申请/专利权人：贵州医科大学

申请日：2019-07-30

公开（公告）日：2019-09-27

公开（公告）号：CN110283118A

主分类号：C07D211/90(20060101)

分类号：C07D211/90(20060101)

优先权：

专利状态码：有效-授权

法律状态：2022.05.17#授权;2019.10.29#实质审查的生效;2019.09.27#公开

摘要：本发明公开了一种巴尼地平关键中间体的制备方法，该巴尼地平关键中间体是R1,4‑二氢‑2,6‑二甲基‑4‑3‑硝基苯基‑5‑甲氧羰基‑3‑吡啶羧酸，以手性羟基酸为起始原料，在路易斯酸催化下与异丙醇反应，接着与乙酰乙酸化试剂反应，随后与间硝基苯甲醛、氨基巴豆酸甲酯在醇性溶剂中直接环合，然后在低温环境中结晶实现手性拆分，经氢氧化钠水解后用盐酸酸化，得到产品。本发明制备工艺简单，容易拆分，产品收率高、光学纯度好、质量稳定，易于进行大规模工业生产。

主权项：1.一种巴尼地平关键中间体的制备方法，所述巴尼地平关键中间体为R1,4-二氢-2,6-二甲基-4-3-硝基苯基-5-甲氧羰基-3-吡啶羧酸，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：步骤1手性羟基酸在路易斯酸催化下与异丙醇反应制备得到中间体1；步骤2将中间体1与乙酰乙酸化试剂反应制备得到中间体2；步骤3将中间体2与间硝基苯甲醛、氨基巴豆酸甲酯在醇性溶剂中直接环合得到中间体3；步骤4将中间体3在低温环境中结晶实现手性拆分得到中间体4；步骤5将中间体4经氢氧化钠溶液水解后用盐酸酸化，得到产品R-1,4-二氢-2,6-二甲基-4-3-硝基苯基-5-甲氧羰基-3-吡啶羧酸；其反应方程式如下：

全文数据：一种巴尼地平关键中间体的制备方法技术领域本发明属于制药技术领域，尤其涉及一种巴尼地平关键中间体的制备方法，该巴尼地平关键中间体为R1,4-二氢-2,6-二甲基-4-3-硝基苯基-5-甲氧羰基-3-吡啶羧酸。背景技术盐酸巴尼地平barnidipinehydrochloride，化学名3S-1-苄基-3-吡咯烷基甲基-4S-2,6-二甲基-4-3-硝基苯基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸酯盐酸盐，由日本山之内公司研制，1992年首次在日本上市，是第一个单一光学异构体的新型长效二氢吡啶类钙离子拮抗剂。巴尼地平特异性地作用于钙通道，抑制钙离子内流，选择性地使外周血管和冠状血管的平滑肌松驰，具有持久、显著的降压作用。目前，巴尼地平的主要合成方法为制备1,4-二氢-2,6-二甲基-4-3-硝基苯基-5-甲氧羰基-3-吡啶羧酸后，通过手性有机碱拆分得单一光学构型的中间体R-1,4-二氢-2,6-二甲基-4-3-硝基苯基-5-甲氧羰基-3-吡啶羧酸，再与S-3-羟基-1-苄基吡咯烷经酯化反应得巴尼地平，最后经盐酸成盐、纯化得到，其中涉及的中间体R-1,4-二氢-2,6-二甲基-4-3-硝基苯基-5-甲氧羰基-3-吡啶羧酸是合成巴尼地平的关键。CN101643469、1299CHE2011、Bioorganic&MedicinalChemistry182010：6340–6350等现有技术均通过制备消旋1,4-二氢-2,6-二甲基-4-3-硝基苯基-5-甲氧羰基-3-吡啶羧酸后采用奎尼丁、L-脯氨酸、L-去甲麻黄碱等手性生物碱进行拆分、游离得到R-1,4-二氢-2,6-二甲基-4-3-硝基苯基-5-甲氧羰基-3-吡啶羧酸。欧洲专利EP3168215则采用制备D-酒石酸酯进行拆分，然后水解、酸游离获得R-1,4-二氢-2,6-二甲基-4-3-硝基苯基-5-甲氧羰基-3-吡啶羧酸。