申请/专利权人：葛兰素史密斯克莱知识产权管理有限公司

申请日：2016-09-21

公开（公告）日：2018-07-31

公开（公告）号：CN108350074A

主分类号：C07K16/28(2006.01)I

分类号：C07K16/28(2006.01)I;A61P37/00(2006.01)I

优先权：["2015.09.23 GB 1516836.2"]

专利状态码：失效-发明专利申请公布后的驳回

法律状态：2022.07.08#发明专利申请公布后的驳回;2018.08.24#实质审查的生效;2018.07.31#公开

摘要：本发明涉及能够去除B细胞的CD20结合抗体和能够拮抗BLyS的BLyS结合抗体的组合，其用于治疗自身免疫性疾病。本发明还提供了治疗的剂量、持续时间和给药能够去除B细胞的CD20结合抗体和能够拮抗BLyS的BLyS结合抗体之间的时间间隔。

主权项：1.能够去除B细胞的CD20结合抗体和能够拮抗BLyS的BLyS结合抗体的组合，其用于治疗自身免疫性疾病，其中:向有需要的人给药所述BLyS结合抗体达至少12周；且向有需要的人给药至少一次的所述CD20结合抗体，且所述CD20结合抗体不在BLyS结合抗体的第一次给药之前给药；且所述BLyS结合抗体的给药在最后一次给药CD20结合抗体之后持续至少4周。

全文数据：抗CD20和抗BLyS抗体的组合的给药方案背景技术[0001]自身免疫性疾病，如舍格伦综合征、类风湿性关节炎、多发性硬化、自身免疫性肝炎和炎性肠病具有复杂的病因，并且导致这些病症的因素尚不清楚。然而，它们全部是由于免疫系统的功能失调，其将自身组分认定为外来抗原。随着靶向T和B淋巴细胞或与这些细胞分化相关的细胞因子的特异性受体的单克隆抗体和融合蛋白的发展，免疫治疗领域经历了一次重大复兴（Chatenoud2015;CurrOpinPharmacol23:92-97〇[0002]可通过靶向B淋巴细胞治疗的自身免疫性疾病的实例包括狼疮、类风湿性关节炎、青少年类风湿性关节炎、血管炎、舍格伦综合征、韦格纳疾病、炎性肠病、特发性血小板减少性紫癜（ITP、血栓性血小板减少性紫癜TTP、自身免疫性血小板减少症、多发性硬化、牛皮癣、IgA肾病、IgM多神经病、重症肌无力、血管炎、糖尿病、患者中的器官或移植排斥、移植物抗宿主疾病、雷诺综合征和肾小球性肾炎。[0003]舍格伦综合征pSS是一种常见的自身免疫性疾病，表现为干燥症状、体质上的发现和潜在的严重危及生命的器官特异性腺外表现。它的特点是一系列特征组合，包括:可以致残的口腔和眼睛干燥;包括牵连客观证据的眼部症状;唾液腺的参与，包括唾液腺异常外观；以及Ro和或La的抗体的存在。患者也可能经历严重、可变和不可预测的疲劳，这与SLE系统性红斑狼疮患者的特征和严重程度相似。类似地，纤维肌痛和广泛的慢性疼痛在5%的PSS患者中发现，再次与SLE相当。在20-40%的患者中出现腺外表现，包括皮瘆、周围神经病、桥本甲状腺炎、非侵蚀性关节炎、关节痛、血管炎、间质性肺病、B细胞淋巴瘤、胰腺炎、原发性胆汁性肝硬化、自身免疫性肝炎和肾疾病。[0004]B细胞被认为在pSS中起着主要的致病作用。对于这种疾病没有改变病情的治疗方法，现有的被批准的治疗由不解决自身免疫病理的症状治疗组成。因此，对于改变病情的疗法存在实质性未满足的医疗需求;其可以阻止B细胞介导的自身免疫损伤、缓解腺体以及体质症状并改善腺外靶器官外观。[0005]B淋巴细胞刺激剂BlyS，也称为BAFF促进B细胞成熟、增殖和存活。过表达这种细胞因子的转基因小鼠产生SLE的特征，并继续发展出原发性舍格伦综合征的临床特征Mackay，1999;JExpMed:1697-710。近年来，一些研究集中在阐明BLyS在原发性舍格伦综合征中的作用。证明在原发性舍格伦综合征患者中，血清BLyS水平增加，并且与抗RoSS-A抗体和类风湿因子RF的水平相关Mariette，2003;AnnRheumDis62:168-71，并在唾液中检测到升高水平的BLySDaridon，2007;Arth;ritisRheumatol56:1134_44;Lavie，2008；ScandJImmunol67：185-92〇[0006]CD20分子也称为人B淋巴细胞限制性分化抗原或Bp35是位于前B细胞和成熟B淋巴细胞上的分子量约35kD的疏水性跨膜蛋白。