烷中反应0.5-10小时后，直接浓缩得到粗品不经纯化直接与一种亚磺酰胺在一种脱水剂存在下反应10-50小时，经纯化得到化合物2;步骤2:在一种路易斯酸催化和一种醇的存在条件下，手性亚胺2与醛3在二碘化钐醚中反应4-12小时后，经纯化得到化合物4;步骤3:化合物4在一种酸的醇的溶液中反应2-20小时后浓缩，溶于二氯甲烷中，加入二碳酸二叔丁酯Boc2O和三乙胺反应24-48小时，经纯化得到化合物5;步骤4:化合物5在一种碱和六甲基磷酰三胺HMPA的醚中和一种甲基试剂反应1-3小时，经纯化得到化合物6;步骤5:化合物6在氢气条件下与一种催化剂的极性溶剂反应2-6小时，经纯化得到化合物7;步骤6:化合物7与一种氧化剂在二氯甲烷中反应0.5-10小时后，直接浓缩得到粗品不经纯化，直接溶于叔丁醇和一种清除剂中，依次加入磷酸二氢钠和亚氯酸钠的水溶液，室温反应6-10小时，得到化合物Di1。2.按权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1中所述的一种氧化剂是指DMP、DMSfVCOCl2o3.按权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤1中所述的一种氧化剂是指DMSOCOCl2o4.按权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1中所述的亚磺酰胺是指叔丁基亚磺酰胺或对甲基苯基亚磺酰胺。5.按权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤1中所述的亚磺酰胺是指叔丁基亚磺酰胺。6.按权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1中所述的一种吸水剂是无水硫酸铜。7.按权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2中所述的路易斯酸是三氟化硼乙醚。8.按权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2所述的醇是叔丁醇。9.按权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2中所述的醚是四氢呋喃。10.按权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤3中所述的酸是盐酸二氧六环。11.按权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤3中所述的醇是甲醇或乙醇。12.按权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤4中所述的碱是指六甲基二硅基胺基锂LiHMDS。13.按权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤4中所述的醚是四氢呋喃。14.按权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤4中所说的甲基试剂是三氟甲磺酸甲酯MeOTf。15.按权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤5中所述的催化剂指钯碳PdC。16.按权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤5中所述的醇类溶剂是甲醇。17.按权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤6中所述的一种氧化剂是指DMP或DMSfVCOCl2o18.按权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤6中所述的清除剂是2,3_二甲基-2-丁烯。

百度查询： 复旦大学 抗肿瘤活性化合物海兔毒素Dil片段的制备方法

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