上述现有技术均存在拆分效率低下、收率低的问题，收率仅为百分之十几。因此，提供一种制备巴尼地平关键中间体R-1,4-二氢-2,6-二甲基-4-3-硝基苯基-5-甲氧羰基-3-吡啶羧酸的新方法。发明内容本发明的目的是提供一种巴尼地平关键中间体R1,4-二氢-2,6-二甲基-4-3-硝基苯基-5-甲氧羰基-3-吡啶羧酸的新制备方法，以解决上述现有技术中拆分效率低和收率低的问题。为了实现上述目的，本发明采用了如下技术方案：一种巴尼地平关键中间体的制备方法，所述巴尼地平关键中间体为R1,4-二氢-2,6-二甲基-4-3-硝基苯基-5-甲氧羰基-3-吡啶羧酸，所述制备方法包括以下步骤：步骤1手性羟基酸在路易斯酸催化下与异丙醇反应制备得到中间体1；步骤2将中间体1与乙酰乙酸化试剂反应制备得到中间体2；步骤3将中间体2与间硝基苯甲醛、氨基巴豆酸甲酯在醇性溶剂中直接环合得到中间体3；步骤4将中间体3在低温环境中结晶实现手性拆分得到中间体4；步骤5将中间体4经氢氧化钠溶液水解后用盐酸酸化，得到产品R-1,4-二氢-2,6-二甲基-4-3-硝基苯基-5-甲氧羰基-3-吡啶羧酸；以手性羟基酸为起始原料，合成路线如下：进一步的，在步骤1中，所述手性羟基酸为下面通式Ⅰ结构：其中，R选自下面任一组基团：C1-6烷基、苯基C0-2烷基。具体的手性羟基酸可以是L-乳酸、S-苯乳酸、S-扁桃酸等，所制产品的收率和纯度较高。进一步的，在步骤1中，所述路易斯酸为浓硫酸、硼酸、三氟化硼乙醚中的任一种。优选的，所述路易斯酸采用浓硫酸。进一步的，在步骤2中，所述乙酰乙酸化试剂为乙酰乙酸甲酯、双乙烯酮、2,2,6-三甲基-4H-1,3-二噁英-4-酮的一种或两种及以上混合物。优选的，所述乙酰乙酸化试剂采用2,2,6-三甲基-4H-1,3-二噁英-4-酮。进一步的，在步骤3中，所述醇性溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇的一种或两种及以上混合物。优选的，所述醇性溶剂采用无水乙醇。进一步的，在步骤4中，所述低温环境的温度范围为-80℃～10℃。优选的，所述低温环境的温度范围为-30℃～4℃。更优选的，所述低温环境的温度范围为-20℃～-10℃。最优的，所述低温环境的温度为-18℃。在步骤5中，氢氧化钠溶液还可以使用氢氧化锂、氢氧化钾等碱来替换水解中间体4；盐酸也可以使用硫酸、磷酸等无机酸实现酸化。与现有技术相比，本发明提供了一种巴尼地平关键中间体R1,4-二氢-2,6-二甲基-4-3-硝基苯基-5-甲氧羰基-3-吡啶羧酸的制备方法，具备以下有益效果：本发明制备工艺简单，拆分容易且效率高，产品收率高、光学纯度好、质量稳定，易于进行大规模工业生产。附图说明为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。图1为R-1,4-二氢-2,6-二甲基-4-3-硝基苯基-5-甲氧羰基-3-吡啶羧酸的1HNMR图谱；图2为实施例1所制备的R-1,4-二氢-2,6-二甲基-4-3-硝基苯基-5-甲氧羰基-3-吡啶羧酸的HPLC图谱；图3为实施例6所制备的R-1,4-二氢-2,6-二甲基-4-3-硝基苯基-5-甲氧羰基-3-吡啶羧酸的HPLC图谱。具体实施方式下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。