在超过90%的来自外周血或淋巴器官的B细胞表面上发现CD20,并其在早期前B细胞发育期间表达，并保持到浆细胞分化。CD20存在于正常B细胞以及恶性B细胞上。[0007]CD20参与调节B细胞活化和分化过程的早期步骤，并且它是涉及自身免疫病症的用于控制或杀死B细胞的抗体介导治疗的重要靶标。[0008]虽然在治疗舍格伦综合征方面有许多最新进展，但仍然需要对受到该综合征影响的个体进行更有效和或更强的治疗。本发明解决了这个需求。发明内容[0009]本发明描述了能够去除B细胞的CD20结合抗体和能够拮抗BLyS的BLyS结合抗体的组合，其用于治疗自身免疫性疾病，其中所述BLyS结合抗体向有需要的人给药达至少12周，且所述CD20结合抗体在BLyS结合抗体的第一次给药后至少两周向有需要的人给药，且所述BLyS结合抗体在最后一次给药CD20结合抗体之后持续给药至少4周。[0010]本发明还提供治疗的剂量、持续时间和给药能够去除B细胞的CD20结合抗体和能够拮抗BLyS的BLyS结合抗体之间的时间间隔。还提供使用本发明治疗的自身免疫性疾病的实例。[0011]发明详述[0012]已显示施用抗CD20疗法导致血清BLyS增加（Cambridge，2006;ArthritisRheumatol54：723-32；Lavie,2006；AnnRheumDis66：700-203；Pers,2007；ArthritisRheumatol56:1464-77。这种增加与外周血中结合BLyS的B细胞的消失相关，且与真正的稳态反馈相关特征为用利妥昔单抗治疗后单核细胞中增加的BLySmRNA表达）（Toubi，2007;AnnRheumDis66:818-20;Lavie，2007;AnnRheumDis66:700-703。本发明的发明人认为，利妥昔单抗治疗后BLyS的这种增加可有利于刺激新的自身免疫性B细胞，并且可解释舍格伦综合征患者的利妥昔单抗临床研究中观察到的随时间逐渐减少的临床改善。[0013]抗BLyS和抗CD20治疗通过不同但互补的机制进行操作:抗BLyS例如贝利木单抗）治疗快速增加了外周记忆B细胞可能通过组织B细胞的动员再分布），减少天然、活化和血浆B细胞亚群，并且在重建期间增加对B细胞选择的严格性;而抗CD20例如利妥昔单抗治疗通过补体依赖性细胞毒性CDC和抗体依赖性细胞介导的细胞毒性ADCC消除外周B细胞。本发明的发明人认为配对在一起，这两种机制可以实现协同作用，其通过改善的对记忆B细胞和生发中心的组织B细胞的消除和B细胞重建过程中增加的严格性，且通过更有效地靶向循环浆细胞而产生累加效应。[0014]支持双B细胞靶向免疫疗法可能比单一疗法更有效的假设的临床前证据已经在表达人⑶20的小鼠模型中产生。该模型证实了抗⑶20抗体单一疗法有限的组织去除，但当通过伴随的粘附抑制将B细胞移动到外周血中时，抗CD20疗法的功效增加（Gong，2005;JImmunol174:817-826。在该模型中给药小鼠BLyS受体BR3-Fe和抗hCD20的联合作用能够更有效地去除组织B细胞。在SLE模型（Lin，2015!ArthritisRheumatol.67:215-224中已经进行了类似的观察，其中当与单独的BLyS抑制和CD20B-细胞去除相比时，双重靶向在组织B细胞去除的增加、自身抗体水平范围的更大降低以及总IgGI、IgG2b、IgG3、IgM和IgA的显著降低方面产生更大的功效。认为对免疫疗法较不敏感的长寿命骨髓环境中的总浆细胞相对于单一疗法没有受到影响，除IgGl+浆细胞之外。由于B细胞生物学的种属差异和不同处理，难以评估IgG减少对人类的可译性;然而，小鼠数据提高了以下假设风险，即免疫球蛋白水平可通过组合治疗降低得更多。[0015]本发明描述了能够去除B细胞的CD20结合抗体和能够拮抗BLyS的BLyS结合抗体的组合，其用于治疗自身免疫性疾病，其中所述BLyS结合抗体向有需要的人给药达至少24周，该CD20结合抗体至少与BLyS结合抗体的第一次给药同时向有需要的人给药，且所述BLyS结合抗体的给药在最后一次给药CD20结合抗体之后持续至少4周。