申请/专利权人：诺华股份有限公司

申请日：2017-12-22

公开（公告）日：2019-10-11

公开（公告）号：CN110325211A

主分类号：A61K39/44(20060101)

分类号：A61K39/44(20060101);A61P7/02(20060101)

优先权：["20161223 US 62/438,654","20171122 US 62/589,851"]

专利状态码：在审-实质审查的生效

法律状态：2020.01.21#实质审查的生效;2019.10.11#公开

摘要：本发明涉及罹患终末期肾脏病的个体中对卒中或血栓栓塞进行预防、治疗或管理、降低风险的方法，所述方法包括施用药物组合物，所述药物组合物包含与人因子XI和或激活型因子XI“因子XIa”结合的单克隆抗体或其抗原结合片段。

主权项：1.一种对卒中或血栓栓塞进行预防、治疗或管理或降低风险的方法，包括向罹患终末期肾脏病的个体施用有效量的药物组合物，所述药物组合物包含在因子XI“FXI”和或激活型FXI“FXIa”的催化结构域内部结合的抗体或抗原结合片段。

全文数据：采用抗因子XIXIa抗体治疗的方法本申请要求2016年12月23日提交的美国临时申请号62438,654和2017年11月22日提交的美国临时申请号62589,851的权益，所述文献各自通过引用的方式完整并入。序列表本申请含有已经以ASCII格式通过电子方式提交并因而通过引用方式完整并入的序列表。在2017年11月30日创建的所述ASCII副本命名为PAT057550-WO-PCT_SL.txt并且大小是45,591比特。发明背景血栓形成Thrombosis是指在经历称为血栓形成倾向或凝固性过高状态的遗传性及获取性风险因子的组合之后，血管内部的血栓形成。血管壁损伤、淤滞、血小板反应性增加及凝血因子活化为血栓形成的一些基本特征。血栓形成可发生于静脉与动脉循环中且可导致发生深层静脉血栓形成DVT、肺栓塞及卒中。若血栓发生于动脉系统中，则可发生下游局部缺血，从而导致急性冠状动脉综合征ACS、缺血性卒中及急性肢体局部缺血。静脉系统中的血栓形成通常导致深度静脉血栓形成、肺栓塞及慢性血栓栓塞肺高血压。血凝块也可形式于AFAF患者的左心耳中，且移位性血栓可导致潜在破坏性并发症，也即血栓栓塞卒中及全身栓塞。包括低分子量肝素LMWH、凝血酶抑制剂及因子XaFXa抑制剂的当前可用的抗血栓药物均与重大出血风险有关WeitzJ.I.2010Thromb.Haemost.103,62。极其需要不影响止血且因此不会导致出血并发症的抗血栓药物的开发。当前抗凝血药注射或口服使用。可注射抗凝血药LMWH已广泛使用且改进先前引用的未分化肝素的治疗状况。对于过去的几十年，最常用的口服抗凝血药为华法林warfarin。华法林具有狭窄治疗窗，其需要频繁监测凝血状态，且显示多种药物间相互作用。最近，经口可用的直接FXa及凝血酶抑制剂进入抗凝血药市场且逐渐得以应用。LMWH、FXa抑制剂及凝血酶抑制剂在预防手术后静脉血栓栓塞疾病中、在治疗自发性DVT及在肺栓塞中及在心房纤维性颤动的卒中预防中均有效。然而，这些抗凝血药也与出血并发症有关，该并发症通常与在早期药物华法林及未分化肝素观察到的那些并发症相当。在ADVANCE-2临床试验中，将FXa抑制剂阿派沙班apixaban艾乐妥Eliquis与LMWH依诺肝素enoxaparin在全膝置换后的患者中相比。尽管与依诺肝素相比急性阿派沙班治疗对预防静脉血栓栓塞疾病更有效，两种药物与重大出血风险有关。临床上相关的出血出现于4％的接受阿派沙班的患者及5％的用依诺肝素治疗的患者中Lassen,M.R.等人,2009N.Engl.J.Med.361,594。在RE-LY试验中，在具有AF及卒中风险的患者中将直接凝血酶抑制剂达比加群dabigatran泰毕全Pradaxa与华法林相比Connolly,S.J.等人,2009N.Engl.J.Med.361,1139。慢性达比加群治疗与显著较低的卒中风险或全身栓塞有关。然而，主要出血并发症出现于3.1％的每天接受150mg达比加群的患者及3.4％的接受华法林p＝0.31的患者中。心房纤维性颤动AF仍为临床实践中最常见的心律不整，占因心脏性节律不整住院的大约三分的一。目前，估计影响欧洲超过600万患者及美国大约230万患者，且此数目因老龄化群体的比例增大而持续快速增长。估计大约5％的超过65岁群体及10％的超过80岁的人将发生AF，然而AF的发病数增大超过单独由年龄所解释的发病数。诸如高血压、充血性心脏衰竭、左心室肥大、冠状动脉疾病及糖尿病及阻塞性睡眠呼吸暂停的AF风险因子也有增加。同样，在接下来的三十年西方群体中受影响AF个体的数量预计以增两至三倍。Kannel及Benjamin2008MedClinNorthAm.2008；92:17-40；Bunch等人,2012JInnovationsofCardRhythmManag2012；3:855-63。AF的主要风险在栓塞卒中增加四至五倍。在80至89岁，与AF有关的卒中的可归因风险随着年龄增长大幅度增加至23.5％。在两种性别中AF与死亡的倍增相关Kannel及Benjamin2008。AF也独立地与认知下降及所有形式的痴呆有关Marzona等人,2012CMAJ2012；184:329-36；Geita等人2013；Bunch等人2012。大部分AF患者需要终生抗凝治疗以预防心因性卒中及全身栓塞。CHA2DS2-VASc风险评分为确定并且广泛使用的层次化工具以预测AF患者的血栓栓塞风险且鉴别应受益于抗凝治疗的患者LIP2011；Camm等人,2012EurHeartJ2012；33:2719-2747；积累的证据表明在鉴别发生卒中及血栓栓塞的患者中CHA2DS2-VASc与诸如CHADS2的评分至少一样精确或可能更佳，且对于鉴别“真正低风险”AF患者确定更佳。估计85至90％的AF患者需要抗凝治疗。卒中在最近几年中，也称为直接口服抗凝血药DOAC的新颖口服抗凝血药NOAC已获批准并且引入临床实践中。与华法林相比，对于减轻血栓栓塞疾病，这些药物至少有效或甚至更佳Connolly等人,2009NEnglJMed；361:1139-51；Connolly等人,2011NEnglJMed；364:806-17；Patel等人,2011NEnglJMed2011；365:883-91。NOAC也与华法林的最具破坏性的并发症，也即出血性卒中及颅内出血的大大减轻有关。主要出血事件类似于或略低于充分进行的华法林治疗。另外，NOAC与低于华法林的药物间交互作用的可能性有关，且不采用程序监测即可使用；期望其易于在每日医疗实践中应用。尽管近来有所改良，但使用抗凝血药的出血风险仍持续较高。例如，在ROCKET研究中，用利伐沙班治疗的患者中主要及临床相关的非主要出血的每年发生率为14.9％且主要出血事件的每年发生率为3.6％Patel等人2011。在定义为HASBled风险评分≥3的高出血风险的患者中，主要出血的每年发生率5％Gallego等人,2012CarcArrhythmElectrophysiol.；5:312-318。主要出血为尤其相关的临床结果；例如，在ROCKET研究中，一旦主要出血出现，则在利伐沙班组中全因死亡率为20.4％且在华法林组中为26.1％。一旦主要出血事件已出现，则卒中及全身栓塞出分别现于利伐沙班及华法林组中的4.7％及5.4％患者中Piccini等人,2014EurHeartJ；35:1873-80。住院时间、血液制品输注及资源使用也受主要出血出现严重影响。出血风险也为符合条件的患者中不接受抗凝血药的主要原因。在关于AF的欧洲心脏调查EuroHeartSurvey中，所述调查包含来自35个国家182所医院及5333个不卧床的住院AF患者的资料，仅67％的符合条件的患者在出院时接收口服抗凝血药Nieuwlaat等人,2005EurHeartJ；26,2422-2434。因此存在对安全治疗的非常希望的医疗需要，其可在与现有治疗具有类似疗效但出血倾向较低时，减轻AF血栓栓塞并发症，诸如卒中、全身栓塞、认知下降及死亡率。在终末期肾病ESRD背景下，血栓事件的发生率和风险升高并且使用抗凝血药是常见的，尤其在接受血液透析的ESRD患者中如此。然而，发生出血也是频繁的问题并在管理抗凝疗法中产生额外难题。另外，AF是ESRD患者中高度盛行的伴随病Zimmerm等人2012NephrolDialTransplant,27:3816–3822。例如，AF与ESRD患者中较高的卒卒中险和死亡率相关Zimmerm等人2012NephrolDialTransplant,27:3816–3822。因此，在接受透析的ESRD患者和尤其AF和ESRD患者中，对无肾清除作用的安全抗凝血药存在尚未满足的迫切医疗需要。发明简述本公开涉及对与罹患终末期肾脏病ESRD的个体治疗相关的血栓形成或血栓栓塞进行预防、治疗或管理或降低风险的方法。方法包括向个体施用与人凝血因子XI和XIa激活型因子X下文，有时称作“FXI”、“FXIa”和相似的术语结合的单克隆抗体或其抗原结合片段。开发有效预防和治疗与治疗终末期肾脏病相关的血栓形成或血栓栓塞性疾病病症例如，血栓性卒中、AF、AF中的卒中预防SPAF、深层静脉血栓形成、静脉血栓栓塞、肺栓塞、缺血性卒中、急性肢体局部缺血、慢性血栓栓塞性肺动脉高压、全身栓塞、但不带来或仅带来微弱出血风险的抗血栓药将满足颇大的尚未满足的医疗需求。在一些实施方案中，个体正在接受透析。例如，个体患有终末期肾脏病和AF例如，非瓣膜性AF并且正在接受透析。在特定方面，本公开涉及在接受透析的终末期肾脏病ESRD和AF例如，非瓣膜性AF个体中对血栓形成或血栓栓塞进行预防、治疗或管理或降低风险的方法，所述方法包括向个体施用抗FXIFXIa抗体例如，表1中描述的那些。在一些实施方案中，个体肥胖。在具体方面，向个体施用本文提供的抗体或片段例如，人、嵌合、人源化单克隆抗体或片段，所述抗体或片段以相似高的亲和力与人FXIa和FXI的催化结构域CD结合并且在FXIa中诱导无活性蛋白酶结构域构象。在一些实施方案中，用于本文所述方法中的抗体或其抗原结合片段在FXI和或FXIa的催化结构域内部结合、特别地与活性部位区域的表面结合。本文描述的方法可以包括施用抗体或其抗原结合片段，其结合FXI和或FXIa且进一步与如表1中所述的抗体例如NOV1401竞争结合。如本文所述，抗体和或其抗原结合片段之间的“竞争”表示两种抗体或其结合片段皆结合至相同或重叠FXI和或FXIa表位例如由竞争性结合分析通过本领域技术人员所熟知的方法中的任一个所确定。如本文所用，抗体或其抗原结合片段并不与本公开的FXI和或FXIa抗体或抗原结合片段例如NOV1401或NOV1090”竞争”，除非该竞争性抗体或其抗原结合片段结合与本公开的抗体或抗原结合片段相同的FXI和或FXIa表位，或重叠FXI和或FXIa表位。如本文所用，竞争性抗体或其抗原结合片段不包括具有以下之一：i空间上阻断本公开的抗体或抗原结合片段结合其目标例如若该竞争性抗体结合至邻近非重叠FXI和或FXIa表位且以物理方式防止本公开的抗体或抗原结合片段结合其目标；和或ii结合至不同非重叠FXI和或FXIa表位且诱导FXI和或FXIa蛋白的构象变化以使得该蛋白质可不再以不存在该构象变化下进行的方式，与本公开的FXI和或FXIa抗体或抗原结合片段结合。在一个实施方案中，该方法包括施用这样的抗体或其抗原结合片段，其与活性FXIFXIa结合并且一旦与活性FXIFXIa催化结构域结合，则导致FXIa将自身构象变成无活性构象。在另一个实施方案中，抗体或其抗原结合片段进一步诱导这样的变化，其中与活性构象相比，无活性构象的N末端4个残基、环145、188和220移动和或无序。在一个实施方案中，该方法包括施用这样的抗体或其抗原结合片段，其与FXI例如，人FXI结合并且一旦与FXI结合，则阻止FXI催化结构域采取其中环145、188和220如FXIa催化结构域的结构中那样有序的活性构象。