实施例1以L-乳酸为手性羟基酸作为起始原料制备巴尼地平关键中间体R1,4-二氢-2,6-二甲基-4-3-硝基苯基-5-甲氧羰基-3-吡啶羧酸，具体制备步骤如下：步骤1：L-乳酸异丙酯中间体1的制备取异丙醇225g，冰浴冷却15min，滴加浓硫酸3ml，加入L-乳酸106g和甲苯500ml，在140℃共沸脱水反应12h，之后在50℃减压蒸除溶剂，残留物加入乙酸乙酯500ml、饱和碳酸氢钠溶液500ml，搅拌10min后分出水层，有机层用饱和氯化钠500ml洗涤，无水硫酸钠干燥，在40℃减压蒸除溶剂，得无色透明油状物的L-乳酸异丙酯，重80g，收率60.6％，直接投入下一步反应。步骤2：S-α-3-氧代丁酰氧基丙酸异丙酯中间体2的制备将L-乳酸异丙酯6.6g、2,2,6-三甲基-4H-1,3-二噁英-4-酮7.2g、甲苯100ml投入反应瓶，于120℃回流反应12小时，之后在55℃减压蒸除溶剂，得到标题化合物，未经纯化直接投入下步反应。步骤3：1,4-二氢-2,6-二甲基-4-3-硝基苯基-5-甲氧羰基-3-吡啶羧酸-S-1’-异丙氧基-1’-氧代-2’-丙醇酯中间体3的制备在上一步产物中依次加入氨基巴豆酸甲酯5.2g、间硝基苯甲醛6.8g、无水乙醇100ml，于80℃回流反应12小时，得到标题化合物乙醇溶液。步骤4：S-1,4-二氢-2,6-二甲基-4-3-硝基苯基-5-甲氧羰基-3-吡啶羧酸-S-1’-异丙氧基-1’-氧代-2’-丙醇酯中间体4的制备将上一步产物化合物乙醇溶液放置在-18℃冰箱冷冻2h，将反应瓶用超声波处理5min，继续放置在-18℃冰箱冷冻24h，抽滤，滤饼用100ml无水乙醇加热溶解，放置在-18℃冰箱冷冻2h，将反应瓶用超声波处理5min，继续放置在-18℃冰箱冷冻24h，抽滤，滤饼40℃减压干燥，得黄色固体7.3g，收率36.5％。1HNMR400MHz,CDCl38.15t,J＝2.0Hz,1H,8.09m,1H,7.59-7.55m,2H,5.05q,J＝6.8Hz1H,4.98m,1H,4.78s,1H,3.79s,3H,2.36s,6H,1.36d,J＝6.8Hz,6H。ESI-HRMS:calcdforC22H27N2O8+[M+H+]447.1767,found447.1765。步骤5：R-1,4-二氢-2,6-二甲基-4-3-硝基苯基-5-甲氧羰基-3-吡啶羧酸的制备将S-1,4-二氢-2,6-二甲基-4-3-硝基苯基-5-甲氧羰基-3-吡啶羧酸-S-1’-异丙氧基-1’-氧代-2’-丙醇酯7.3g、氢氧化钠1.9g溶于50ml水，加丙酮40ml，室温反应3小时，加水40ml稀释，用6molL盐酸调pH至2-3，搅拌10min，抽滤，水洗滤饼，干燥得浅黄色产物5.3g，收率93.5％。1HNMR400MHz,DMSO-d611.82brs,1H,8.91s,1H,7.97–7.89m,2H,7.54-7.43m,2H,4.92s,1H,3.49s,3H,2.26s,6H.ESI-HRMS:calcdforC16H15N2O6-[M-]331.0930,found331.0932。HPLC大赛璐IA柱，Hex:IPA0.5％TFA＝90:10,1.0mLmin,238nM，纯度98.66％。实施例2以S-苯乳酸为手性羟基酸作为起始原料制备巴尼地平关键中间体R1,4-二氢-2,6-二甲基-4-3-硝基苯基-5-甲氧羰基-3-吡啶羧酸，具体制备步骤如下：步骤1：S-苯乳酸异丙酯中间体1的制备依次将S-苯乳酸16.6g、异丙醇300ml投入反应瓶中，搅拌下加入硼酸1.7g，室温搅拌24h，于40℃减压蒸除溶剂，残留物加入二氯甲烷500ml溶解，依次用饱和碳酸氢钠溶液500ml、饱和氯化钠500ml洗涤，无水硫酸钠干燥，于40℃减压蒸除溶剂，得无色透明膏状物的S-苯乳酸异丙酯，重18.9g，收率91％，直接投入下一步反应。