[0016]本文中的术语“抗体”以最广泛的含义使用，并且具体涵盖显示期望的生物学活性的单克隆抗体、多克隆抗体、多特异性抗体和抗体片段。[0017]B细胞疗法旨在消除大多数B细胞一般性去除）或仅消除一些B细胞群选择性去除）。在两种情况下，通过两种主要机制实现去除:通过针对以下B细胞表面分子的单克隆抗体的直接杀伤:CD19、CD20例如利妥昔单抗、奥伐木单抗、奥瑞珠单抗和CD22例如依帕珠单抗）；以及由于抑制B细胞存活因子BLyS例如贝利木单抗和APRIL例如阿塞西普）引起的消耗。靶向B细胞的其他可能的方式包括通过结合抑制性受体或中和在B细胞活化、成熟和或分化中起关键作用的细胞因子来抑制其活化Ramos-Casals2012;Am.J.Med.125:327-336〇[0018]B细胞去除是直接消除恶性B细胞或致病性抗体来源的方法。它也可以被看作是作用于作为抗原呈递细胞或作为能够调节免疫应答的细胞调节性B细胞的B细胞的策略。有许多B细胞去除剂用于各种自身免疫性疾病，包括类风湿性关节炎、免疫性血小板减少性紫癜、自身免疫性溶血性贫血、系统性红斑狼疮、血管炎、皮肌炎、多发性硬化和1型糖尿病Chatenoud2015;CurrOpinPharmacol23:92-97。本发明的CD20结合抗体革巴向B细胞上的CD20抗原，并且成功用于临床中B细胞的去除以治疗各种形式的癌症和自身免疫性疾病Boross2012；AmJCancerRes2:676-690〇[0019]本发明的能够拮抗BLyS的BLyS结合抗体可减少或抑制BLyS-诱导的信号转导。例如，本发明的能够诘抗BLyS的BLyS结合抗体可破坏BLyS和其受体之间的相互作用以抑制或下调BLyS-诱导的信号转导。本发明的能够拮抗BLyS且不阻止BLyS与其受体结合但抑制或下调BLyS-诱导的信号转导的BLyS结合抗体，也可根据如此处所述的本发明而使用。特别是，本发明的能够拮抗BLyS且阻止BLyS诱导的信号转导的BLyS结合抗体通过特异性识别未结合的BLyS蛋白、受体-结合的BlyS蛋白、或未结合和受体-结合的BLyS蛋白质二者可根据如此处所述的本发明而使用。本发明的能够拮抗BLyS的BLyS结合抗体抑制或下调BLyS诱导的信号转导的能力可通过现有技术已知的技术测定。例如，BLyS-诱导的受体活化和信号传递分子的活化可通过以下测定:通过免疫沉淀检测受体或信号传递分子的磷酸化例如，酪氨酸或丝氨酸苏氨酸），然后通过蛋白质印迹分析。[0020]在本发明一个实施方案中，能够去除B细胞的CD20结合抗体在第一次给药能够拮抗BLyS的BLyS结合抗体至少两周后向有需要的人给药。[0021]在另一实施方案中，能够去除B细胞的CD20结合抗体在第一次给药能够拮抗BLyS的BLyS结合抗体之后的第2周至第20周向有需要的人给药至少两次。例如，能够去除B细胞的⑶20结合抗体在第一次给药能够拮抗BLyS的BLyS结合抗体之后至少在第2周和第20周、第4周和第18周、第6周和第16周、第8周和第14周或第10周和第12周向有需要的人给药。[0022]例如，能够去除B细胞的CD20结合抗体在BLyS结合抗体的第一次给药之后的第4周和第6周、第6周和第10周、第8周和第10周或第8周和第12周向有需要的人给药。[0023]在一个实施方案中，能够去除B细胞的CD20结合抗体在BLyS结合抗体的第一次给药之后的第8周和第10周向有需要的人给药。[0024]在一个实施方案中，能够去除B细胞的CD20结合抗体在BLyS结合抗体的第一次给药之后的第4周和第6周向有需要的人给药。[0025]额外剂量的能够去除B细胞的CD20结合抗体在开始用BLyS结合抗体治疗后至少24周进行给药。例如，能够去除B细胞的CD20结合抗体的第三和第四次给药可在第24和48周、或第24和25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47或48周给药。类似地，可在开始用BLyS结合抗体治疗后至少48周给药第四剂量。