在一个实施方案中，该方法包括施用这样的抗体或其抗原结合片段，其与FXI结合并且一旦与FXI结合，则阻止FXI催化结构域采取其中N末端4个残基、环145、188和220如FXIa催化结构域的结构中那样有序的活性构象。在一个实施方案中，该方法包括施用这样的抗体或其抗原结合片段，其与FXI结合并且一旦与FXI结合，则通过在酶原结构中诱导构象变化，阻止FXI催化结构域采取活性构象，这进一步导致与FXIa结合时所观察到情况密切相关的抑制型FXI构象。在一个实施方案中，该方法包括施用这样的抗体或其抗原结合片段，其与FXI结合并且通过在酶原结构中诱导构象变化，阻止催化结构域采取活性构象，因而导致与FXIa结合时所观察到情况密切相关的抑制型FXI构象。本文所述的方法可以包括施用这样的抗体或其抗原结合片段，其结合与如表1中所述抗体例如，NOV1401相同的表位。在所述方法中使用的抗FXI和或FXIa抗体或抗原结合片段可以按照小于或等于100nM、小于或等于50nM、小于或等于35nM、小于或等于25nM、小于或等于10nM、或小于或等于5.2nM的IC50抑制因子IX也称作FIX、因子XFX和或凝血酶直接或间接激活。更具体地，抗体或其抗原结合片段可以按照小于或等于100nM、小于或等于50nM、小于或等于35nM、小于或等于25nM、小于或等于10nM、或小于或等于5.2nM的IC50抑制因子IX也称作FIX、因子XFX和或凝血酶直接或间接激活。更具体地，抗体或其抗原结合片段可以按照小于或等于100nM、小于或等于50nM、小于或等于35nM、小于或等于25nM、小于或等于20nM、或小于或等于18nM的IC50抑制因子IX也称作FIX、因子XFX和或凝血酶直接或间接激活。更具体地，抗体或其抗原结合片段可以按照小于或等于100nM、小于或等于50nM、小于或等于35nM、小于或等于25nM、小于或等于10nM、或小于或等于5nM的IC50抑制因子IX也称作FIX、因子XFX和或凝血酶直接或间接激活。在一个具体实施方案中，抗FXIFXIa抗体或其抗原结合片段以小于或等于2nM例如，1.8nM的IC50抑制FXIa介导的对其天然底物FIX的激活。在一些实施方案中，该方法包括施用这样的抗体或其抗原结合片段，其按照浓度依赖性方式延长人血浆的凝血时间例如，直至血凝块开始形成的时间，如通过aPTT测定法所测定，例如，如实施例部分中所述。在一个具体实施方案中，在10nM至20nM范围内例如大约14nM或15nM的总抗FXI抗体例如，NOV1401浓度，凝血时间aPTT与基线相比加倍，如通过aPTT测定法所测定。在具体的实施方案中，抗体或其抗原结合片段按照浓度依赖性方式延长人血浆的凝血时间，IC50处于5nM至20nM范围内，例如为大约13nM，如通过aPTT测定法所测定，例如，如实施例部分中所述。在一些实施方案中，该方法包括施用这样的抗体或其抗原结合片段，其按照浓度依赖性方式延长人血浆的凝血时间例如，直至血凝块开始形成的时间至少1.1倍、1.2倍、1.3倍、1.4倍、1.5倍、1.6倍、1.7倍、1.8倍、1.9倍、或2倍，如通过aPTT测定法所测定，例如，如实施例部分中所述。在具体实施方案中，抗体或其抗原结合片段延长人血浆的凝血时间例如，直至血凝块开始形成的时间至少1.4倍、1.5倍、1.6倍或1.7倍，如通过aPTT测定法所测定，例如，如实施例部分中所述。在一些实施方案中，该方法包括施用抗体或其抗原结合片段，其在人血浆的凝血酶生成测定法TGA中按照浓度依赖性方式减少凝血酶的量，所述测定法测量在很低组织因子TF浓度的存在下，FXIa抑制对凝血酶→FXIa前馈环的影响。在具体的实施方案中，抗体或其抗原结合片段在人血浆的凝血酶生成测定法TGA中减少凝血酶的量，IC50值处于10nM至30nM范围内，例如为大约20nM或24nM，并且残余凝血酶浓度为大约159nM。在一些实施方案中，该方法包括施用这样的抗体例如，表1中的抗体，如NOV1401或包含NOV1401的HCDR1-3和LCDR1-3的抗体或其抗原结合片段，所述抗体与人FXI和或FXIa的催化结构域特异性结合并在食蟹猴中具有如大约14-15天的总抗体终末消除半衰期t12。在具体实施方案中，抗体或其抗原结合片段显示大约61-66％的绝对皮下s.c.生物利用率。在一个实施方案中，所述方法包括施用抗体或其抗原结合片段例如表1中所述的抗体，诸如NOV1401，所述抗体特异性结合于人FXI和或FXIa并且展现以下特征中的一个或多个例如两个、或三个、或四个、或五个、或六个、或七个或所有：i例如以分别大约1-2pM及4-5pM的表观KD特异性结合于人FXI及FXIa的催化结构域CD；ii由活化部分促凝血酶原激酶时间aPTT分析所评估的延长凝血时间；iii分别通过活化因子XIIFXIIa且通过凝血酶通过抑制FXI活化来抑制人血浆中的凝血酶产生；iv表明用人FXI重建的FXI--小鼠中的抗血栓剂及抗凝血药活性；v降低例如食蟹猴中游离FXIFXIf含量或延长其降低时间；vi其例如在食蟹猴中的总抗体的终末消除半衰期为大约14-15天；vii特异性结合至人及猕猴FXI和或FXIa，但不特异性结合至小鼠或大鼠FXI和或FXIa；及viii使以下人FXI残基Swissprot编号中的一个或多个例如两个、三个、四个、五个、六个或七个或更多个或一些或所有接触：Pro410、Arg413、Leu415、Cys416、His431、Cys432、Tyr434、Gly435、Glu437、Tyr472-Glu476、Tyr521-Lys527、Arg548、His552、Ser575、Ser594-Glu597及Arg602-Arg604。在本文所述方法中使用的抗体或其抗原结合片段可以是单克隆抗体、人或人源化抗体、嵌合抗体、单链抗体、Fab片段、Fv片段、Fab’2片段或scFv片段、和或IgG同种型例如，IgG1如人IgG1。在具体实施方案中，抗体可以是重组人抗体。在具体实施方案中，抗体是人IgG1λ抗体。在具体实施方案中，抗体是人IgG1λ抗体，其包含经工程化以减少潜在效应子功能例如，ADCC和或CDC的Fc结构域，例如包含D265A和或P329A置换的人Fc结构域。用于本文所述方法中的抗体或其抗原结合片段还可以包括这样的构架，其中已经将氨基酸置换入来自各自的人VH或VL种系序列的抗体构架。本文所述的方法可以包括施用这样的抗体或其抗原结合片段，其具有表1中所述的抗体的重链序列和轻链序列。更具体地，抗体或其抗原结合片段可以具有NOV1090或NOV1401的重链序列和轻链序列。本文所述的方法可以包括施用这样的抗体或其抗原结合片段，其具有表1中所述的Fab的重链可变结构域序列和轻链可变结构域序列。更具体地，分离的抗体或其抗原结合片段可以具有NOV1090和NOV1401的重链可变结构序列和轻链可变结构域序列。本文所述的方法可以包括施用这样的抗体或其抗原结合片段，其包含表1中所述的抗体的重链可变结构域CDR即，HCDR1、HCDR2和HCDR3和轻链可变结构域CDR即，LCDR1、LCDR2和LCDR3序列，如KabatCDR、IMGTCDR、ChothiaCDR或组合型CDR。更具体地，分离的抗体或其抗原结合片段可以具有例如，如表1中所展示的NOV1090和NOV1401的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3序列，如KabatCDR、IMGTCDR、ChothiaCDR或组合型CDR。在具体方面，本文所述的方法可以包括施用这样的抗体或其抗原结合片段，其包含如Chothia所定义的SEQIDNOs:9和29的可变重链的HCDR1、HCDR2和HCDR3及SEQIDNOs:19和39的可变轻链的LCDR1、LCDR2和LCDR3。在本公开的另一个方面，抗体或抗原结合片段可以具有如Kabat所定义的SEQIDNOs:9和29的重链可变结构域序列的HCDR1、HCDR2和HCDR3以及SEQIDNOs:19和39的轻链可变结构域序列的LCDR1、LCDR2和LCDR3。在具体方面，本文所述的方法可以包括施用这样的抗体或其抗原结合片段，其包含如IMGT所定义的SEQIDNOs:9和29的可变重链的HCDR1、HCDR2和HCDR3及SEQIDNOs:19和39的可变轻链的LCDR1、LCDR2和LCDR3。在本公开的另一个方面，抗体或抗原结合片段可以具有如组合型所定义的SEQIDNOs:9和29的重链可变结构域序列的HCDR1、HCDR2和HCDR3以及SEQIDNOs:19和39的轻链可变结构域序列LCDR1、LCDR2和LCDR3。在具体方面，本文所述的方法包括施用这样的抗体或其抗原结合片段，其包含选自SEQIDNOs:9和29的重链可变结构域序列。分离的抗体或抗原结合片段还可以包含这样的轻链可变结构域序列，其中重链可变结构域和轻链可变结构域组合以形成针对FXIa的抗原结合位点。特别地，轻链可变结构域序列可以选自SEQIDNOs:19和39，其中所述分离的抗体或其抗原结合片段结合FXI和或FXIa。在具体方面，本文所述的方法包括施用这样的抗体或其抗原结合片段，其包含选自SEQIDNOs:19和39的轻链可变结构域序列，其中所述分离的抗体或其抗原结合片段与人FXI和或FXIa结合。分离的抗体或抗原结合片段还可以包含这样的重链可变结构域序列，其中轻链可变结构域和重链可变结构域组合以形成针对FXI和或FXIa的抗原结合位点。在具体方面，本文所述的方法包括施用这样的抗体或其抗原结合片段，其结合FXI和或FXIa，可以具有分别包含SEQIDNOs:9和19；或19和39的序列的重链可变结构域和轻链可变结构域。在具体方面，本文所述的方法包括施用这样的抗体或其抗原结合片段，其包含与选自SEQIDNOs:9和29的序列具有至少80％、85％、90％、95％、97％、98％或99％序列同一性的重链可变结构域，其中所述抗体与FXI和或FXIa结合。在一个方面，分离的抗体或其抗原结合片段还包含与选自SEQIDNOs:19和39的序列具有至少80％、85％、90％、95％、97％、98％或99％序列同一性的轻链可变结构域。在本公开的又一个方面，分离的抗体或抗原结合片段具有如Kabat所定义和如表1中所述的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3。在一个具体实施方案中，分离的抗体或抗原结合片段具有如Chothia、IMGT或组合型所定义和如表1中所述的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3。在具体方面，本文所述的方法包括施用这样的抗体或其抗原结合片段，其具有与选自SEQIDNOs:19和39的序列具有至少80％、85％、90％、95％、97％、98％或99％序列同一性的轻链可变结构域，其中所述抗体结合FXI和或FXIa。在具体方面，本文所述的方法包括施用这样的抗体或其抗原结合片段，其与FXI和或FXIa结合，可以具有包含SEQIDNOs:11和31的序列的重链。分离的抗体还可以包括可以与重链组合以形成针对人FXI和或FXIa的抗原结合位点的轻链。特别地，轻链可以具有包含SEQIDNOs:21或41的序列。特别地，结合FXI和或FXIa的分离的抗体或其抗原结合片段可以具有分别包含SEQIDNO:11和21；或31和41的序列的重链和轻链。在具体方面，本文所述的方法包括施用这样的抗体或其抗原结合片段，其包含与选自SEQIDNOs:11或31的序列具有至少90％序列同一性的重链，其中所述抗体与FXI和或FXIa结合。在一个方面，分离的抗体或其抗原结合片段还包含与选自SEQIDNOs:21或41的序列具有至少80％、85％、90％、95％、97％、98％或99％序列同一性的轻链。在具体方面，本文所述的方法包括施用这样的抗体或其抗原结合片段，其包含与选自SEQIDNOs:21或41的序列具有至少80％、85％、90％、95％、97％、98％或99％序列同一性的轻链，其中所述抗体结合FXI和或FXIa。