申请/专利权人：浙江乐普药业股份有限公司

申请日：2018-09-11

公开（公告）日：2018-12-07

公开（公告）号：CN108948078A

主分类号：C07F9/50(2006.01)I

分类号：C07F9/50(2006.01)I

优先权：

专利状态码：失效-发明专利申请公布后的撤回

法律状态：2020.05.22#发明专利申请公布后的撤回;2019.01.01#实质审查的生效;2018.12.07#公开

摘要：本发明公开了一种罗素伐他汀中间体的合成方法，属于医药领域。所述的罗素伐他汀中间体为3R‑叔丁基二甲基硅氧基‑5‑氧代‑6‑三苯基膦烯己酸甲酯；该方法以R‑3‑叔丁基二甲基硅氧基‑5‑1H‑咪唑‑1‑基‑5‑氧戊二酸甲酯化合物为原料，经与5‑甲磺酰基‑1‑苯基‑1H‑四唑缩合，再与三苯基氧磷反应生成3R‑叔丁基二甲基硅氧基‑5‑氧代‑6‑三苯基膦烯己酸甲酯。本发明利用5‑甲磺酰基‑1‑苯基‑1H‑四唑缩合使中间体稳定，检测方便，用三苯基氧磷代替三苯基磷为原料，使wittig反应的副产物三苯基氧磷得到回收利用。工艺简单易，工业化。

主权项：1.一种罗素伐他汀中间体的合成方法，其特征在于包括以下步骤：1在非质子溶剂中，加入化合物IV，再加入非亲核碱形成负离子，把化合物V加入到上述溶液中进行反应，得到化合物III；2在非质子溶剂中，加入化合物III，再加入非亲核碱形成负离子，把化合物II和催化剂再加入到上述溶液中进行反应，得到化合物I；反应过程如下所示：