步骤2：S-α-3-氧代丁酰氧基苯丙酸异丙酯中间体2的制备将S-苯乳酸异丙酯10.4g、2,2,6-三甲基-4H-1,3-二噁英-4-酮7.2g、甲苯100ml投入反应瓶，于120℃回流反应12小时，55℃减压蒸除溶剂，得到标题化合物，未经纯化直接投入下步反应。步骤3：1,4-二氢-2,6-二甲基-4-3-硝基苯基-5-甲氧羰基-3-吡啶羧酸-S-1’-异丙氧基-1’-氧代-2’-苯丙醇酯中间体3的制备在上一步产物中依次加入氨基巴豆酸甲酯5.2g、间硝基苯甲醛6.8g、无水乙醇100ml，于80℃回流反应12小时，得到标题化合物乙醇溶液。步骤4：S-1,4-二氢-2,6-二甲基-4-3-硝基苯基-5-甲氧羰基-3-吡啶羧酸-S-1’-异丙氧基-1’-氧代-2’-苯丙醇酯中间体4的制备将上一步产物化合物乙醇溶液放置在-18℃冰箱冷冻2h，将反应瓶用超声波处理5min，继续放置在-18℃冰箱冷冻24h，抽滤，滤饼用100ml无水乙醇加热溶解，放置在-18℃冰箱冷冻2h，将反应瓶用超声波处理5min，继续放置在-18℃冰箱冷冻24h，抽滤，滤饼40℃减压干燥，得黄色固体7.4g，收率33.0％。1HNMR400MHz,CDCl38.19t,J＝2.0Hz,1H,8.12m,1H,7.59-7.45m,2H,5.15m,1H,4.95m,1H,4.72s,1H,3.37m,1H,3.12m,1H,2.36s,6H,1.36d,J＝6.8Hz,6H.ESI-HRMS:calcdforC22H27N2O8+[M+H+]523.2080,found523.2083。步骤5：R-1,4-二氢-2,6-二甲基-4-3-硝基苯基-5-甲氧羰基-3-吡啶羧酸的制备将S-1,4-二氢-2,6-二甲基-4-3-硝基苯基-5-甲氧羰基-3-吡啶羧酸-S-1’-异丙氧基-1’-氧代-2’-苯丙醇酯7.4g、氢氧化钠1.7g溶于50ml水，加丙酮40ml，室温反应3小时，加水40ml稀释，用6molL盐酸调pH至2-3，搅拌10min，抽滤，水洗滤饼，干燥得浅黄色产物4.21g，收率90.0％。1HNMR400MHz,DMSO-d611.82brs,1H,8.91s,1H,7.97–7.89m,2H,7.54-7.43m,2H,4.92s,1H,3.49s,3H,2.26s,6H.ESI-HRMS:calcdforC16H15N2O6-[M-]331.0930,found331.0932。HPLC大赛璐IA柱，Hex:IPA0.5％TFA＝90:10,1.0mLmin,238nM，纯度97.28％。实施例3以S-扁桃酸为手性羟基酸作为起始原料制备巴尼地平关键中间体R1,4-二氢-2,6-二甲基-4-3-硝基苯基-5-甲氧羰基-3-吡啶羧酸，具体制备步骤如下：步骤1：S-扁桃酸异丙酯中间体1的制备依次将S-扁桃酸15.2g、异丙醇300ml投入反应瓶中，搅拌下加入硼酸1.7g，室温搅拌24h，于40℃减压蒸除溶剂，残留物加入二氯甲烷500ml溶解，依次用饱和碳酸氢钠溶液500ml、饱和氯化钠500ml洗涤，无水硫酸钠干燥，于40℃减压蒸除溶剂，得无色透明膏状物的S-扁桃酸异丙酯，重18.0g，收率93％，直接投入下一步反应。步骤2：S-α-3-氧代丁酸酰氧基苯乙酸异丙酯中间体2的制备将S-扁桃酸异丙酯9.7g、2,2,6-三甲基-4H-1,3-二噁英-4-酮7.2g、甲苯100ml投入反应瓶，于120℃回流反应12小时，55℃减压蒸除溶剂，得到标题化合物，未经纯化直接投入下步反应。步骤3：1,4-二氢-2,6-二甲基-4-3-硝基苯基-5-甲氧羰基-3-吡啶羧酸-S-2’-异丙氧基-2’-氧代-1’-苯乙醇酯中间体3的制备在上一步产物化合物中依次加入氨基巴豆酸甲酯5.2g、间硝基苯甲醛6.8g、甲醇100ml，于75℃回流反应12小时，得到标题化合物甲醇溶液。