在具体方面，本文所述的方法包括施用药物组合物，所述药物组合物包含表1的抗体或其抗原结合片段，如，例如抗体NOV1090和NOV1401。在具体方面，本文所述的方法包括施用药物组合物，所述药物组合物包含表1的两种或更多种分离的抗体或其抗原结合片段的组合。本公开还涉及一种治疗、改善或预防个体中血栓栓塞性疾病的方法，其中所述方法包括步骤：向个体施用有效量的组合物，所述组合物包含本文所述的结合FXI和或FXIa的抗体或其抗原结合片段。在一个方面，血栓栓塞性疾病是血栓形成性病症例如，血栓形成、血栓性卒中，AF、AF中的卒中预防SPAF、深层静脉血栓形成、静脉血栓栓塞和肺栓塞。构思了个体是人。前述任一种分离的抗体或其抗原结合片段可以是单克隆抗体或其抗原结合片段。在以下方面中描述本公开的非限制性实施方案：1.dui卒中或血栓栓塞进行预防、治疗或管理或降低风险的方法，包括向罹患终末期肾脏病的个体施用有效量的药物组合物，所述药物组合物包含在FXI和或FXIa的催化结构域内部结合的抗体或抗原结合片段。2.方面1的方法，其中个体正在接受透析或体外膜氧合。3.方面1或2的方法，其中个体罹患心房纤维性颤动。4.方面3的方法，其中个体罹患非瓣膜性心房纤维性颤动。5.对卒中或血栓栓塞进行预防或降低风险的方法，包括向罹患心房纤维性颤动和终末期肾脏病并且正在接受透析或体外膜氧合的个体施用有效量的药物组合物，所述药物组合物包含在FXI和或FXIa的催化结构域内部结合的抗体或抗原结合片段。6.方面5的方法，其中个体罹患非瓣膜性心房纤维性颤动。7.方面3、4、5或6的方法，其中个体具有展示的高出血风险。8.方面1-7中任一者的方法，其中抗体或其片段与FXI和或FXIa的一个或多个表位结合，其中表位包含Pro410、Arg413、Leu415、Cys416、His431、Cys432、Tyr434、Gly435、Glu437、Tyr472、Lys473、Met474、Ala475、Glu476、Tyr521、Arg522、Lys523、Leu524、Arg525、Asp526、Lys527、Arg548、His552、Ser575、Ser594、Trp595、Gly596、Glu597、Arg602、Glu603和Arg604中的两个或更多个氨基酸残基。9.方面8的方法，其中抗体或其片段与抗FXI和或FXIa的一个或多个表位结合并且表位包含Pro410、Arg413、Leu415、Cys416、His431、Cys432、Tyr434、Gly435、Glu437、Tyr472、Lys473、Met474、Ala475、Glu476、Tyr521、Arg522、Lys523、Leu524、Arg525、Asp526、Lys527、Arg548、His552、Ser575、Ser594、Trp595、Gly596、Glu597、Arg602、Glu603和Arg604中的四个或更多个氨基酸残基。10.方面8的方法，其中抗体或其片段与抗FXI和或FXIa的一个或多个表位结合并且表位包含Pro410、Arg413、Leu415、Cys416、His431、Cys432、Tyr434、Gly435、Glu437、Tyr472、Lys473、Met474、Ala475、Glu476、Tyr521、Arg522、Lys523、Leu524、Arg525、Asp526、Lys527、Arg548、His552、Ser575、Ser594、Trp595、Gly596、Glu597、Arg602、Glu603和Arg604中的六个或更多个氨基酸残基。11.方面8的方法，其中抗体或其片段与抗FXI和或FXIa的一个或多个表位结合并且表位包含Pro410、Arg413、Leu415、Cys416、His431、Cys432、Tyr434、Gly435、Glu437、Tyr472、Lys473、Met474、Ala475、Glu476、Tyr521、Arg522、Lys523、Leu524、Arg525、Asp526、Lys527、Arg548、His552、Ser575、Ser594、Trp595、Gly596、Glu597、Arg602、Glu603和Arg604中的八个或更多个氨基酸残基。12.方面8的方法，其中抗体或其片段与抗FXI和或FXIa的一个或多个表位结合并且表位包含Pro410、Arg413、Leu415、Cys416、His431、Cys432、Tyr434、Gly435、Glu437、Tyr472、Lys473、Met474、Ala475、Glu476、Tyr521、Arg522、Lys523、Leu524、Arg525、Asp526、Lys527、Arg548、His552、Ser575、Ser594、Trp595、Gly596、Glu597、Arg602、Glu603和Arg604中的残基。13.方面8的方法，其中抗体或其片段与抗FXI和或FXIa的一个或多个表位结合并且表位包含Pro410、Arg413、Lys527中的氨基酸残基和Leu415、Cys416、His431、Cys432、Tyr434、Gly435、Glu437、Tyr472、Lys473、Met474、Ala475、Glu476、Tyr521、Arg522、Lys523、Leu524、Arg525、Asp526、Arg548、His552、Ser575、Ser594、Trp595、Gly596、Glu597、Arg602、Glu603和Arg604中的一个或多个氨基酸残基。14.方面8的方法，其中抗体或其片段与抗FXI和或FXIa的一个或多个表位结合并且表位包含Pro410、Arg413、Lys527中的氨基酸残基和Leu415、Cys416、His431、Cys432、Tyr434、Gly435、Glu437、Tyr472、Lys473、Met474、Ala475、Glu476、Tyr521、Arg522、Lys523、Leu524、Arg525、Asp526、Arg548、His552、Ser575、Ser594、Trp595、Gly596、Glu597、Arg602、Glu603和Arg604中的四个或多个氨基酸残基。15.方面8的方法，其中抗体或其片段与抗FXI和或FXIa的一个或多个表位结合并且表位包含Pro410、Arg413、Lys527中的氨基酸残基和Leu415、Cys416、His431、Cys432、Tyr434、Gly435、Glu437、Tyr472、Lys473、Met474、Ala475、Glu476、Tyr521、Arg522、Lys523、Leu524、Arg525、Asp526、Arg548、His552、Ser575、Ser594、Trp595、Gly596、Glu597、Arg602、Glu603和Arg604中的六个或多个氨基酸残基。16.方面1-15中任一者的方法，其中所述抗体或片段阻断FXI和或FXIa与因子IX、因子XIIa和凝血酶中一者或多者结合。17.方面16的方法，其中抗体或片段阻断FXI和或FXIa与因子IX、因子XIIa或凝血酶中一者或多者和凝血途径的其他组分的结合。18.方面1-15中任一者的方法，其中抗体或片段阻断FIX、FXI和FXIa中一者或多者与血小板受体结合。19.方面1-15中任一者的方法，其中所述抗体或片段防止激活内在凝血途径或共同凝血途径。20.方面1-19中任一者的方法，其中抗体或其片段以小于或等于34nM如通过BIACORETM测定法所测量或小于或等于4pM如通过溶液平衡滴定测定法SET所测量的KD与人FXI和或FXIa蛋白结合。21.方面1-20中任一者的方法，其中抗体或片段包含与表1中列举的至少一个CDR具有至少90％同一性的至少一个互补决定区。22.方面1-20中任一者的方法，其中抗体或片段包含来自表1的CDR1、CDR2和CDR3。23.方面1-20中任一者的方法，其中抗体或片段包含选自SEQIDNO:5和25的重链CDR3。24.方面1-23中任一者的方法，其中抗体或片段包含选自SEQIDNO:9和29的VH或与其具有90％同一性的氨基酸序列；和选自SEQIDNO:19和39的VL或与其具有90％同一性的氨基酸序列。25.方面24的方法，其中抗体或片段包含选自SEQIDNO:9和29的VH或与其具有95％同一性的氨基酸序列；和选自SEQIDNO:19和39的VL或与其具有95％同一性的氨基酸序列。26.方面24的方法，其中抗体或片段包含选自SEQIDNO:9和29的VH或与其具有97％同一性的氨基酸序列；和选自SEQIDNO:19和39的VL或与其具有97％同一性的氨基酸序列。27.方面24的方法，其中抗体或片段包含选自SEQIDNO:9和29的可变重链序列。28.方面24的方法，其中抗体或片段包含选自SEQIDNO:19和39的可变轻链序列序列。29.方面24的方法，其中抗体或片段包含选自SEQIDNO:9和29的可变重链；和选自SEQIDNO:19和39的可变轻链序列。30.方面24的方法，其中抗体或片段选自：i包含SEQIDNO:9的可变重链和SEQIDNO:19的可变轻链序列的抗体或片段；ii包含SEQIDNO:29的可变重链和SEQIDNO:39的可变轻链序列的抗体或片段；iii包含重链和轻链的抗体，所述重链包含SEQIDNO:29的氨基酸序列，所述轻链包含SEQIDNO:39的氨基酸序列；和iv包含重链和轻链的抗体，所述重链包含SEQIDNO:9的氨基酸序列，所述轻链包含SEQIDNO:19的氨基酸序列。31.方面1-30中任一者的方法，其中抗体或片段包含i重链可变区CDR1，其包含SEQIDNO:46的氨基酸序列；CDR2，其包含SEQIDNO:4的氨基酸序列；CDR3，其包含SEQIDNO:5的氨基酸序列；和ii轻链可变区CDR1，其包含SEQIDNO:33的氨基酸序列；CDR2，其包含SEQIDNO:14的氨基酸序列；和CDR3，其包含SEQIDNO:15的氨基酸序列。32.方面1-30中任一者的方法，其中抗体或片段包含i重链可变区CDR1，其选自SEQIDNO:3和23；CDR2，其选自SEQIDNO:4和24；CDR3，其选自SEQIDNO:5和25；和ii轻链可变区CDR1，其选自SEQIDNO:13和33；CDR2，其选自SEQIDNO:14和34；和CDR3，其选自SEQIDNO:15和35。33.方面1-30中任一者的方法，其中抗体或片段包含i重链可变区CDR1，其选自SEQIDNO:6和26；CDR2，其选自SEQIDNO:7和27；CDR3，其选自SEQIDNO:8和28；和ii轻链可变区CDR1，其选自SEQIDNO:16和36；CDR2，其选自SEQIDNO:17和37；和CDR3，其选自SEQIDNO:18和38。34.方面1-30中任一者的方法，其中抗体或片段包含SEQIDNO:3的重链可变区CDR1；SEQIDNO:4的重链可变区CDR2；SEQIDNO:5的重链可变区CDR3；SEQIDNO:13的轻链可变区CDR1；SEQIDNO:14的轻链可变区CDR2；和SEQIDNO:15的轻链可变区CDR3。35.方面1-30中任一者的方法，其中抗体或片段包含SEQIDNO:23的重链可变区CDR1；SEQIDNO:24的重链可变区CDR2；SEQIDNO:25的重链可变区CDR3；SEQIDNO:33的轻链可变区CDR1；SEQIDNO:34的轻链可变区CDR2；和SEQIDNO:35的轻链可变区CDR3。36.方面1-30中任一者的方法，其中抗体或片段包含SEQIDNO:6的重链可变区CDR1；SEQIDNO:7的重链可变区CDR2；SEQIDNO:8的重链可变区CDR3；SEQIDNO:16的轻链可变区CDR1；SEQIDNO:17的轻链可变区CDR2；和SEQIDNO:18的轻链可变区CDR3。37.