例如，可在第48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71或72周给药第四剂量。[0026]在一个实施方案中，能够诘抗BLyS的BLyS结合抗体每周一次向有需要的人给药。[0027]在另一实施方案中，能够拮抗BLyS的BLyS结合抗体向有需要的人给药持续24周。[0028]在另一实施方案中，能够拮抗BLyS的BLyS结合抗体向有需要的人给药持续52周。[0029]在一个实施方案中，用于治疗自身免疫性疾病的能够去除B细胞的CD20结合抗体与能够拮抗BLyS的BLyS结合抗体的组合增加了有需要的人的免疫耐受性和或诱导所述自身免疫性疾病的长期缓解。这种免疫耐受性的增加和或对长期缓解的诱导可通过临床或生物标记物评估或通过使用合适的疾病严重性评分，例如用于舍格伦综合征的ESSDAI或用于SLE的SELENASLEDAI，而测量。[0030]在一个实施方案中，所述BLyS结合抗体在最后一次给药CD20结合抗体之后向有需要的人全身性给药达最多6个月的期限，例如，其在最后一次给药⑶20结合抗体之后被给药达不超过3个月或不超过4个月。[0031]在BLyS抗体之后给药⑶20抗体，这允许B细胞有机会从淋巴组织中移动。B细胞的动员已知在给药BLyS抗体后1周发生，但是为了具有合适的时间以使得抗BLyS抗体发生作用，以及不同时向正在被给药背景免疫抑制剂的患者给药抗CD20抗体，小心平衡的剂量方案是必需的。[0032]例如在一个实施方案中，所述免疫抑制剂将在贝利木单抗治疗4周后、在利妥昔单抗的第一次给药之前、在第4周停止。[0033]在一个实施方案中，能够诘抗BLyS的BLyS结合抗体为贝利木单抗。[0034]贝利木单抗为抑制B-淋巴细胞刺激剂BLyS的人单克隆抗体。该抗体的完整氨基酸和相应的核酸序列可参见美国专利7,138,501。[0035]贝利木单抗可通过各种施用途径施用，通常为肠胃外施用。这旨在包括静脉内、肌肉内、皮下、直肠和阴道。有效剂量取决于患者的病情、年龄、体重或任何其他治疗等因素。施用可以通过各种方案进行，例如每周、每两周或每月，取决于施用的剂量和患者响应。[0036]在一个实施方案中，贝利木单抗作为皮下注射给药。在一个这种实施方案中，贝利木单抗以200mg的剂量给药。在另一个这种实施方案中，贝利木单抗以200mg的剂量每周一次给药。[0037]在另一个实施方案中，贝利木单抗通过静脉内注射施用。取决于疾病的类型和严重性，约lygkg至50mgkg体重，或更具体地约0·lmgkg至20mgkg体重的贝利木单抗是用于给药于患者的候选初始剂量，无论例如通过一次或多次独立给药，或通过连续输注。更具体地，抗体剂量将在约0.05mg抗体kg体重至约IOmg抗体kg体重的范围内。在一个实施方案中，当贝利木单抗被静脉内给药时，推荐剂量方案为为l〇mgkg。在另一实施方案中，贝利木单抗以l〇mgkg给药，前3次剂量的间隔为2-周，之后间隔为4周。[0038]在另一实施方案中，能够去除B细胞的CD20结合抗体为利妥昔单抗。[0039]利妥昔单抗为嵌合的γ1抗人CD20抗体。该抗体的完整氨基酸和对应的核酸序列可参见美国专利5,736，137。[0040]利妥昔单抗可通过各种施用途径施用，通常为肠胃外施用。这旨在包括静脉内、肌肉内、皮下、直肠和阴道。有效剂量取决于患者的病情、年龄、体重或任何其他治疗等因素。施用可以通过各种方案进行，例如每周、每两周或每月，取决于施用的剂量和患者响应。[0041]在一个实施方案中，利妥昔单抗作为静脉内输注给药。[0042]在另一实施方案中，利妥昔单抗以IOOOmg的剂量给药。[0043]利妥昔单抗可施用的其它剂量包括500mg的剂量;375mgm2的剂量，IV，每周一次，以6个月的间隔给药4次，最多给药16次；375mgm2的剂量，每8周给药一次，总共12次；375mgm2的剂量，IV，每周一次，总共给药4次，以及375mgm2的剂量，IV，每周一次，总共给药4次。[0044]在一个实施方案中，利妥昔单抗作为皮下注射给药。[0045]在另一实施方案中，利妥昔单抗以HOOmg的剂量给药。[0046]在一个这种实施方案中，利妥昔单抗的浓度为120mgml。