步骤4：S-1,4-二氢-2,6-二甲基-4-3-硝基苯基-5-甲氧羰基-3-吡啶羧酸-S-2’-异丙氧基-2’-氧代-1’-苯乙醇酯中间体4的制备将上一步产物化合物甲醇溶液放置在4℃冰箱冷藏2h，将反应瓶用超声波处理5min，继续放置在4℃冰箱冷藏析晶24h，抽滤，滤饼用100ml甲醇加热溶解，放置在4℃冰箱冷藏2h，将反应瓶用超声波处理5min，继续放置在4℃冰箱冷藏析晶24h，抽滤，滤饼40℃减压干燥，得黄色固体5.3g，收率23.2％。1HNMR400MHz,CDCl38.17t,J＝1.9Hz,1H,8.08ddd,J＝8.2,2.3,1.0Hz,1H,7.67d,J＝7.7Hz,1H,7.39-7.27m,6H,6.03s,1H,5.20m,1H,5.13dq,J＝9.4,3.1Hz,1H,3.75s,3H,2.37s,3H,2.35s,3H,1.36d,J＝6.6Hz,6H.ESI-HRMS:calcdforC27H28N2NaO8+[M+Na+]531.1743,found531.1742。步骤5：R-1,4-二氢-2,6-二甲基-4-3-硝基苯基-5-甲氧羰基-3-吡啶羧酸的制备将S-1,4-二氢-2,6-二甲基-4-3-硝基苯基-5-甲氧羰基-3-吡啶羧酸S-2’-异丙氧基-2’-氧代-1’-苯乙醇酯4.4g8.7g、氢氧化钠1g溶于25ml水，加丙酮20ml，室温反应3小时，加水20ml稀释，用6molL盐酸调pH至2-3，搅拌10min，抽滤，水洗滤饼，干燥得浅黄色产物2.62g，收率91.3％。1HNMR400MHz,DMSO-d611.82brs,1H,8.94s,1H,7.95–7.87m,2H,7.55-7.45m,2H,4.97s,1H,3.48s,3H,2.21s,6H.ESI-HRMS:calcdforC16H15N2O6-[M-]331.0930,found331.0932。HPLC大赛璐IA柱，Hex:IPA0.5％TFA＝90:10,1.0mLmin,238nM，纯度94.75％。实施例4以S-扁桃酸为手性羟基酸作为起始原料制备巴尼地平关键中间体R1,4-二氢-2,6-二甲基-4-3-硝基苯基-5-甲氧羰基-3-吡啶羧酸，具体制备步骤如下：步骤1：S-扁桃酸异丙酯中间体1的制备依次将S-扁桃酸20g、异丙醇300ml投入反应瓶中，搅拌下滴加三氟化硼乙醚4g，室温搅拌24h，于40℃减压蒸除溶剂，残留物加入二氯甲烷500ml溶解，依次用饱和碳酸氢钠溶液500ml、饱和氯化钠500ml洗涤，无水硫酸钠干燥，于40℃减压蒸除溶剂，得无色透明膏状物的S-扁桃酸异丙酯，重14.7g，收率76％，直接投入下一步反应。步骤2：S-α-3-氧代丁酸酰氧基苯乙酸异丙酯中间体2的制备依次将S-扁桃酸异丙酯9.7g、三乙胺0.5g投入反应瓶中，加入甲苯100ml，搅拌下缓慢滴加双乙烯酮4.2g，反应物于120℃回流反应2小时，于55℃减压蒸除溶剂，得到标题化合物，未经纯化直接投入下步反应。步骤3：1,4-二氢-2,6-二甲基-4-3-硝基苯基-5-甲氧羰基-3-吡啶羧酸-S-2’-异丙氧基-2’-氧代-1’-苯乙醇酯中间体3的制备在上一步产物中依次加入氨基巴豆酸甲酯5.2g、间硝基苯甲醛6.8g、无水乙醇100ml，于80℃回流反应12小时，得到标题化合物乙醇溶液。