方面1-30中任一者的方法，其中抗体或片段包含SEQIDNO:26的重链可变区CDR1；SEQIDNO:27的重链可变区CDR2；SEQIDNO:28的重链可变区CDR3；SEQIDNO:36的轻链可变区CDR1；SEQIDNO:37的轻链可变区CDR2；和SEQIDNO:38的轻链可变区CDR3。38.方面1-30中任一者的方法，其中抗体或片段结合至与包含SEQIDNO:9的可变重链和SEQIDNO:19的可变轻链序列的抗体或包含SEQIDNO:29的可变重链和SEQIDNO:39的可变轻链序列的抗体相同的表位。39.方面1-30中任一者的方法，其中抗体或片段与包含SEQIDNO:9的可变重链和SEQIDNO:19的可变轻链序列的抗体或包含SEQIDNO:29的可变重链和SEQIDNO:39的可变轻链序列的抗体竞争结合人FXI和或FXIa蛋白。40.方面1-30中任一者的方法，其中抗体或片段选自NOV1090和NOV1401。41.在已经接受在FXI和或FXIa的催化结构域内部结合的抗FXIFXIa抗体或抗原结合片段治疗或施用的罹患终末期肾脏病的个体中管理或减少出血或出血风险的方法，包括步骤：向有需求的个体施用与抗FXIFXIa抗体特异性结合并阻断抗FXIFXIa抗体与FXI和或FXIa结合的抗独特型抗体或其片段，并且其中抗独特型抗体或其片段逆转抗FXIFXIa抗体的抗凝血活性。42.方面41的方法，其中将抗独特型抗体或其片段向个体施用一次或数次例如，两次、三次或四次以逆转抗FXIFXIa抗体的抗凝血作用。43.在已经接受在FXI和或FXIa的催化结构域内部结合的抗FXIFXIa抗体或抗原结合片段治疗或施用的罹患终末期肾脏病的个体中管理或减少出血或出血风险的方法，所述方法包括通过以下方式之一暂时逆转抗凝血作用持续足够时间以管理出血：i使用胶体、类晶体、人血浆或血浆蛋白如白蛋白体液置换；ii用浓缩红细胞血液或全血输血；或iii施用冷冻的新鲜血浆FFP、凝血酶原复合浓缩物PCC、激活型PCCAPCC如因子VIII抑制物，和或重组激活型因子VII。44.方面41-43中任一者的方法，其中个体正在接受透析，如血液透析。45.方面41-43中任一者的方法，其中个体罹患心房纤维性颤动。46.方面45的方法，其中个体罹患非瓣膜性心房纤维性颤动。47.方面45或46的方法，其中个体具有展示的高出血风险。48.方面41-47中任一者的方法，其中抗FXIFXIa抗体或抗原结合片段包含选自SEQIDNO:9和29的VH或与其具有90％同一性的氨基酸序列；和选自SEQIDNO:19和39的VL或与其具有90％同一性的氨基酸序列。49.方面41-47中任一者的方法，其中抗FXIFXIa抗体或抗原结合片段按浓度依赖性方式与包含SEQIDNO:9的可变重链和SEQIDNO:19的可变轻链序列的抗体或包含SEQIDNO:29的可变重链和SEQIDNO:39的可变轻链序列的抗体竞争结合人FXI和或FXIa蛋白。50.方面1-49中任一者的方法，其中抗体是重组人抗体或人源化抗体。51.在FXI和或FXIa的催化结构域内部结合的抗体或其抗原结合片段，或包含所述抗体或其抗原结合片段的药物组合物，用于在罹患终末期肾脏病的个体中对卒中或血栓栓塞进行预防、治疗或管理或降低风险，其中抗体包含重链和轻链，所述重链包含SEQIDNO:31的氨基酸序列，所述轻链包含SEQIDNO:41的氨基酸序列。52.根据方面51的抗体或其抗原结合片段或药物组合物，其中个体正在接受透析。53.根据方面51或52的抗体或其抗原结合片段或药物组合物，其中个体正在接受血液透析或其他类型的透析，如，腹膜透析。54.根据权利要求51-53中任一项所述的抗体或其抗原结合片段或药物组合物，其中个体罹患心房纤维性颤动，如非瓣膜性心房纤维性颤动。55.在FXI和或FXIa的催化结构域内部结合的抗体或其抗原结合片段，或包含所述抗体或其抗原结合片段的药物组合物，用于在罹患心房纤维性颤动和终末期肾脏病并且正在接受透析如血液透析的个体中对卒中或血栓栓塞进行预防或降低风险，其中抗体包含重链和轻链，所述重链包含SEQIDNO:31的氨基酸序列，所述轻链包含SEQIDNO:41的氨基酸序列。56.根据方面51-55中任一者的抗体或其抗原结合片段或药物组合物，其中个体罹患非瓣膜性心房纤维性颤动。57.在FXI和或FXIa的催化结构域内部结合的抗体或其抗原结合片段，或包含所述抗体或其抗原结合片段的药物组合物，用于在罹患终末期肾脏病并以导管启用血液透析的个体中对导管相关性血栓形成进行预防、治疗或管理或降低风险，其中抗体包含重链和轻链，所述重链包含SEQIDNO:31的氨基酸序列，所述轻链包含SEQIDNO:41的氨基酸序列。58.根据方面51-58中任一者的抗体或其抗原结合片段或药物组合物，其中个体具有展示的高出血风险。59.在FXI和或FXIa的催化结构域内部结合的抗体或其抗原结合片段，或包含所述抗体或其抗原结合片段的药物组合物，用于在罹患心房纤维性颤动的个体中对卒中或血栓栓塞如全身栓塞进行预防或降低风险，其中个体具有展示的高出血风险，所述的高出血风险表征为CHA2DS2VASc风险评分≥2，并且其中抗体包含重链和轻链，所述重链包含SEQIDNO:31的氨基酸序列，所述轻链包含SEQIDNO:41的氨基酸序列。60.根据方面51-59中任一者的抗体或其抗原结合片段或药物组合物，其中个体至少55岁。61.根据方面51-60中任一者的抗体或其抗原结合片段或药物组合物，其中个体具有展示的高出血风险，所述的高出血风险表征为i具有CHA2DS2VASc风险评分≥2和ii以下一种、两种或更多种风险因子：a超过65岁；b既往卒中或短暂性缺血发作史；c既往主要出血或临床相关的出血；d3期至4期慢性肾脏病CKD；e经单一或双联抗血小板疗法治疗；和f与血肿瘀伤或其他表现相关的跌倒史。62.根据方面51-61中任一者的抗体或其抗原结合片段或药物组合物，其中将抗体或其抗原结合片段皮下施用至个体。63.根据方面37-48中任一者的抗体或其抗原结合片段或药物组合物，其中将抗体或其抗原结合片段按至少90mg、120mg、150mg、180mg或210mg的剂量施用。64.根据方面51-63中任一者的抗体或其抗原结合片段或药物组合物，其中将抗体或其抗原结合片段按120mg、150mg或180mg的剂量施用。65.根据方面51-64中任一者的抗体或其抗原结合片段或药物组合物，其中将抗体或其抗原结合片段每月一次施用。66.在FXI和或FXIa的催化结构域内部结合的抗体或其抗原结合片段用于制造药物的用途，所述药物用于在罹患终末期肾脏病的个体中对卒中或血栓栓塞进行预防、治疗或管理或降低风险，其中抗体包含重链和轻链，所述重链包含SEQIDNO:31的氨基酸序列，所述轻链包含SEQIDNO:41的氨基酸序列。67.根据方面66的用途，其中个体正在接受透析。68.根据方面66或67的用途，其中个体正在接受血液透析或其他类型的透析，如，腹膜透析。69.根据方面66-68中任一者的用途，其中个体罹患心房纤维性颤动，如非瓣膜性心房纤维性颤动。70.在FXI和或FXIa的催化结构域内部结合的抗体或其抗原结合片段用于制造药物的用途，所述药物用于在罹患心房纤维性颤动和终末期肾脏病并且正在接受透析如血液透析的个体中对卒中或血栓栓塞进行预防或降低风险，其中抗体包含重链和轻链，所述重链包含SEQIDNO:31的氨基酸序列，所述轻链包含SEQIDNO:41的氨基酸序列。71.根据方面66-70中任一者的用途，其中个体罹患非瓣膜性心房纤维性颤动。72.在FXI和或FXIa的催化结构域内部结合的抗体或其抗原结合片段用于制造药物的用途，所述药物用于在罹患终末期肾脏病并以导管启用血液透析的个体中对导管相关性血栓形成进行预防、治疗或管理或降低风险，其中抗体包含重链和轻链，所述重链包含SEQIDNO:31的氨基酸序列，所述轻链包含SEQIDNO:41的氨基酸序列。73.根据权利要求66-72中任一项所述的用途，其中个体具有展示的高出血风险。74.在FXI和或FXIa的催化结构域内部结合的抗体或其抗原结合片段用于制造药物的用途，所述药物用于在罹患心房纤维性颤动的个体中对卒中或血栓栓塞如全身栓塞进行预防或降低风险，其中个体具有展示的高出血风险，所述的高出血风险表征为CHA2DS2VASc风险评分≥2，并且其中抗体包含重链和轻链，所述重链包含SEQIDNO:31的氨基酸序列，所述轻链包含SEQIDNO:41的氨基酸序列。75.根据方面66-74中任一者的用途，其中个体至少55岁。76.根据方面66-75中任一者的用途，其中个体具有具有展示的高出血风险，所述的高出血风险表征为iCHA2DS2VASc风险评分≥2和ii以下一种、两种或更多种风险因子：a超过65岁；b既往卒中或短暂性缺血发作史；c既往主要出血或临床相关的出血；d3期至4期慢性肾脏病CKD；e经单一或双联抗血小板疗法治疗；和f与血肿瘀伤或其他表现相关的跌倒史。77.根据方面66-76中任一者的用途，其中药物适于皮下施用至个体。78.根据方面66-77中任一者的用途，其中药物适于按至少90mg、120mg、150mg、180mg或210mg的剂量施用。79.根据方面66-78中任一者的用途，其中药物适于按120mg、150mg或180mg的剂量施用。80.根据方面66-79中任一者的用途，其中药物适于每月一次施用至个体。81.方面1-40中任一者的方法，其中还包括向个体施用一种或多种治疗活性物质。82.方面81的方法，其中一种或多种治疗活性物质选自：血栓烷抑制剂例如，阿司匹林、腺苷二磷酸受体拮抗剂或P2Y12抑制剂如噻吩并吡啶类例如，氯吡格雷和普拉格雷prasugrel和非噻吩并吡啶类例如，替卡格雷ticagrelor和坎格瑞洛cangrelor，和蛋白酶激活的受体-1PAR1拮抗剂例如，沃拉帕沙Vorapaxar。83.方面81的方法，其中一个或多个治疗活性物质是质子泵抑制剂PPI并且其中个体具有GI病如既往胃肠出血或消化性溃疡前兆或具有GI病如既往胃肠出血或消化性溃疡前兆史。84.根据方面51-64中任一者的抗体或其抗原结合片段或药物组合物，其用于与一种或多种治疗活性物质联用。85.根据方面84的抗体或其抗原结合片段或药物组合物，其中一种或多种治疗活性物质选自：血栓烷抑制剂例如，阿司匹林、腺苷二磷酸受体拮抗剂或P2Y12抑制剂如噻吩并吡啶类例如，氯吡格雷和普拉格雷和非噻吩并吡啶类例如，替卡格雷和坎格瑞洛，和蛋白酶激活的受体-1PAR1拮抗剂例如，沃拉帕沙。86.根据方面84的抗体或其抗原结合片段或药物组合物，其中个体具有GI病如既往胃肠出血或消化性溃疡前兆或具有GI病如既往胃肠出血或消化性溃疡前兆史。87.对卒中或血栓栓塞如全身栓塞进行预防、治疗或管理或降低风险的方法，包括向有需求的个体施用约100mg至约250mg在FXI的催化结构域内部特异性结合的抗因子XI“FXI”抗体或其抗原结合片段，其中个体具有以下一个、两个或更多个或全部特征：i≥55岁和0及N失配残基的罚分；始终a1Mskd1sKDnMnNOV1401-Fab3.2±0.5E+46.1±1.8E-419±63NOV1401-IgG4.2±1.6E+48.8±2.2E-421±32表3.通过溶液平衡滴定SET确定的人活化FXI及FXI酶原的NOV1401-FabIgG的KD值.*仅值表观KD值，因为交互作用可受亲合力作用影响。NOV1401-FabKD[pM]N人活化FXI305±83人FXI酶原62±183NOV1401-IgG人活化FXI4.7±2.1*3人FXI酶原1.3±0.3*3参考文献：Piehler等人Assessmentofaffinityconstantsbyrapidsolidphasedetectionofequilibriumbindinginaflowsystem,J.Immunol.Meth.1997.189-206实施例2生物化学分析：在活性分析中使用荧光肽作为底物抑制FXIa人FXIaKordiaLifeScienceNL，目录号HFXIa1111a的活性通过监测具有序列D-Leu-Pro-Arg*Rh110-D-Pro的荧光标记的肽产品号BS-2494；BiosyntanGmbH,Berlin,德国的裂解确定。