在另一实施方案中，接受皮下给药的患者必须首先已接受静脉内给药。[0047]在一个实施方案中，能够去除B细胞的CD20结合抗体为奥伐木单抗。[0048]奥伐木单抗为人单克隆抗人CD20抗体。该抗体的完整氨基酸和对应的核酸序列可参见美国专利8,529,902。[0049]奥伐木单抗可通过各种施用途径施用，通常为肠胃外施用。这意欲包括静脉内、肌肉内、皮下、直肠和阴道。有效剂量取决于患者的病情、年龄、体重或任何其他治疗等因素。[0050]作为一个实例，奥伐木单抗可以IOOOmg的剂量作为静脉内输注给药。[0051]奥伐木单抗也可以300mg的初始剂量给药，然后在第8天给药1，OOOmg周期1。奥伐木单抗也可以2000mg的初始剂量每周给药，总共给药7次，4周之后以2，000mg每4周给药一次，总共给药4次。[0052]如前所述，在本发明的上下文中，能够去除B细胞的任何其他CD20结合抗体将同样适合于类似的给药方案时间表。[0053]在本发明的上下文中考虑了两种抗体可用的其他类型的施用。[0054]在本发明一个实施方案中，该自身免疫性疾病为B-细胞调节的自身免疫性疾病。[0055]自身免疫性疾病是产生自、或针对个体自身组织或器官的疾病，或其共分离（cosegregate或表现或由此导致的病症。[0056]本发明所治疗的自身免疫性疾病可选自狼疮，例如系统性红斑狼疮、狼疮性肾炎、皮肤或盘状狼疮;类风湿性关节炎、青少年类风湿性关节炎、血管炎、Jorgen综合征、韦格纳疾病、炎性肠病、特发性血小板减少性紫癜（ITP、血栓形成性血小板减少性紫癜TTP、自身免疫血小板减少症、多发性硬化、牛皮癣、IgA肾病、IgM多神经病、重症肌无力、血管炎、糖尿病、患者中器官或移植排斥、移植物抗宿主疾病、雷诺综合征和肾小球性肾炎。[0057]在一个实施方案中，该自身免疫性疾病选自狼疮、类风湿性关节炎、青少年类风湿性关节炎、血管炎和舍格伦综合征。[0058]在另一实施方案中，该自身免疫性疾病为舍格伦综合征。[0059]在另一实施方案中，该自身免疫性疾病为系统性红斑狼疮SLE。实施例[0060]实施例1[0061]在这个预示性实施例中，将测试BLyS和⑶20结合抗体的协同活性。[0062]整体设计和研究计划[0063]这是一项随机、双盲（赞助商开放）、比较、多中心研究，用于评估皮下贝利木单抗和静脉内利妥昔单抗联合给药治疗患有原发性舍格伦综合征的受试者的安全性和功效。[0064]本研究旨在了解贝利木单抗利妥昔单抗联合用药和贝利木单抗单药治疗的安全性和耐受性特性;并评估联合给药治疗或贝利木单抗单药治疗是否对疾病活性有实质性影响。它还旨在了解与安慰剂或利妥昔单抗单药治疗相比，由贝利木单抗单药治疗所影响的潜在免疫学机制，并确定单药治疗与共同给药治疗之间是否存在机理差异。在第52周的疾病活性评估将允许确定在第24周达到的联合给药治疗的任何临床效果在停止治疗后是否持续和或用贝利木单抗单一疗法的长期治疗是否有效。[0065]一旦足够数量的受试者完成第24周，将进行中期分析和样本量重新评估。中期分析的结果将由iSRC审查，其详情将在iSRC章程中概述。根据这些结果，研究将按计划继续进行、继续进行修改或停止。[0066]治疗组和持续时间[0067]患者将以1:2:2:2被随机分配到下面四个治疗组的其中一个。[0068]安慰剂组:患者将接受贝利木单抗安慰剂注射和利妥昔单抗安慰剂注射。[0069]贝利木单抗单药治疗组：患者每周经皮下注射接受200mg贝利木单抗，保持52周，并在第4周和第6周或在第8和10周接受安慰剂利妥昔单抗输注。[0070]共同给药治疗组：患者每周经皮下注射接受贝利木单抗200mg，保持24周，然后每周接受安慰剂贝利木单抗注射到第52周，在第4周和第6周或第8周和第10周经静脉内接受IOOOmg利妥昔单抗。[0071]利妥昔单抗单药治疗组:患者在第8周和第10周接受l，000mg静脉输注的利妥昔单抗，且每周经皮下注射安慰剂贝利木单抗保持52周。[0072]招募的受试者总数将通过对数据和样本量重新估计的持续审查来确定。