步骤4：S-1,4-二氢-2,6-二甲基-4-3-硝基苯基-5-甲氧羰基-3-吡啶羧酸-S-2’-异丙氧基-2’-氧代-1’-苯乙醇酯中间体4的制备将上一步产物化合物乙醇溶液放置在-18℃冰箱冷冻2h，将反应瓶用超声波处理5min，继续放置在-18℃冰箱冷冻24h，抽滤，滤饼用100ml无水乙醇加热溶解，放置在-18℃冰箱冷冻2h，将反应瓶用超声波处理5min，继续放置在-18℃冰箱冷冻24h，抽滤，滤饼40℃减压干燥，得黄色固体8.5g，收率37.1％。1HNMR400MHz,CDCl38.16t,J＝1.9Hz,1H,8.08ddd,J＝8.2,2.4,1.0Hz,1H,7.63d,J＝7.8Hz,1H,7.43-7.28m,6H,6.03s,1H,5.20m,1H,5.13dq,J＝9.4,3.1Hz,1H,3.75s,3H,2.36s,3H,2.35s,3H,1.34d,J＝6.6Hz,6H.ESI-HRMS:calcdforC27H28N2NaO8+[M+Na+]531.1743,found531.1745。步骤5：R-1,4-二氢-2,6-二甲基-4-3-硝基苯基-5-甲氧羰基-3-吡啶羧酸的制备将S-1,4-二氢-2,6-二甲基-4-3-硝基苯基-5-甲氧羰基-3-吡啶羧酸S-2’-异丙氧基-2’-氧代-1’-苯乙醇酯8.7g、氢氧化钠2g溶于50ml水，加丙酮40ml，室温反应3小时，加水40ml稀释，用6molL盐酸调pH至2-3，搅拌10min，抽滤，水洗滤饼，干燥得浅黄色产物5.13g，收率92.6％。1HNMR400MHz,DMSO-d611.80brs,1H,8.91s,1H,7.94–7.89m,2H,7.54-7.45m,2H,4.92s,1H,3.48s,3H,2.24s,6H.ESI-HRMS:calcdforC16H15N2O6-[M-]331.0930,found331.0932。HPLC大赛璐IA柱，Hex:IPA0.5％TFA＝90:10,1.0mLmin,238nM，纯度93.25％。实施例5以S-扁桃酸为手性羟基酸作为起始原料制备巴尼地平关键中间体R1,4-二氢-2,6-二甲基-4-3-硝基苯基-5-甲氧羰基-3-吡啶羧酸，具体制备步骤如下：步骤1：S-扁桃酸异丙酯中间体1的制备取异丙醇250ml，冰浴冷却15min，之后滴加浓硫酸3ml，加入S-扁桃酸15.2g，于70℃回流反应3h，于40℃减压蒸除溶剂，残留物加入乙酸乙酯500ml、饱和碳酸氢钠溶液500ml，搅拌10min后分出水层，有机层用饱和氯化钠500ml洗涤，无水硫酸钠干燥，于40℃减压蒸除溶剂，得无色透明膏状物的S-扁桃酸异丙酯，重17.2g，收率90％，直接投入下一步反应。步骤2：S-α-3-氧代丁酸酰氧基苯乙酸异丙酯中间体2的制备依次将S-扁桃酸异丙酯9.7g、乙酰乙酸甲酯5.8g、碘0.4g、甲苯200ml投入反应瓶中，接上蒸馏装置，于140℃下反应12h，补加甲苯200ml，继续反应12h，反应物在55℃下减压蒸除溶剂，残留物用乙醚200ml溶解饱和硫代硫酸钠100ml×3洗涤，无水硫酸钠干燥，30℃减压蒸除溶剂得到标题化合物，未经纯化直接投入下步反应。步骤3：1,4-二氢-2,6-二甲基-4-3-硝基苯基-5-甲氧羰基-3-吡啶羧酸-S-2’-异丙氧基-2’-氧代-1’-苯乙醇酯中间体3的制备在上一步产物中依次加入氨基巴豆酸甲酯5.2g、间硝基苯甲醛6.8g、甲醇100ml，于75℃回流反应12小时，得到标题化合物甲醇溶液。步骤4：S-1,4-二氢-2,6-二甲基-4-3-硝基苯基-5-甲氧羰基-3-吡啶羧酸-S-2’-异丙氧基-2’-氧代-1’-苯乙醇酯中间体4的制备将上一步产物化合物甲醇溶液放置在4℃冰箱冷藏2h，将反应瓶用超声波处理5min，继续放置在4℃冰箱冷藏析晶24h，抽滤，滤饼用100ml甲醇加热溶解，放置在4℃冰箱冷藏2h，将反应瓶用超声波处理5min，继续放置在4℃冰箱冷藏析晶24h，抽滤，滤饼40℃减压干燥，得黄色固体5.1g，收率22.3％。