在上文所写的底物序列中，*指示易切断键，D-Leu：D-亮氨酸，Pro：脯氨酸，Arg：精氨酸，Rh110：罗丹明110，D-Pro：D-脯氨酸。当分别使用485nm及535nm的激发及发射波长时，肽底物的易切断键的FXIa介导的裂解导致罗丹明110的荧光强度增加。在室温RT下使用微量滴定板读取器Safire2TECAN,Maennedorf,瑞士连续测定荧光强度。分析缓冲液含有50mMHEPESpH7.4、125mMNaCl、5mMCaCl2及0.05％wvCHAPS。在最终活性分析中，人FXIa及底物BS-2494的分析浓度分别为0.1nM及0.5μM。在这些条件下，荧光强度随时间推移的增加为线性的，维持至少60分钟。对于测试抗体的抑制活性，用含有0.05％wvCHAPS的PBS缓冲液137mMNaCl、2.7mMKCl、10mMNa2HPO4、1.8mMKH2PO4制备抗体的连续稀释液。在室温下2μL的抗体溶液与10μLFXIa溶液于分析缓冲液中一起预培育60分钟。在预培育步骤之后，添加10μL底物BS-2494用分析缓冲液稀释，且使酶反应进行60分钟，其后测定荧光强度。荧光强度值转化为抑制百分比，通过使用对照反应不受抑制反应的信号相当于0％抑制，且不含酶的反应相当于100％抑制及以下关于转移值的式：y＝100％-[FIx-FImin][FImax-FImin]，其中y为抗体浓度x下的抑制百分比，FIx为抗体浓度x下测定的荧光强度，FImin为不存在抗体的对照反应中测定的荧光强度且FImax为不受抑制的对照反应中测定的荧光强度。使用程序Origin7.5SR6OriginLabCorporation,USA分析资料。使用数理逻辑函数计算平均数据的IC50值：y＝A2+A1-A21+xIC50^p，其中y为抗体浓度x下的抑制百分比，A1为最低抑制值，且A2为最大抑制值。指数p为希尔系数。图4A展示抗体NOV1401抑制全长人FXIa的酶活性的代表性化合物反应曲线。结果展示NOV1401以浓度相关方式抑制人全长FXIa的酶活性图4A。拟合对数拟合模型产生大约160pM的IC50值。实施例3抗FXIaAb的抗凝血活性抗体NOV1401及NOV1090的抗血栓剂活性通过使用活化部分促凝血酶原激酶时间aPTT分析及凝血酶产生分析TGA测试。aPTT分析：冻干正常人血浆‘凝血对照N’参考号5020050购自TechnocloneGmbHVienna,奥地利。其收集自所选健康供体的柠檬酸化血浆。由此正常血浆获得的凝血时间反映涉及凝血的凝血因子的正常浓度。冻干血浆储存于4℃下。在其使用之前，通过小心旋转小瓶且接着将其保持于室温下10分钟使血浆再悬浮于1mL蒸馏水中。内在途径触发试剂‘aPTT-s’参考号TE0350购自SYCOmedLemgo,德国且含有于缓冲溶液氯化钠、聚乙二醇20000；蔗糖、叠氮化钠中的磷脂及硅酸酯胶态。溶液储存于4℃下。用双蒸馏水制备25mM储备浓度的氯化钙参考号C1016-500G；Sigma-AldrichChemieGmbH,Steinheim,德国。UltraPureTrisHCl缓冲液pH7.5参考号15567-027；LifeTechnologiesCorporation,NY,USA及磷酸盐缓冲盐水PBS，参考号P4417-100TAB；Sigma-AldrichChemieGmbH,Steinheim,德国为化合物稀释液。3-[3-胆酰氨基丙基二甲基铵基]-1-丙磺酸酯水合物CHAPS，参考号C3023-25G及无水二甲亚砜DMSO，参考号276855-100ML购自Sigma-AldrichChemieGmbHSteinheim,德国。凝血时间的测定在Amelung滚珠凝血计模型KC4A通过SYCOmed,Lemgo,德国购买中进行，其为半自动化机械凝血检测系统。系统利用特定样品池参考号AI4000；SYCOmed，其中置放不锈钢滚珠参考号AI5000；SYCOmed。将样品添加至样品池中。在适当孵育期之后，将样品池置放于滚珠凝血计的测定孔中。测定孔缓慢旋转，从而使样品池沿其纵向轴线旋转。因为样品池成微小角度，重力及惯性使滚珠始终置于样品池的最低点。与滚珠位置恰好相对的为磁传感器。在添加触发试剂下，起始定时器。当凝血进行时，纤维蛋白链在反应混合物中形成。纤维蛋白链将滚珠拉离触发磁传感器中的脉冲的其惯性位置。此脉冲会以电子方式使定时器停止。吸液流程如下表4a：表4a在37℃的温度下于Amelung滚珠凝血计中一式两份测定样品。图4B展示导致aPTT凝血时间的浓度相关性延长的抗体NOV1401的代表性化合物反应曲线。结果表明NOV1401导致人血浆的aPTT凝血时间以浓度相关性方式延长。与NOV1401浓度大约14nM的基线相比，aPTT凝血时间加倍。IC50值计算为大约13nM。凝血酶产生分析TGA：TGA冻干正常人血浆凝血对照N购自TechnocloneGmbH参考号5020040，批号1P37B00且用蒸馏水以制造商所推荐的体积复原。底物溶液使用来自TechnocloneGmbH参考号5006230，批号8F41B00的荧光底物Z-Gly-Gly-Arg-AMC制备。冻干底物的等分试样保持于4℃。将底物在其用于分析之前20分钟新近溶解于以小瓶所示的体积的蒸馏水中。复原的底物溶液含有浓度为1mM的荧光肽及浓度为15mM的CaCl2。分别触发内在及外来途径的两种不同试剂‘TGARD’参考号500622及‘低TGARC’参考号5006213购自TechnocloneGmbHVienna,Austria。触发试剂‘低贫血小板血浆PPP-试剂’购自ThrombinoscopeTS31.00，批号PPL140901且用如所小瓶指示的蒸馏水复原。‘低PPP试剂’含有极低浓度的磷脂及组织因子的混合物。试剂在即将使用之前用80mMTrisHClpH7.4、0.05％wvCHAPS8倍稀释。将样品在购自Costar产品号3603的96孔黑色透明底板中等分且测定。对于自动转移，将样品置放于V底96孔板Costar,3894中且使用CyBio自动系统AnalytikJenaUS,Woburn,MA,USA进行转移。在水浴中在37℃下将复原的人血浆、触发试剂’低PPP试剂’及底物预温热10分钟。以5μM的NOV1401浓度为起始5×最高最终浓度1μM，在96孔板中制备于PBS中的连续1:3抗体稀释液，总计8次稀释。将222μl触发试剂与1108μl底物溶液混合以产生10+50触发试剂底物混合物。以每孔80μl添加至V底96孔板中以用于使用自动系统后续转移。将板保持于37℃下。根据表4b中指定的流程添加试剂。表4b触发底物混合物使用自动方式转移。在添加混合物之后，立即使用SynergyNeo仪器BioTekInstrumentInc.,Winooski,VT,USA分别记录360nm、460nm的激发及发射。于板读取器中在37℃的温度下以55秒的时间间隔一式两份测定样品90分钟。为产生峰值凝血酶浓度值，使用由Technoclone提供的TGA评估软件文件处理数据。为产生峰值凝血酶浓度相对于抗体浓度的曲线，使用GraphPad软件拟合数据。这些数据拟合GraphPadPrism5软件GraphPadSoftwareInc.,LaJolla,CA,美国中的非线性回归模型。IC50值使用内建式四参数剂量-反应曲线等式可变斜率确定：y＝底值+顶值-底值1+10^LogIC50-x*希尔斜率，其中y为抑制剂浓度x下形成的凝血酶的最大浓度，且顶值及底值分别表示无抑制剂下及在最高抑制剂浓度下凝血酶的浓度。图4C展示呈现TGA中凝血酶产生的浓度相关性抑制的抗体NOV1401的代表性化合物反应曲线。计算此化合物反应曲线的24nM的IC50值及159nM的残余凝血酶浓度点线。实施例5FXI抗体对小鼠中FeCl3诱导的血栓形成的影响缺乏FXI的小鼠FXI--小鼠在C57Bl背景上在NovartisE.Hanover,NJ下培育且用以评定NOV1401的抗血栓疗效。当用人FXIhFXI静脉内重构时，这些小鼠在暴露于形成血栓的刺激时采集野生型易栓表达型。在本文中的研究中，在颈动脉中血栓通过施用氯化铁FeCl3至动脉表面来诱导。NOV1401在诱导血栓形成之前15分钟通过麻醉小鼠的颈静脉快速浓注。抗体的剂量在0.24mgkg-0.47mgkg的范围内。FXI--小鼠通过在FeCl3攻击之前10分钟通过颈静脉注入0.47mgkg人FXI用人FXI复原。接着将两个用3.5％FeCl3饱和的1mm×1.5mm滤纸片施加至颈动脉的相对侧，与其外膜表面接触，且3分钟之后移除，之后用生理食盐水彻底洗涤。用跨音速流动探针Transonicflowprobe测定通过颈动脉的血流。在FeCl3施用之前5分钟且接着在施用FeCl3之后30分钟也即在形成血栓时段期间获得基线血流。在实验结束时，自腔静脉取样血液至含有3.8％柠檬酸钠的注射器中，制备血浆且经受aPTT分析。图1A展示用人FXI复原的FXI--小鼠人源化FXI小鼠模型中NOV1401对FeCl3诱导的血栓形成的作用。图1B展示相同小鼠模型中，NOV1401对aPTT的作用。图1C展示与野生型小鼠相比，FXI--小鼠中的aPTT延长。NOV1401以0.24mgkg起始完全抑制重构的FXI--小鼠中FeCl3诱导的血栓形成图1A。观察到陡峭剂量反应，可能反映化学计量的全有或全无抗血栓反应。在高剂量组中aPTT延长至相比于载体对照的1.6倍图1B，对应于通过FXI的遗传消耗得到的相同延长程度图1C，也即最大作用。这些结果展示NOV1401在小鼠FeCl3血栓模型中具有抗血栓活性。实施例6FXI抗体对食蟹猴中游离FXI及aPTT的影响为评估抗FXIFXIa抗体诸如NOV1401的药物动力学PK概况及药理效应，在递增剂量研究中抗体通过皮下s.c.或静脉内i.v.注射施用到食蟹猴中。NOV1401的抗凝血作用在食蟹猴中通过在单次静脉内N＝2或皮下N＝2给药3mgkg之后测试抗体延长aPTT及减低游离FXIFXIf含量的能力来表征。向所有动物施用第二剂量10mgkg，之后第三剂量30mgkg，以判定在3mgkg下观察到的作用是否可通过较高剂量增强。这些结果展示NOV1401在食蟹猴中具有持续抗凝血活性。接着使由如由aPTT及FXIf含量所确定的其抗凝血作用表征的NOV1401的药效动力学PD与PK概况相比。比较结果指示存在良好PKPD相关性。动物经静脉内N＝2或皮下N＝2给药在研究第1天3mgkg，第85天10mgkg及第114天30mgkg的NOV1401。对于静脉内给药动物在给药后15分钟及2小时，且对于所有动物在测试前、给药后6、24、48、72及96小时第1、85及114天及在给药后8、11、15、18、22、25、29、32、36、39、43、46、50、53、57、60、64、66、71、75及78天仅第1天，将血液样品收集至柠檬酸钠凝血管中。也在第92、95、99、102、107、110、121、124、128天及在第114天给药之前收集血液。将所有血液样品离心；获得血浆样品且冷冻于大约-70℃或低于-70℃下。总NOV1401血浆浓度通过ELISA的标准人IgG检测方法使用夹心免疫分析用小鼠抗人IgG单克隆抗体作为捕捉抗体及具有HRP标记的山羊抗人IgG作为检测抗体来测定。对于含有FXI与NOV1401的血浆样品中的游离FXI测定，用固定的NOV1401捕获未结合FXI且洗掉已与NOV1401复合的FXI。接着用小鼠含Fc抗体14E11，一种结合至FXI的A2结构域且描述于文献Cheng等人,Blood,116:3981-3989,2010中的单克隆抗体检测板结合FXI。NOV1401与FXI及FXIa的极高亲和力及NOV1401的不同结合位点及检测抗体14E11使得精确确定游离FXI。