在进行中期分析之后，可以采取一些行动:研究可以按计划继续进行；可以终止一个或多个治疗组；在样本量重新估计后，某些或所有治疗组的受试者人数可能会增加，最多可达研究中总共120位受试者，其中最多25、45、30和20位受试者将被分别随机分配至安慰剂组、贝利木单抗单药治疗组、共同给药治疗组和利妥昔单抗单药治疗组。随机分配比例将随中期分析后持续的治疗组的数量而变化。[0073]所有组中的受试者将被随访到第52周定义为研究完成）。在第52周，CD19+B-细胞水平低于正常下限（或低于基线的90%，如果基线值低于LLN的受试者将进入个体化安全性随访阶段并每12周返回诊所就诊，在就诊之间每个月进行电话访问以评估受试者的任何AE并检查伴随药物。[0074]结果[0075]主要分析.所有安全评估将基于安全人群。临床解释将基于对不良事件、疾病相关事件、实验室值和生命体征的审查和显示。本次评估的主要考虑因素是研究者报告的不良事件或实验室异常与研究产品的关系。[0076]次要分析[0077]每个终点将被独立并以治疗水平考虑，其中将在治疗组之间比较所观察到的任何变化。[0078]机制例如，唾液腺B细胞定量与临床效果例如，刺激的唾液流量之间的关系将用图形表示并使用识别任何趋势的适当统计模型进行分析。该模型将确定机制作用是否显著解释或预测对临床终点的影响（例如ESSDAI得分）。这可以通过比较统计模型来进行;将不同的解释性术语即机制终点）与“无效”模型无机制终点相结合;或者如果认为合适的话，还可以应用多变量统计方法来确定关键端点之间的关系。还将评估端点之间随时间变化的一致性。[0079]使用重复的测量MMRM分析来统计分析ESSDAI、刺激的唾液流量、口腔干燥数值应答量表和唾液腺B细胞定量相对于基线评分的变化，比较每个时间点的贝利木单抗利妥昔单抗或贝利木单抗单药治疗组与安慰剂。如果认为合适，也将进行类似的分析，将每个单药治疗组与安慰剂进行比较。如果认为合适，基线ESSDAI分数将作为模型中潜在的协变量进行调查。[0080]另外，根据我们在研究中观察到的数据，将确定成功的概率。例如，根据我们在研究中观察到的数据，我们观察到ESSDAI得分（S卩比较器比率comparatorrate的某种变化的概率是多少。[0081]健康结果分析[0082]使用ESSPRI总得分和子量表得分评估疼痛、干燥和疲劳。此外，PR0FAD-SSI-SF将评估疲劳、不适和Sicca症状。将执行患者和医师dl整体评估PGA以评估疾病活性。在研究结束时，患者将参加到退出面试中，他们将被要求报告他们在临床试验期间的治疗经历。将询问有关治疗益处、副作用和研究设计就患者负担而言）的问题。访问数据将进行定性分析，并将用于了解预期治疗效益的大小、风险承受能力和未来研究设计的考虑。[0083]在适当的时候，所有的健康结果测量值将被列出、总结并以图形方式呈现。[0084]药代动力学分析[0085]从该研究获得的血清贝利木单抗和或利妥昔单抗的浓度数据也可以用于群体PK分析，其也可以包括来自其他研究的数据并且可以分别报告。[0086]药代动力学药效学分析[0087]针对贝利木单抗和利妥昔单抗血清浓度与每个关键次要终点ESSDAI、刺激唾液流量、口腔干燥数值应答量表和唾液腺B细胞定量）以及可能地针对在选定时间点的其他生物标记物展示探索性图表。[0088]如果认为合适，可以基于探索性图形分析的结果进行进一步的PKPD建模，该图形分析显示血液浓度和血液中以及唾液腺活检中生物标记物水平之间的明显关系或趋势。结构药代动力学药效学模型的选择将取决于所出现的数据。[0089]实施例2[0090]该预示性实施例涉及所提出的3期、多中心、3组、随机化、双盲、安慰剂对照的104周优势研究，以评估向具有SLE的成人受试者组合施用贝利木单抗与单周期的利妥昔单抗的功效和安全性。将首先存在52周双盲治疗期，然后是52周的无治疗随访期。[0091]组和持续时间[0092]除了在研究登记时接受稳定的标准疗法外，受试者将以1:1:1的比例被随机分配至IJ3个组中的一个。这3个研究组在表1中。[0093]表1研究给药方案[0094][0095]组C参考是一个开放标签的组，其中经皮下（SC注射200mg周的贝利木单抗以及标准治疗保持104周。在该组中，进入免疫抑制剂研究的受试者可在整个研究过程中继续使用这些药物。