1HNMR400MHz,CDCl38.17t,J＝1.9Hz,1H,8.09ddd,J＝8.2,2.4,1.0Hz,1H,7.67d,J＝7.7Hz,1H,7.39-7.27m,6H,6.03s,1H,5.20m,1H,5.13dq,J＝9.4,3.1Hz,1H,3.75s,3H,2.36s,3H,2.31s,3H,1.39d,J＝6.8Hz,6H.ESI-HRMS:calcdforC27H28N2NaO8+[M+Na+]531.1743,found531.1744。步骤5：R-1,4-二氢-2,6-二甲基-4-3-硝基苯基-5-甲氧羰基-3-吡啶羧酸的制备将S-1,4-二氢-2,6-二甲基-4-3-硝基苯基-5-甲氧羰基-3-吡啶羧酸S-2’-异丙氧基-2’-氧代-1’-苯乙醇酯4.4g、氢氧化钠1g溶于25ml水，加丙酮20ml，室温反应3小时，加水20ml稀释，用6molL盐酸调pH至2-3，搅拌10min，抽滤，水洗滤饼，干燥得浅黄色产物2.55g，收率88.8％。1HNMR400MHz,DMSO-d611.83brs,1H,8.91s,1H,7.97–7.89m,2H,7.54-7.49m,2H,4.94s,1H,3.44s,3H,2.20s,6H.ESI-HRMS:calcdforC16H15N2O6-[M-]331.0930,found331.0932。HPLC大赛璐IA柱，Hex:IPA0.5％TFA＝90:10,1.0mLmin,238nM，纯度95.19％。实施例6以S-扁桃酸为手性羟基酸作为起始原料制备巴尼地平关键中间体R1,4-二氢-2,6-二甲基-4-3-硝基苯基-5-甲氧羰基-3-吡啶羧酸，具体制备步骤如下：步骤1：S-扁桃酸异丙酯中间体1的制备取异丙醇250ml，冰浴冷却15min，之后滴加浓硫酸3ml，加入S-扁桃酸15.2g，70℃回流反应3h，于40℃减压蒸除溶剂，残留物加入乙酸乙酯500ml、饱和碳酸氢钠溶液500ml，搅拌10min后分出水层，有机层用饱和氯化钠500ml洗涤，无水硫酸钠干燥，于40℃减压蒸除溶剂，得无色透明膏状物的S-扁桃酸异丙酯，重17.8g，收率92％，直接投入下一步反应。步骤2：S-α-3-氧代丁酸酰氧基苯乙酸异丙酯中间体2的制备将S-扁桃酸异丙酯9.7g、2,2,6-三甲基-4H-1,3-二噁英-4-酮7.2g、甲苯100ml投入反应瓶，于120℃回流反应12小时，55℃减压蒸除溶剂，得到标题化合物，未经纯化直接投入下步反应。步骤3：1,4-二氢-2,6-二甲基-4-3-硝基苯基-5-甲氧羰基-3-吡啶羧酸-S-2’-异丙氧基-2’-氧代-1’-苯乙醇酯中间体3的制备将上一步产物中依次加入氨基巴豆酸甲酯5.2g、间硝基苯甲醛6.8g、无水乙醇100ml，于80℃回流反应12小时，得到标题化合物乙醇溶液。步骤4：S-1,4-二氢-2,6-二甲基-4-3-硝基苯基-5-甲氧羰基-3-吡啶羧酸-S-2’-异丙氧基-2’-氧代-1’-苯乙醇酯中间体4的制备将上一步产物化合物乙醇溶液放置在-18℃冰箱冷冻2h，将反应瓶用超声波处理5min，继续放置在-18℃冰箱冷冻24h，抽滤，滤饼用100ml无水乙醇加热溶解，放置在-18℃冰箱冷冻2h，将反应瓶用超声波处理5min，继续放置在-18℃冰箱冷冻24h，抽滤，滤饼40℃减压干燥，得黄色固体8.7g，收率38.1％。