ELISA板384孔LUMITRACTM600HB涂布有NOV1401于PBS中5μgmL以结合游离FXI。在阻断乳汁阻断剂：KPL号50-82-01，1:20稀释及用洗涤缓冲液PBS；0.05％Tween20洗涤板之后，在室温下培育用分析缓冲液50mMHEPESpH7.4、125mMNaCl、5mMCaCl2、5mMEDTA及0.05％wvCHAPS1:40稀释的血浆样品30分钟，且用洗涤缓冲液洗涤3次。添加1μgmL于含有0.7％酪蛋白的稀释缓冲液1.7mM单碱磷酸钠、8.1mM磷酸氢二钠七水合物、0.15M氯化钠、0.7％TritonX-100及0.1％叠氮化钠，pH7中的检测抗体14E11。在用洗涤缓冲液洗涤板之后，添加0.5μgmL于含有0.4％酪蛋白的稀释缓冲液中的二级检测抗体，过氧化酶标记的抗小鼠IgGSigma号A5278。在用洗涤缓冲液洗涤板之后，添加50μL过氧化酶化学发光底物溶液LumiGLO,KPL号54-61-01且经多模式微量板读取器SPECTRAMAXM5E立即读取发光信号。各样品中的游离FXI浓度使用由来自EnzymeResearchLaboratories的人FXI酶原目录号HFXI1111产生的标准曲线以100nMFXI为起始物质来确定，其中稀释因子为2及22个稀释步骤。考虑在测定之前1:40稀释，定量分析的下限LLOQ为0.24nMFXI。来自所有时间点的血浆样品经受aPTT分析且将aPTT结果与总血浆NOV1401浓度及游离FXI含量相比。图2A及2B展示对于静脉内及皮下给药动物，与总血浆NOV1401含量相关的aPTT凝血时间的变化。图3A及3B展示对于静脉内及皮下给药动物，与游离FXI含量相关的aPTT凝血时间的变化。对于静脉内施用的NOV1401，在给药后15min观察到最高血浆总NOV1401含量图2A。此时，在两种动物中aPTT相对于基线大约加倍，且维持此含量平均5-6周。对于各动物，自给药后15min经测定过程在向基线下降前的平均aPTT延长为2.0±0.02倍及1.9±0.03倍。第85天，在施用第二剂量之前，aPTT达到基线含量且NOV1401血浆浓度降落至低于10nM。在第85天施用第二剂量10mgkg，从而使总NOV1401的血浆浓度增至约至少3倍且产生与第一剂量后所观察到类似的aPTT延长。在第114天施用第三剂量30mgkg，同时aPTT仍延长，但不会导致任何显著其他aPTT延长，但总NOV1401血浆浓度再增加至至少3倍图2A。因此，高于3mgkg的NOV1401剂量实现与3mgkg剂量类似的aPTT延长，但似乎不会使aPTT延长的量值增加。正如所料，皮下施用NOV1401致使aPTT升高比静脉内施用慢，但延长程度与静脉内组相当图2B。在两种动物中aPTT相对于基线延长维持平均5-6周。自给药后6小时通过测定过程在朝向基线下降之前平均aPTT倍数延长与静脉内治疗的动物类似：2.0±0.03及1.8±0.02。如在静脉内施用中，较高剂量不会引起较高aPTT反应，但会有较高NOV1401血浆暴露。图2A-2B中的结果表明在食蟹猴中NOV1401会延长aPTT。平均基线血浆FXIf浓度在静脉内组中为10.9±0.3nM且在注射NOV1401后快速下降15min图3A。血浆FXIf含量仍保持低直至总NOV1401血浆含量降至15nM与25nM之间图2A、图3A。在皮下组中，平均基线FXIf浓度为14.3±1.0nM。治疗后6小时FXIf相对于基线急剧降低图3B，且保持低直至血浆NOV1401含量下降至15nM与25nM之间图2B、图3B。在所有动物中FXIf在10mgkg的第二剂量之后又急剧降低，且仍保持低直至研究结束。两个较高剂量不会使FXIf相对于基线进一步降低。在所有经治疗的动物中，FXIf含量的降低及恢复与NOV1401诱导的aPTT延长按时序且成反比相关，从而确定NOV1401会通过降低FXIf抑制内在凝血途径延长aPTT的功能。这些结果例如图3A及3B表明在食蟹猴中NOV1401会降低血浆FXIf含量。在食蟹猴研究中，在静脉穿刺位置或通过尸检时的总观察结果未观察到过量出血迹象。此外，在整个研究中在粪便中未检测到潜血。在食蟹猴中在13周皮下4周静脉内重复剂量毒性研究中也观察到NOV1401的持续抗凝血作用。在此研究中，每周皮下施用剂量为10mgkgN＝3，雄性及雌性组合及100mgkgN＝5，雄性及雌性组合的NOV1401维持13周14个剂量或静脉内施用50mgkgN＝3，雄性及雌性组合维持4周5个剂量。对照组N＝5，雄性及雌性组合分别皮下及静脉内接受载体13及4周。FXI:C通过在人FXI缺乏血浆存在下测定食蟹猴血浆样品的凝血时间来评定一级aPTT。对于皮下组在研究第2、23及79天及对于静脉内组在第2及23天测定aPTT及FXI:C。在所有动物及所有治疗组上，观察到aPTT延长2.1至3倍图5A。该作用持续于整个研究的给药阶段中，且与先前递增剂量研究中观察到类似，未观察到剂量依赖性。在动物及治疗组上FXI:C降低88-95％且在整个研究的给药阶段中仍维持这些含量图5B。FXI:C的作用在这些剂量上也为剂量无关的。在静脉穿刺位置包括皮下及静脉内注射及血液取样位置或尸检时通过总观察结果未观察到包括过量出血的出血的宏观或微观适应症的迹象。此外，在研究结束时在粪便中未检测到潜血。另外，未出现死亡且不存在对临床症状、体重、食物消耗、眼科及心电图参数、血液病、临床化学方法或尿分析的测试物品相关的作用。未鉴别出具有毒性的目标器官。在雄性中在100mgkg皮下观察到甲状腺重量增加。然而，此研究结果的毒理学显著性不确定，因为不存在组织学相关性。在动物中存在甲状腺重量的较大变化，且该研究结果仅存在于一种性别中。在两种性别中在10及100mgkg周皮下注射下，用显微镜在皮下注射位置下观察到剂量依赖性纤维化。不会将这些研究结果视为不良。在食蟹猴中，在单次递增剂量或重复剂量的通用毒性研究中，长达13周均未观察到显著毒性研究结果。因此，13周GLP毒性研究100mgkg周中施用的最高皮下剂量定义为NOAEL。实施例7食蟹猴中的药物动力学-单次剂量食蟹猴雌性，N＝2静脉内或皮下施用单次3mgkg剂量的NOV1401，且进行观察直至血浆FXIf浓度及aPTT返回至给药前值。动物接着静脉内或皮下施用单次10mgkg剂量的NOV1401，2周后静脉内或皮下施用30mgkg剂量且另外2周观察期。NOV1401的PK通过测定总NOV1401来评定。由最大观察总NOV1401浓度Cmax或总NOV1401浓度-时间曲线下面积AUC0-14d所测定，在各组的个别动物之间对于总NOV1401的暴露类似。对于各给药途径，暴露Cmax或AUC0-14d大约与剂量成比例表9。与皮下组相比，在静脉内组中，Cmax大约高达3倍。然而，在两个组中在起始分布阶段之后，血浆总NOV1401浓度类似。在施用3mgkg剂量后使用二室模型估计各动物的最终消除半衰期t12。t12在14-15天的范围内N＝2。皮下注射后的绝对生物可用性在61％-66％的范围内3次剂量。在任何动物中在静脉内或皮下施用之后未检测到抗NOV1401抗体。表9：雌性食蟹猴中单次递增剂量施用后的平均药物动力学参数*tmax报导为中间值。实施例8食蟹猴中的药物动力学-重复剂量食蟹猴每周皮下施用剂量10或100mgkg的NOV1401维持13周14个剂量或静脉内每周施用剂量50mgkg的NOV1401维持4周5个剂量。在该研究的给药阶段期间用NOV1401治疗的动物暴露于NOV1401；在对照动物中未注意到暴露。在暴露于血浆总NOV1401中未观察到性别相关的差异。在雄性与雌性动物中暴露的增加Cmax与AUC0-7d与剂量成比例表10。在皮下10mgkg周下在6只动物中的5只中，在皮下100mgkg周下在10只动物中的1只中及在静脉内50mgkg周下在6只动物中的1只中检测到抗NOV1401抗体。在任一皮下剂量组中，对总NOV1401的暴露不受损。仅一只抗药物抗体ADA阳性动物在研究第22天的AUC0-7d低于相同组中的其他动物50mgkg周，静脉内。在此动物中对aPTT延长无影响且未观察到毒性。表10：食蟹猴雄性+雌性组合中13周4周GLP适应毒性研究的倒数第二剂量皮下组研究第85天，静脉内组研究第22天的平均毒理动力学参数剂量mgkg周途径tmaxhr*CmaxμgmLAUC0-14天μg·dmL10皮下24-1207193,100100皮下72-1205,63023,40050静脉内0.25-961,99010,700*tmax为报导为观察到的值的范围。实施例9人体中的剂量递增研究1在健康个体中单次剂量施用之后，进行人研究以评定抗FXIFXIa抗体，诸如NOV1401的安全性及耐受性。总计大约60个18与55岁之间的健康雄性及绝经后以手术方式不育的雌性个体进入此研究。良好健康状况通过以往病史、身体检查、神经研究、生命体征、心电图ECG及筛检时的实验室测试来确定。所选个体重量为至少50kg，且身体质量指数BMI在18-35kgm2的范围内。BMI＝体重kg[身高m]2。在人研究中测试六个皮下剂量5mg、15mg、50mg、150mg、300mg及600mg，其限制条件为在任何测试剂量下aPTT延长的预测平均持续时间≥2倍不会保持≥42天。进行两次临时分析IA以确定2种最高剂量的剂量选择。若在300mg或600mg剂量下模型预测的平均aPTT延长持续时间≥2倍维持比42天更长，则剂量可例如根据模型仿真降低以确保平均aPTT延长持续时间不超过2倍维持≥42天。非限制性例示性剂量调节可包括使用10mg、20mg、30mg、40mg或50mg的递减量使剂量降低。前三个剂量递增步骤以约12的对数增量出现。最后2个剂量递增步骤≤2倍增量，以降低目标饱延长和度及aPTT延长延伸的风险。用治疗目标FXI使aPTT延长2倍维持数天的最大持续时间例如30天、35天、40天、42天等可根据展示重度FXI缺乏患者的轻度出血现象型的遗传资料、来自获取抑制剂的FXI缺乏患者的资料以及来自人研究的数据来评定，例如FXI-ASO参见例如Liu等人,2011“ISIS-FXIRx,anovelandspecificantisenseinhibitoroffactorXI,causedsignificantreductioninFXIantigenandactivityandincreasedaPTTwithoutcausingbleedinginhealthyvolunteers.”第53界美国血液学学会年度会议和博览会AmericanSocietyofHematologyannualmeetingandexposition上提出,SanDiego,California.Blood；118:Abstract209，其中经6周多剂量施用FXI-ASO产生超过6周42天的稳固且持续的FXI消耗，但无出血事件。在某些实施方案中，基于模型的分析预测约2.7倍相对于给药前的最大aPTT延长可在50mg皮下剂量的NOV1401下瞬时实现60kg个体。在某些实施方案中，预测较高剂量会使此2.7倍的最大aPTT延长的持续时间延伸。在整个研究中监测个体的安全性参数和或端点，诸如身体检查、神经检查、生命体征、心电图ECG、安全性实验室、及包括严重AESAE的不良事件AE，直至且包括给药后106天。抗FXIFXIa抗体例如NOV1401对aPTT的作用根据与基线的相对变化来评定。测定总抗FXIFXIa抗体例如NOV1401的血浆浓度以评定这些个体中单次剂量的PK。为评定抗FXIFXIa抗体例如NOV1401的免疫原性IG，进行ADA的筛检及确认。测定游离及总FXI及FXI凝血活性FXI:C以评定抗FXIFXIa抗体例如NOV1401对目标接合及目标相关PD参数的作用。评定D-二聚体、凝血酶原片段1.2F1.2及凝血酶原抗凝血酶复合物TAT以确定抗FXIFXIa抗体例如NOV1401对血栓形成参数的作用。