这一组将提供定性参考以评估组A对照）和B组合）相对目前可用的标准SLE治疗的相对表现。[0096]在随机分组中，受试者将通过筛查SLEDAI2K评分（10mg天），对受试者分级。贝利木单抗将在第0天SC给药，然后每周（S卩每7天土1天给药，组A和B到第51周，组C到第103周。SC注射将在左大腿或右大腿以及腹部之间的交替注射位置给药。A和B组中，利妥昔单抗或安慰剂将在第4周和第6周通过IV输注给药。在52周时测量主要功效终点。在A组和B组中，在第4周和第6周，预先给药方案将在各利妥昔单抗利妥昔单抗安慰剂输注之前30分钟给药，其包括：甲基泼尼松龙IOOmgIV，口服抗组胺剂和镇痛药。[0097]在研究的第0天，在所有3个组内开始皮下施用200mg周的贝利木单抗。进入免疫抑制剂治疗研究的A和B组受试者将继续其稳定的治疗方案，直到第4周。在第4周，在利妥昔单抗或利妥昔单抗-安慰剂的第4周给药研究治疗之前停止免疫抑制剂。继续稳定的免疫抑制剂剂量直到第4周，使得受试者在停止其免疫抑制剂之前皮下接受4周的贝利木单抗。在此过渡期内，皮质类固醇可根据需要进行调整。如果A组和B组的受试者在第4周后接受免疫抑制剂，则他们被视为治疗失败。C组中的受试者将在研究者的判断下在整个研究中继续其稳定的免疫抑制剂。如果C组受试者需要增加剂量的稳定免疫抑制剂或添加新的免疫抑制剂，则他们将被视为治疗失败。[0098]在研究的最初12周后，启动一项指定的皮质类固醇减量taper方案，并在研究者的指导下针对所有3组中的受试者进行。减量的目标是到26周时达到泼尼松当量剂量5mg天的泼尼松当量剂量，则该受试者将被认为是对疗效终点的治疗失败。[0099]在研究期间可以继续抗疟疾疗法或对其剂量调整，并且其被允许在功效终点的定义内。但是，到第26周时，5mg天的泼尼松当量剂量的免疫抑制剂和皮质类固醇将是不被允许的。[0100]在该研究的52周双盲部分期间，不能耐受免疫抑制剂停止或皮质类固醇减量的A和B组中的受试者，或研究者认为需要增加治疗的受试者，将被视为针对疗效终点的治疗失败。对A和B组中的的治疗任务的盲法将保持不变。根据研究者的判断，这些受试者可以继续用贝利木单抗治疗，和或根据需要用额外的治疗方法治疗，包括皮质类固醇或免疫抑制剂。C组中不能耐受皮质类固醇减量的受试者，或者研究者认为需要其基线免疫抑制剂升高剂量或需要添加新的免疫抑制剂的受试者，将被视为针对疗效终点的治疗失败。[0101]在研究中任何时间被视为治疗失败的任何一组的受试者都将留在研究中，并继续进行所有有效性和安全性评估。[0102]成功完成初始52周双盲阶段的A和B组受试者将进入本研究的52周无治疗随访阶段第53周至第104周）。“无治疗”指没有用研究治疗（S卩，贝利木单抗和或利妥昔单抗进行积极治疗。C组中的受试者将在第53周至104周期间继续接受贝利木单抗SC及其稳定的免疫抑制剂。使用抗疟疾药、NSAID、和或5mg天的泼尼松当量剂量的皮质类固醇是允许的。参与到随访阶段中的受试者将继续被监测安全性和有效性。[0103]在研究的随访阶段，如果研究者认为受试者会因以下原因而获益，可以给予额外的治疗:a对研究治疗有反应但未满足主要疗效终点；或b对研究治疗有反应但随后经历增加的疾病活性，其需要额外的治疗。治疗可包括开放标签的贝利木单抗、皮质类固醇和或免疫抑制剂，并将由研究者酌情给药。这些受试者将被认为治疗失败针对第104周功效分析）。被视为治疗失败的受试者将继续在研究中随访并进行所有有效性和安全性评估。

权利要求：1.能够去除B细胞的CD20结合抗体和能够拮抗BLyS的BLyS结合抗体的组合，其用于治疗自身免疫性疾病，其中：向有需要的人给药所述BLyS结合抗体达至少12周；且向有需要的人给药至少一次的所述CD20结合抗体，且所述CD20结合抗体不在BLyS结合抗体的第一次给药之前给药；且所述BLyS结合抗体的给药在最后一次给药CD20结合抗体之后持续至少4周。2.根据权利要求1的用于所述用途的能够去除B细胞的CD20结合抗体和能够拮抗BLyS的BLyS结合抗体的组合，其中所述CD20结合抗体在BLyS结合抗体的第一次给药后至少两周向有需要的人给药。3.