1HNMR400MHz,CDCl38.17t,J＝1.9Hz,1H,8.08ddd,J＝8.2,2.3,1.0Hz,1H,7.67d,J＝7.7Hz,1H,7.39-7.27m,6H,6.03s,1H,5.20m,1H,5.13dq,J＝9.4,3.1Hz,1H,3.75s,3H,2.37s,3H,2.35s,3H,1.36d,J＝6.6Hz,6H.ESI-HRMS:calcdforC27H28N2NaO8+[M+Na+]531.1743,found531.1744。步骤5：R-1,4-二氢-2,6-二甲基-4-3-硝基苯基-5-甲氧羰基-3-吡啶羧酸的制备将S-1,4-二氢-2,6-二甲基-4-3-硝基苯基-5-甲氧羰基-3-吡啶羧酸S-2’-异丙氧基-2’-氧代-1’-苯乙醇酯8.7g、氢氧化钠2g溶于50ml水，加丙酮40ml，室温反应3小时，加水40ml稀释，用6molL盐酸调pH至2-3，搅拌10min，抽滤，水洗滤饼，干燥得浅黄色产物5.36g，收率94.4％。1HNMR400MHz,DMSO-d611.83brs,1H,8.91s,1H,7.94–7.89m,2H,7.54-7.45m,2H,4.92s,1H,3.48s,3H,2.22s,6H.ESI-HRMS:calcdforC16H15N2O6-[M-]331.0930,found331.0932。HPLC大赛璐IA柱，Hex:IPA0.5％TFA＝90:10,1.0mLmin,238nM，纯度93.98％。以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

权利要求：1.一种巴尼地平关键中间体的制备方法，所述巴尼地平关键中间体为R1,4-二氢-2,6-二甲基-4-3-硝基苯基-5-甲氧羰基-3-吡啶羧酸，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：步骤1手性羟基酸在路易斯酸催化下与异丙醇反应制备得到中间体1；步骤2将中间体1与乙酰乙酸化试剂反应制备得到中间体2；步骤3将中间体2与间硝基苯甲醛、氨基巴豆酸甲酯在醇性溶剂中直接环合得到中间体3；步骤4将中间体3在低温环境中结晶实现手性拆分得到中间体4；步骤5将中间体4经氢氧化钠溶液水解后用盐酸酸化，得到产品R-1,4-二氢-2,6-二甲基-4-3-硝基苯基-5-甲氧羰基-3-吡啶羧酸；其反应方程式如下：2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤1中，所述手性羟基酸为下面通式Ⅰ结构：其中，R选自下面任一组基团：C1-6烷基、苯基C0-2烷基。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤1中，所述路易斯酸为浓硫酸、硼酸、三氟化硼乙醚中的任一种。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤2中，所述乙酰乙酸化试剂为乙酰乙酸甲酯、双乙烯酮、2,2,6-三甲基-4H-1,3-二噁英-4-酮的一种或两种及以上混合物。5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤3中，所述醇性溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇的一种或两种及以上混合物。6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤4中，所述低温环境的温度范围为-80℃～10℃。

百度查询： 贵州医科大学 一种巴尼地平关键中间体的制备方法

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