为研究抗FXIFXIa抗体例如NOV1401对其他凝血参数的作用，可评定个体中的以下：凝血酶原时间PT、凝血酶时间TT及探索性凝血实验室参数诸如凝血酶可活化纤维蛋白溶解抑制剂、纤维蛋白原、组织纤维蛋白溶酶原激活物tPA和TGA。所研究的生物标记可包括但不限于：D-二聚体、FXI活性、PTINR、TT、F1.2、纤维蛋白原、TGA、TAFI活性、TAT、PAI-1抗原、TFPi活性、tPA活性及vWF活性。人体中的剂量递增研究2在首次人体内FIH研究中评价NOV1401以表征单次s.c.施用后健康个体中其安全性耐受性、药代动力学PK和药效动力学PD。总计60名个体入选于6个连续队列中，每个队列10名个体8名接受NOV1401：2名接受安慰剂，并且接受剂量从5mg至240mg例如，5mg，15mg，50mg，150mg，240mg的皮下NOV1401或对等性安慰剂。在这项研究中，NOV1401安全且良好耐受，并且不良事件AE发生率跨各个剂量组并相对于安慰剂相当。未报告出血事件、超敏反应或注射部位反应。暴露量随s.c。NOV1401剂量增加而增加；中位最大观测浓度Cmax出现在第7天至21天并且平均终末消除半衰期t12为20天至28天。在单次s.c.施用后，剂量和时间依赖的aPTT延长随NOV1401出现；150mg剂量在第29天导致平均aPTT延长≥2倍并且240mg剂量延长aPTT延长的持续时间。在接受150mgNOV1401的全部患者中观察到直至第29天并在接受240mg的全部患者中观察到直至第43天稳健和持久的游离FXI降低≥90％。在23级肥胖症个体中，NOV1401240mg剂量导致≥80％的FXI抑制作用持续≥43天，并且在其他个体中，≥57天。预测稳健的游离FXI减少和FXI凝血活性及相关aPTT延长的降低在NOV1401按相关的临床剂量s.c.施用后12至24小时内发生。这项研究的结果展示了NOV1401在人体中的抗凝血活性并且支持其中抗凝血在抑制FXIa活性的背景下治疗有益的临床环境下使用NOV1401。实施例10患有AF的人体中的研究1实施人体研究以评估NOV1401在心房纤维性颤动AF患者中的PK、PD、安全性和耐受性。纳入标准包括展示出高出血风险的AF患者，所述的高出血风险表征为具有CHA2DS2VASc风险评分≥2和以下一种、两种或更多种风险因子：a65岁或更大；b既往卒中或短暂性缺血发作史；c既往主要出血或临床相关的出血；d3期至4期慢性肾脏病CKD；e经单一或双联抗血小板疗法治疗；和f与血肿瘀伤或其他表现相关的跌倒史。在3个月时间期间将要测试每月一次90mg、120mg、150mg、180mg、210mg和240mg的NOV1401s.c.剂量水平。在整个研究期间监测个体的安全性参数和或终点，如，体检、神经系统检查、生命体征、心电图ECG、安全性实验室结果和不良事件AE，包括严重AESAE。本研究的主要目标是评价在NOV1401每月一次给药后低谷浓度时实现FXI抑制作用≥80％的患者的比例。评估NOV1401对aPTT的影响，并且测量总NOV1401的血浆浓度以评估PK。测量游离和总FXI和FXI凝血活性FXI:C以评估NOV1401对目标接合作用和目标相关PD参数的影响。评估D二聚体、凝血酶原片段1.2F1.2和凝血酶原-抗凝血酶复合物TAT以确定NOV1401对血栓形成参数的影响。为了研究NOV1401对其他凝血参数的影响，可以评估个体中的以下：凝血酶原时间PT、凝血酶时间TT和探索性凝血实验室参数如凝血酶可活化纤维蛋白溶解抑制剂、纤维蛋白原、组织纤维蛋白溶酶原激活物tPA和TGA。所研究的生物标记可包括但不限于：D-二聚体、FXI活性、PTINR、TT、F1.2、纤维蛋白原、TGA、TAFI活性、TAT、PAI-1抗原、TFPi活性、tPA活性及vWF活性。患有AF的人体中的研究2研究目的目标：这项研究的目的是评价NOV1401在面临低至中等卒中风险的心房纤维性颤动患者中的药代动力学PK、药效动力学PD、安全性和耐受性。该试验将评价NOV1401的三种给药方案对因子XI抑制、凝血指标，血栓形成过程生物标记、出血和重大心血管CV和脑血管事件的影响。还将评估PKPD关系、超敏反应、注射部位反应和免疫原性。可以平行用NOAC实施对比研究。主要目标：本研究的主要目标是评价在每月一次按3个NOV1401剂量水平给药后低谷浓度时第91天实现FXI抑制作用≥80％的患者的比例。次要目标：1：评价按3个NOV1401剂量水平第一次和第二次给药第31天和第61天后低谷浓度时实现FXI抑制作用≥80％的患者的比例；2：评价治疗阶段期间相对于NOAC，采用NOV1401时主要出血事件、临床相关的非主要出血事件和总出血的发生率；3：与NOAC相比，在第31天、第61天和第91天评估NOV1401对作为功效指示物的D二聚体和其他血栓形成过程生物标记的影响；和4：与NOAC相比，评价NOV1401的安全性和耐受性。研究设计：这是一个随机分配、开放标签、终点评估设盲、活动性控制active-controlled、剂量范围确定研究。在1周至2周筛选阶段后，患者将按照1:1:1:1比率随机分组至以下4个治疗组中的1个低、中等或高剂量NOV1401或NOAC并且在90天治疗阶段期间接受随访：1.每月一次NOV1401120mg皮下施用；2.每月一次NOV1401150mg皮下施用；3.每月一次NOV1401180mg皮下施用；和4.NOAC。随机化将依据国家和筛选时患者是否为抗凝血药初用是否来分层。患者将在第91天依据医生决定过渡到NOAC和或其他标准护理疗法并且接受随访直至第170天。群体：本研究中将随机600名年龄≥55至85的男性和女性心房纤维性颤动患者。关键纳入标准：·男性和女性患者≥55岁和85岁；·体重在50kg和130kg含之间；·心房纤维性颤动或心房扑动，如由心电图证明；·男性和女性患者的CHA2DS2-VASc风险评分≥2，如果抗凝疗法得到保证，则可以纳入CHA2DS2VASc风险评分为1的男性患者；和·抗凝血药初用或在筛选之前接受推荐剂量的新口服抗凝血药NOAC稳定治疗历经8周。疗效评估：·在第31天、第61天和第91天对游离因子XI的抑制；和·D二聚体、凝血酶原片段1.2、凝血酶-抗凝血酶III复合体和纤维蛋白原从基线至第31天、第61天和第91天的变化。关键安全性评估：·确认的主要出血事件、临床相关的非主要出血事件和总出血事件；·不良事件监测；·出现重大的心血管和脑事件卒中、短暂缺血性发作、全身栓塞、心肌梗死、静脉血栓栓塞和心血管死亡；·体检；·监测血液的实验室参数；·ECG；·超敏反应；·注射部位反应；和·出现抗药物抗体；其他评估：因子XI凝血活性、活化部分促凝血酶原激酶时间aPTT和药代动力学。中期分析：计划了四项中期分析。当大约80、160和300名患者已经完成至少1个月治疗，并且当全部患者已经完成治疗阶段并且在第91天访视采集的数据可获得时，将实施中期分析。将评估可获得的PD参数例如，有关的凝血参数、安全性和耐受性数据。参考文献的并入本文中所引用的全部参考文献包括专利、专利申请案、论文、公开、教科书及类似者及其中引用的参考文献就其尚未引用的程度而言是以全文引用的方式特此并入本文中。等效物前述书面说明书被认为足以使本领域技术人员能够实施本发明。前述说明及实施例详述本发明的某些优选实施例且描述本发明人所预期的最佳方式。然而，将了解无论前述在本文中如何详述呈现，本发明可以许多方式实施，且本发明应根据所附申请专利范围及其任何等效物解释。

权利要求：1.一种对卒中或血栓栓塞进行预防、治疗或管理或降低风险的方法，包括向罹患终末期肾脏病的个体施用有效量的药物组合物，所述药物组合物包含在因子XI“FXI”和或激活型FXI“FXIa”的催化结构域内部结合的抗体或抗原结合片段。2.根据权利要求1所述的方法，其中个体正在接受透析。3.根据权利要求1或2所述的方法，其中个体正在接受血液透析或其他类型的透析，如腹膜透析。4.根据权利要求1、2或3所述的方法，其中个体罹患心房纤维性颤动。5.根据权利要求4所述的方法，其中个体罹患非瓣膜性心房纤维性颤动。6.对卒中或血栓栓塞进行预防或降低风险的方法，包括向罹患心房纤维性颤动和终末期肾脏病并且正在接受透析如血液透析的个体施用有效量的药物组合物，所述药物组合物包含在FXI和或FXIa的催化结构域内部结合的抗体或抗原结合片段。7.根据权利要求6所述的方法，其中个体罹患非瓣膜性心房纤维性颤动。8.对导管相关性血栓形成进行预防、治疗或管理或降低风险的方法，包括向罹患终末期肾脏病的用插入的隧道式导管启用血液透析的个体施用有效量的药物组合物，所述药物组合物包含在FXI和或FXIa的催化结构域内部结合的抗体或抗原结合片段。9.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中个体具有展示的高出血风险。10.对卒中或血栓栓塞如全身栓塞进行预防或降低风险的方法，包括向罹患心房纤维性颤动的个体施用有效量的药物组合物，所述药物组合物包含在FXI和或FXIa的催化结构域内部结合的抗体或抗原结合片段，其中个体具有展示的高出血风险，所述的高出血风险表征为CHA2DS2VASc风险评分≥2。11.根据权利要求1-10中任一项所述的方法，其中个体至少55岁。12.根据权利要求9-11中任一项所述的方法，其中个体具有展示的高出血风险，所述的高出血风险表征为具有CHA2DS2VASc风险评分≥2和以下一种、两种或更多种风险因子：a超过65岁；b既往卒中或短暂性缺血发作史；c既往主要出血或临床相关的出血；d3期至4期慢性肾脏病CKD；e经单一或双联抗血小板疗法治疗；和f与血肿瘀伤或其他表现相关的跌倒史。13.根据权利要求1-12中任一项所述的方法，其中抗体或片段包含选自SEQIDNO:9和29的VH或与其具有至少90％同一性的氨基酸序列；和选自SEQIDNO:19和39的VL或与其具有至少90％同一性的氨基酸序列。14.根据权利要求13所述的方法，其中抗体或片段包含选自SEQIDNO:9和29的VH或与其具有至少95％同一性的氨基酸序列；和选自SEQIDNO:19和39的VL或与其具有至少95％同一性的氨基酸序列。15.根据权利要求13所述的方法，其中抗体或片段包含选自SEQIDNO:9和29的VH或与其具有至少97％同一性的氨基酸序列；和选自SEQIDNO:19和39的VL或与其具有至少97％同一性的氨基酸序列。16.权利要求13的方法，其中抗体或片段包含选自SEQIDNO:9和29的可变重链；和选自SEQIDNO:19和39的可变轻链序列。17.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中抗体或片段包含重链和轻链，所述重链包含SEQIDNO:31的氨基酸序列，所述轻链包含SEQIDNO:41的氨基酸序列。18.权利要求13的方法，其中抗体或片段是：i包含SEQIDNO:9的可变重链和SEQIDNO:19的可变轻链序列的抗体或片段；ii包含SEQIDNO:29的可变重链和SEQIDNO:39的可变轻链序列的抗体或片段；iii包含重链和轻链的抗体，所述重链包含SEQIDNO:31的氨基酸序列，所述轻链包含SEQIDNO:41的氨基酸序列；或iv包含重链和轻链的抗体，所述重链包含SEQIDNO:11的氨基酸序列，所述轻链包含SEQIDNO:21的氨基酸序列。19.权利要求1-18中任一者的方法，其中抗体或片段包含i重链可变区CDR1，其包含SEQIDNO:46的氨基酸序列；CDR2，其包含SEQIDNO:4的氨基酸序列；和CDR3，其包含SEQIDNO:5的氨基酸序列；和ii轻链可变区CDR1，其包含SEQIDNO:33的氨基酸序列；CDR2，其包含SEQIDNO:14的氨基酸序列；和CDR3，其包含SEQIDNO:15的氨基酸序列。20.权利要求1-18中任一者的方法，其中抗体或片段包含i重链可变区CDR1，其选自SEQIDNO:3和23；CDR2，其选自SEQIDNO:4和24；和CDR3，其选自SEQIDNO:5和25；和ii轻链可变区CDR1，其选自SEQIDNO:13和33；CDR2，其选自SEQIDNO:14和34；和CDR3，其选自SEQIDNO:15和35。