根据上述权利要求任一项的用于所述用途的能够去除B细胞的CD20结合抗体和能够诘抗BLyS的BLyS结合抗体的组合，其中所述CD20结合抗体在BLyS结合抗体的第一次给药之后的第2周至第20周之间向有需要的人给药至少两次。4.根据权利要求3的用于所述用途的能够去除B细胞的CD20结合抗体和能够拮抗BLyS的BLyS结合抗体的组合，其中所述CD20结合抗体在BLyS结合抗体的第一次给药之后的第4周和第6周向有需要的人给药。5.根据上述权利要求任一项的用于所述用途的能够去除B细胞的CD20结合抗体和能够诘抗BLyS的BLyS结合抗体的组合，其中每周一次向有需要的人给药所述BLyS结合抗体。6.根据上述权利要求任一项的用于所述用途的能够去除B细胞的CD20结合抗体和能够拮抗BLyS的BLyS结合抗体的组合，其中所述BLyS结合抗体向有需要的人持续给药24周。7.根据上述权利要求任一项的用于所述用途的能够去除B细胞的CD20结合抗体和能够诘抗BLyS的BLyS结合抗体的组合，其中所述BLyS结合抗体为贝利木单抗。8.根据权利要求7的用于所述用途的能够去除B细胞的CD20结合抗体和能够拮抗BLyS的BLyS结合抗体的组合，其中贝利木单抗作为皮下注射给药。9.根据上述权利要求任一项的能够去除B细胞的CD20结合抗体和能够拮抗BLyS的BLyS结合抗体的组合，其中所述能够诘抗BLyS的BLyS结合抗体以200mg的剂量给药。10.根据上述权利要求任一项的用于所述用途的能够去除B细胞的CD20结合抗体和能够拮抗BLyS的BLyS结合抗体的组合，其中所述CD20结合抗体为利妥昔单抗。11.根据权利要求10的用于所述用途的能够去除B细胞的CD20结合抗体和能够拮抗BLyS的BLyS结合抗体的组合，其中利妥昔单抗作为静脉内输注给药。12.根据上述权利要求任一项的用于所述用途的能够去除B细胞的CD20结合抗体和能够拮抗BLyS的BLyS结合抗体的组合，其中所述能够去除B细胞的CD20结合抗体以IOOOmg的剂量给药。13.根据上述权利要求任一项的用于所述用途的能够去除B细胞的CD20结合抗体和能够拮抗BLyS的BLyS结合抗体的组合，其中所述CD20结合抗体为奥伐木单抗。14.根据上述权利要求任一项的用于所述用途的能够去除B细胞的CD20结合抗体和能够拮抗BLyS的BLyS结合抗体的组合，其中所述自身免疫性疾病为B-细胞调节的自身免疫性疾病。15.根据权利要求14的用于所述用途的能够去除B细胞的CD20结合抗体和能够拮抗BLyS的BLyS结合抗体的组合，其中所述自身免疫性疾病选自狼疮、类风湿性关节炎、青少年类风湿性关节炎、血管炎和舍格伦综合征。16.根据权利要求15的用于所述用途的能够去除B细胞的CD20结合抗体和能够拮抗BLyS的BLyS结合抗体的组合，其中所述自身免疫性疾病为舍格伦综合征。17.治疗自身免疫性疾病的方法，包括向有需要的人给药有效量的能够去除B细胞的CD20结合抗体和能够诘抗BLyS的BLyS结合抗体，其中：所述BLyS结合抗体向有需要的人给药达至少12周；且所述CD20结合抗体向有需要的人给药至少一次，且所述CD20结合抗体不在BLyS结合抗体的第一次给药之前给药；且所述BLyS结合抗体的给药在最后一次给药CD20结合抗体之后持续至少4周。18.根据权利要求17的方法，其中所述CD20结合抗体在BLyS结合抗体的第一次给药后至少两周向有需要的人给药。19.根据权利要求17或权利要求18的方法，其中所述CD20结合抗体在BLyS结合抗体的第一次给药之后的第2周至第20周之间向有需要的人给药至少两次。20.根据权利要求17-19任一项的方法，其中所述BLyS结合抗体每周一次向有需要的人给药。21.根据权利要求17-20任一项的方法，其中所述BLyS结合抗体向有需要的人给药持续24周。22.根据权利要求17-21任一项的方法，其中所述BLyS结合抗体为贝利木单抗。23.根据权利要求17-22任一项的方法，其中所述CD20结合抗体为利妥昔单抗。24.根据权利要求17-23任一项的方法，其中所述自身免疫性疾病为系统性红斑狼疮。

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