全文数据：一种罗素伐他订中间体的合成方法技术领域[0001]本发明是化学合成领域，具体为一种降血脂药HMG抑制剂罗素伐他汀中间体的合成方法，所述的罗素伐他汀中间体具体为3R_叔丁基二甲硅氧基-5-氧代-6-三苯基膦烯己酸甲酯化合物I。背景技术[0002]3R-叔丁基二甲硅氧基-5-氧代-6-三苯基膦烯己酸甲酯（化合物I是合成罗素伐他汀的关键中间体。[0003]现有技术报道的路线主要有两种合成线：[0005]Konoike等（JP06135975报道了以甲基三苯基溴化膦为原料，NaH为拔氢试剂，DMSO为溶剂来合成化合物I。其工艺中用到的NaH易燃易爆危险品，甲基三苯基溴化膦大大过量，三废很多，活化试剂氯甲酸酯为剧毒物，与三苯基膦烯反应的主原料活化酯不稳定，大都没有紫外吸收，不好检测。[0006]林文清等（CN2011124050，W02011124050，US20120310000以氯乙烯为原料，制备格氏试剂与手性环氧氯丙烷反应，经开环、取代、醇解、羟基保护、加成、氧化制备6位卤代物，再与三苯基膦反应制备化合物I;[0008]该工艺涉及易燃、易爆的格氏反应，最后氧化处理废水量大，化合物I与醛反应生成三苯基氧磷，同样环境不友好，不能重复利用。[0009]因此，急需一条易于检测、易于工业化，且环境友好的化合物I的合成工艺。发明内容[0010]本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供了一种罗素伐他汀中间体的合成方法。[0011]本发明的技术方案具体如下：[0012]本发明的罗素伐他汀中间体的合成方法包括以下步骤：[0013]1在非质子溶剂中，加入5-甲磺酰基-1-苯基-IH-四唑化合物IV，再加入非亲核碱形成负离子，把⑻-3-叔丁基二甲基硅氧基-5-1H-咪唑-1-基-5-氧戊二酸甲酯化合物V加入到上述溶液中进行反应，得到化合物III;[0014]2在非质子溶剂中，加入化合物III，再加入非亲核碱形成负离子，把三苯基氧化膦化合物II和催化剂再加入到上述溶液中进行反应，得到3R-叔丁基二甲硅氧基-5-氧代-6-三苯基膦烯己酸甲酯化合物I;[0015]反应过程如下所示：[0017]优选的，所述的非质子溶剂为四氢呋喃THF、2_甲基四氢呋喃或环戊基甲醚。[0018]优选的，所述的非亲核碱为六甲基二硅化烷基胺基锂LiHMDS、六甲基二硅化烷基胺基钠NaHMDS或二异丙基胺基锂LDA。[0019]优选的，本发明可按如下方式实施：[0020]1将化合物IV溶于非质子溶剂中，加入非亲核碱或非亲核碱的溶液溶剂为非质子溶剂形成负离子，把化合物V的溶液溶剂为非质子溶剂滴入到上述溶液中进行反应，得到化合物III;[0021]2化合物III溶于非质子溶剂中，滴加非亲核碱或非亲核碱的溶液溶剂为非质子溶剂形成负离子，把化合物II和催化剂的混和溶液溶剂为非质子溶剂滴入到上述溶液中进行反应，得到化合物I。[0022]优选的，所述的步骤1中，所述的化合物IV溶于非质子溶剂中，化合物IV与非质子溶剂的质量比为1:15〜1:20;所述的化合物V的溶液中化合物V与非质子的质量比为1:3〜1:8〇[0023]优选的，所述的化合物III溶于非质子溶剂中，化合物III与非质子溶剂的质量比1:5〜1:8;所述的化合物II和催化剂的混和溶液中，化合物II与非质子的质量比为1:6〜1:10。[0024]优选的，所述的步骤1的反应温度为-90〜TC。[0025]优选的，所述的步骤1中，化合物IV:非亲核碱：化合物V的摩尔比为（1〜1.2:1.5〜2:1〇[0026]优选的，所述的步骤2的反应温度为-80〜20°C。[0027]优选的，所述的步骤2中，化合物III:非亲核碱:化合物II的摩尔配比为I:1.0〜1.2:1.0〜1.2。[0028]优选的，所述的步骤2中的催化剂为3，5-二甲基-4H-吡唑和三氟乙酸酐的混合物，其中3,5_二甲基-4H-吡唑：三氟乙酸酐的质量比为1:0.5〜1:1;3,5_二甲基-4H-吡唑：化合物II的摩尔比为0.05:1〜0.1:1。[0029]本发明利用5-甲磺酰基-1-苯基-1H-四唑缩合使中间体稳定，检测方便，用三苯基氧磷代替三苯基磷为原料，使wittig反应的副产物三苯基氧磷得到回收利用。工艺简单易，工业化。具体实施方式[0030]下面结合具体实施例对本发明做进一步的说明。[0031]实例1化合物III的制备：[0032]在反应瓶中加入200ml的无水四氢呋喃，氮气保护，加入Ilg的5-甲磺酰基-1-苯基-IH-四唑，冷却到-78±5°C，滴加lmolL的LiHMDS四氢呋喃溶液80ml，滴加完毕保温1小时，慢慢升温到〇°C，保温反应0.5小时，冷却到-78±5°C，加入⑻-3-叔丁基二甲基硅氧基-5-1Η-咪唑-1-基-5-氧戊二酸甲酯16g和80ml四氢呋喃的混和液，冷却到-78±5°C，滴加完毕保温1小时，慢慢升温到TC，保温反应1小时。把反应液倒入2%氯化铵冰水中，搅拌lOmin，水相用200ml的二氯甲烷萃取，50ml的二氯甲烷再萃取一次，合并有机相，用0.1%的冰醋酸50ml洗涤有机相一次，50ml的水洗一次。无水硫酸镁干燥，过滤，真空减压浓缩干，加入环己烷50ml，甲苯5ml，加热回收lOmin，冷却至常温，过夜，过滤，得棕黄色固体化合物III，收率82%，纯度96.5%1H-NMRd7.42-7.52m，3H8.28m，2H,4.45-4.5m，lH,4.57S，2H，3.65S，3H,2.46-2.8m，4H,0.86S，9H,0.03-0.06m，6HMS:mz483·2[Μ+Η]。[0033]实例2化合物III的制备：[0034]在反应瓶中加入200ml的无水四氢呋喃，氮气保护，加入Ilg的5-甲磺酰基-1-苯基-IH-四唑，冷却到-78±5°C，滴加lmolL的NaHMDS四氢呋喃溶液80ml，滴加完毕保温1小时，慢慢升温到〇°C，保温反应0.5小时，冷却到-78±5°C，加入⑻-3-叔丁基二甲基硅氧基-5-1Η-咪唑-1-基-5-氧戊二酸甲酯16g和80ml四氢呋喃的混和液，冷却到-78±5°C，滴加完毕保温1小时，慢慢升温到TC，保温反应1小时。把反应液倒入2%氯化铵冰水中，搅拌lOmin，水相用200ml的二氯甲烷萃取，50ml的二氯甲烷再萃取一次，合并有机相，用0.1%的冰醋酸50ml洗涤有机相一次，50ml的水洗一次。无水硫酸镁干燥，过滤，真空减压浓缩干，加入环己烷50ml，甲苯5ml，加热回收10min，冷却至常温，过夜，过滤，得棕黄色固体化合物III，收率84%，纯度96.8%[0035]实例3化合物I的制备：[0036]把三苯基氧化膦15g，0.5g的3，5-二甲基-4H-吡唑，三氟乙酸酐0.55g，溶解于四氢呋喃IOOrnl备用。[0037]把实施例1或2得到的化合物III25g，加入无水四氢呋喃200ml，氮气保护，冷却至-60〜-50°C，滴加lmolL的LiHMDS55ml，滴毕，滴加上述配制好的三苯基氧化膦溶液，反应2小时，慢慢升温至20°C，保温0.5小时。把反应液倒入2%氯化铵冰水中，搅拌IOmin，水相用200ml的甲苯萃取，50ml的甲苯再萃取一次，IOOml的水洗两次，通过硅藻土过滤，减压浓缩，加入环己烷50ml，加热到60°C，通过硅藻土过滤，冷却至10°C，保温5小时以上，过滤，真空干燥得20.3g3R-叔丁基二甲硅氧基-5-氧代-6-三苯基膦烯己酸甲酯（I纯度99.4%，收率76.2%IHNMRd7.42-7.72m，15H4.5-4.6m，lH，3.65S，3H,2.73-2.8m，lH，2.6-2.65m，lH,2.45-2.55m，2H,0.83S，9H,0.03-0.06m，6HMS:mz535·5[Μ+Η][0038]实例4化合物I的制备：[0039]把三苯基氧化膦15g，0.5g的3，5-二甲基-4H-吡唑，三氟乙酸酐0.55g，溶解于四氢呋喃IOOml备用。[0040]把上述得到的化合物III25g，加入无水四氢呋喃200ml，氮气保护，冷却至-60〜-50°C，滴加2molL的NaHMDS30ml，滴毕，滴加上述配制好的三苯基氧化膦溶液，反应2小时，慢慢升温至20°C，保温0.5小时。把反应液倒入2%氯化铵冰水中，搅拌IOmin，水相用200ml的甲苯萃取，50ml的甲苯再萃取一次，IOOml的水洗两次，通过硅藻土过滤，减压浓缩，加入环己烷50ml，加热到60°C，通过硅藻土过滤，冷却至10°C，保温5小时以上，过滤，真空干燥得21.5g3R-叔丁基二甲硅氧基-5-氧代-6-三苯基膦烯己酸甲酯（I纯度99.7%，收率77.6%〇

权利要求：1.一种罗素伐他汀中间体的合成方法，其特征在于包括以下步骤：1在非质子溶剂中，加入化合物IV，再加入非亲核碱形成负离子，把化合物V加入到上述溶液中进行反应，得到化合物III;2在非质子溶剂中，加入化合物III，再加入非亲核碱形成负离子，把化合物II和催化剂再加入到上述溶液中进行反应，得到化合物I;反应过程如下所示：2.根据权利要求1所述的罗素伐他汀中间体的合成方法，其特征在于所述的非质子溶剂为THF、2-甲基四氢呋喃或环戊基甲醚。3.根据权利要求1所述的罗素伐他汀中间体的合成方法，其特征在于所述的非亲核碱为六甲基二硅化烷基胺基锂、六甲基二硅化烷基胺基钠或二异丙基胺基锂。4.根据权利要求1所述的罗素伐他汀中间体的合成方法，其特征在于所述的步骤1的反应温度为-90〜O°C。5.根据权利要求1所述的罗素伐他汀中间体的合成方法，其特征在于所述的步骤1中，化合物IV:非亲核碱:化合物V的摩尔比为1〜1.2:1.5〜2:1。6.根据权利要求1所述的罗素伐他汀中间体的合成方法，其特征在于所述的步骤2的反应温度为-80〜20°C。7.根据权利要求1所述的罗素伐他汀中间体的合成方法，其特征在于所述的步骤2中，化合物III:非亲核碱:化合物II的摩尔配比为1:1.0〜1.2:1.0〜1.2。8.根据权利要求1或7所述的罗素伐他汀中间体的合成方法，其特征在于所述的步骤2中的催化剂为3，5-二甲基-4H-吡唑和三氟乙酸酐的混合物，其中3，5-二甲基-4H-吡唑：三氟乙酸酐的质量比为1:0.5〜1:1;3,5-二甲基-4H-吡唑：化合物II的摩尔比为0.05:1〜0·1:1〇

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