21.权利要求1-18中任一者的方法，其中抗体或片段包含重链可变区CDR1，其选自SEQIDNO:6和26；CDR2，其选自SEQIDNO:7和27；CDR3，其选自SEQIDNO:8和28；轻链可变区CDR1，其选自SEQIDNO:16和36；CDR2，其选自SEQIDNO:17和37；和CDR3，其选自SEQIDNO:18和38。22.权利要求1-18中任一者的方法，其中抗体或片段包含iSEQIDNO:3的重链可变区CDR1；SEQIDNO:4的重链可变区CDR2；SEQIDNO:5的重链可变区CDR3；SEQIDNO:13的轻链可变区CDR1；SEQIDNO:14的轻链可变区CDR2；和SEQIDNO:15的轻链可变区CDR3；iiSEQIDNO:23的重链可变区CDR1；SEQIDNO:24的重链可变区CDR2；SEQIDNO:25的重链可变区CDR3；SEQIDNO:33的轻链可变区CDR1；SEQIDNO:34的轻链可变区CDR2；和SEQIDNO:35的轻链可变区CDR3。iiiSEQIDNO:6的重链可变区CDR1；SEQIDNO:7的重链可变区CDR2；SEQIDNO:8的重链可变区CDR3；SEQIDNO:16的轻链可变区CDR1；SEQIDNO:17的轻链可变区CDR2；和SEQIDNO:18的轻链可变区CDR3；或ivSEQIDNO:26的重链可变区CDR1；SEQIDNO:27的重链可变区CDR2；SEQIDNO:28的重链可变区CDR3；SEQIDNO:36的轻链可变区CDR1；SEQIDNO:37的轻链可变区CDR2；和SEQIDNO:38的轻链可变区CDR3。23.权利要求1-22中任一者的方法，其中抗体或片段结合至与包含SEQIDNO:9的可变重链和SEQIDNO:19的可变轻链序列的抗体或包含SEQIDNO:29的可变重链和SEQIDNO:39的可变轻链序列的抗体相同的表位。24.权利要求1-22中任一者的方法，其中抗体或片段与包含SEQIDNO:9的可变重链和SEQIDNO:19的可变轻链序列的参考抗体或包含SEQIDNO:29的可变重链和SEQIDNO:39的可变轻链序列的参考抗体竞争结合人FXI和或FXIa蛋白；并且其中抗体或片段与选自下列的一个、两个、三个、四个、五个、留个、七个、八个、九个或十个或更多残基接触：Pro410,Arg413,Leu415,Cys416,His431,Cys432,Tyr434,Gly435,Glu437,Tyr472,Lys473,Met474,Ala475,Glu476,Tyr521,Arg522,Lys523,Leu524,Arg525,Asp526,Lys527,Arg548,His552,Ser575,Ser594,Trp595,Gly596,Glu597,Arg602,Glu603和Arg604。25.权利要求1-24中任一者的方法，其中抗体或片段选自NOV1090、NOV1401，或包含SEQIDNO:29的3HCDR和NOV1401的SEQIDNO:39的3VLCDR。26.在已经接受在FXI和或FXIa的催化结构域内部结合的抗FXIFXIa抗体或抗原结合片段治疗或施用的罹患终末期肾脏病的个体中管理或减少出血或出血风险的方法，包括步骤：向有需求的个体施用与抗FXIFXIa抗体特异性结合并阻断抗FXIFXIa抗体与FXI和或FXIa结合的抗独特型抗体或其片段，并且其中抗独特型抗体或其片段逆转抗FXIFXIa抗体的抗凝血活性。27.权利要求26的方法，其中将抗独特型抗体或其片段向个体施用一次或数次例如，两次、三次或四次以逆转抗FXIFXIa抗体的抗凝血作用。28.在已经接受在FXI和或FXIa的催化结构域内部结合的抗FXIFXIa抗体或抗原结合片段治疗或施用的罹患终末期肾脏病的个体中管理或减少出血或出血风险的方法，所述方法包括通过以下方式之一暂时逆转抗凝血作用持续足够时间以管理出血：i使用胶体、类晶体、人血浆或血浆蛋白如白蛋白体液置换；ii用浓缩红细胞血液或全血输血；或iii施用冷冻的新鲜血浆FFP、凝血酶原复合浓缩物PCC、激活型PCCAPCC如因子VIII抑制物，和或重组激活型因子VII。29.权利要求26-28中任一者的方法，其中个体正在接受透析，如血液透析或体外膜氧合。30.权利要求26-28中任一者的方法，其中个体罹患心房纤维性颤动。31.权利要求30的方法，其中个体罹患非瓣膜性心房纤维性颤动。32.权利要求30或31的方法，其中个体具有展示的高出血风险。33.权利要求26-32中任一者的方法，其中抗FXIFXIa抗体或抗原结合片段包含选自SEQIDNO:9和29的VH或与其具有至少90％同一性的氨基酸序列；和选自SEQIDNO:19和39的VL或与其具有90％同一性的氨基酸序列。34.权利要求26-32中任一者的方法，其中抗FXIFXIa抗体或抗原结合片段按浓度依赖性方式与包含SEQIDNO:9的可变重链和SEQIDNO:19的可变轻链序列的抗体或包含SEQIDNO:29的可变重链和SEQIDNO:39的可变轻链序列的抗体竞争结合人FXI和或FXIa蛋白。35.根据权利要求1-34中任一项所述的方法，其中抗FXIFXIa抗体包含重链和轻链，所述重链包含SEQIDNO:31的氨基酸序列，所述轻链包含SEQIDNO:41的氨基酸序列。36.根据权利要求1-35中任一项所述的方法，其中将抗FXIFXIa抗体或其抗原结合片段皮下施用至个体。37.在FXI和或FXIa的催化结构域内部结合的抗体或其抗原结合片段，或包含所述抗体或其抗原结合片段和可药用载体的药物组合物，用于在罹患终末期肾脏病的个体中对卒中或血栓栓塞进行预防、治疗或管理或降低风险，其中抗体包含重链和轻链，所述重链包含SEQIDNO:31的氨基酸序列，所述轻链包含SEQIDNO:41的氨基酸序列。38.根据权利要求37的抗体或其抗原结合片段或药物组合物，其中个体正在接受透析。39.根据权利要求37或38的抗体或其抗原结合片段或药物组合物，其中个体正在接受血液透析或其他类型的透析，如，腹膜透析。40.根据权利要求37-39中任一项所述的抗体或其抗原结合片段或药物组合物，其中个体罹患心房纤维性颤动，如非瓣膜性心房纤维性颤动。41.在FXI和或FXIa的催化结构域内部结合的抗体或其抗原结合片段，或包含所述抗体或其抗原结合片段和可药用载体的药物组合物，用于在罹患心房纤维性颤动和终末期肾脏病并且正在接受透析如血液透析的个体中对卒中或血栓栓塞进行预防或降低风险，其中抗体包含重链和轻链，所述重链包含SEQIDNO:31的氨基酸序列，所述轻链包含SEQIDNO:41的氨基酸序列。42.根据权利要求37-41中任一者的抗体或其抗原结合片段或药物组合物，其中个体罹患非瓣膜性心房纤维性颤动。43.在FXI和或FXIa的催化结构域内部结合的抗体或其抗原结合片段，或包含所述抗体或其抗原结合片段的药物组合物，用于在罹患终末期肾脏病并以导管启用血液透析的个体中对导管相关性血栓形成进行预防、治疗或管理或降低风险，其中抗体包含重链和轻链，所述重链包含SEQIDNO:31的氨基酸序列，所述轻链包含SEQIDNO:41的氨基酸序列。44.根据权利要求37-43中任一者的抗体或其抗原结合片段或药物组合物，其中个体具有展示的高出血风险。45.在FXI和或FXIa的催化结构域内部结合的抗体或其抗原结合片段，或包含所述抗体或其抗原结合片段和可药用载体的药物组合物，用于在罹患心房纤维性颤动的个体中对卒中或血栓栓塞如全身栓塞进行预防或降低风险，其中个体具有展示的高出血风险，所述的高出血风险表征为CHA2DS2VASc风险评分≥2，并且其中抗体包含重链和轻链，所述重链包含SEQIDNO:31的氨基酸序列，所述轻链包含SEQIDNO:41的氨基酸序列。46.根据权利要求37-45中任一者的抗体或其抗原结合片段或药物组合物，其中个体至少55岁。47.根据权利要求37-46中任一者的抗体或其抗原结合片段或药物组合物，其中个体具有展示的高出血风险，所述的高出血风险表征为i具有CHA2DS2VASc风险评分≥2和ii以下一种、两种或更多种风险因子：a超过65岁；b既往卒中或短暂性缺血发作史；c既往主要出血或临床相关的出血；d3期至4期慢性肾脏病CKD；e经单一或双联抗血小板疗法治疗；和f与血肿瘀伤或其他表现相关的跌倒史。48.根据权利要求37-47中任一者的抗体或其抗原结合片段或药物组合物，其中将抗体或其抗原结合片段皮下施用至个体。49.根据权利要求37-48中任一者的抗体或其抗原结合片段或药物组合物，其中将抗体或其抗原结合片段按至少90mg、120mg、150mg、180mg或210mg的剂量施用。50.根据权利要求37-48中任一者的抗体或其抗原结合片段或药物组合物，其中将抗体或其抗原结合片段按120mg、150mg或180mg的剂量施用。51.根据权利要求37-50中任一者的抗体或其抗原结合片段或药物组合物，其中将抗体或其抗原结合片段每月一次施用。52.在FXI和或FXIa的催化结构域内部结合的抗体或其抗原结合片段用于制造药物的用途，所述药物用于在罹患终末期肾脏病的个体中对卒中或血栓栓塞进行预防、治疗或管理或降低风险，其中抗体包含重链和轻链，所述重链包含SEQIDNO:31的氨基酸序列，所述轻链包含SEQIDNO:41的氨基酸序列。53.根据权利要求52的用途，其中个体正在接受透析。54.根据权利要求52或53的用途，其中个体正在接受血液透析或其他类型的透析，如，腹膜透析。55.根据权利要求52-54中任一者的用途，其中个体罹患心房纤维性颤动，如非瓣膜性心房纤维性颤动。56.在FXI和或FXIa的催化结构域内部结合的抗体或其抗原结合片段用于制造药物的用途，所述药物用于在罹患心房纤维性颤动和终末期肾脏病并且正在接受透析如血液透析的个体中对卒中或血栓栓塞进行预防或降低风险，其中抗体包含重链和轻链，所述重链包含SEQIDNO:31的氨基酸序列，所述轻链包含SEQIDNO:41的氨基酸序列。57.根据权利要求52-56中任一者的用途，其中个体罹患非瓣膜性心房纤维性颤动。58.在FXI和或FXIa的催化结构域内部结合的抗体或其抗原结合片段用于制造药物的用途，所述药物用于在罹患终末期肾脏病并以导管启用血液透析的个体中对导管相关性血栓形成进行预防、治疗或管理或降低风险，其中抗体包含重链和轻链，所述重链包含SEQIDNO:31的氨基酸序列，所述轻链包含SEQIDNO:41的氨基酸序列。59.根据权利要求52-58中任一项所述的用途，其中个体具有展示的高出血风险。60.在FXI和或FXIa的催化结构域内部结合的抗体或其抗原结合片段用于制造药物的用途，所述药物用于在罹患心房纤维性颤动的个体中对卒中或血栓栓塞如全身栓塞进行预防或降低风险，其中个体具有展示的高出血风险，所述的高出血风险表征为CHA2DS2VASc风险评分≥2，并且其中抗体包含重链和轻链，所述重链包含SEQIDNO:31的氨基酸序列，所述轻链包含SEQIDNO:41的氨基酸序列。61.根据权利要求52-60中任一者的用途，其中个体至少55岁。62.根据权利要求52-60中任一者的用途，其中个体具有具有展示的高出血风险，所述的高出血风险表征为iCHA2DS2VASc风险评分≥2和ii以下一种、两种或更多种风险因子：a超过65岁；b既往卒中或短暂性缺血发作史；c既往主要出血或临床相关的出血；d3期至4期慢性肾脏病CKD；e经单一或双联抗血小板疗法治疗；和f与血肿瘀伤或其他表现相关的跌倒史。63.根据权利要求52-62中任一者的用途，其中药物适于皮下施用至个体。64.根据权利要求52-63中任一者的用途，其中药物适于按至少90mg、120mg、150mg、180mg或210mg的剂量施用。65.根据权利要求52-63中任一者的用途，其中药物适于按120mg、150mg或180mg的剂量施用。66.根据权利要求52-65中任一者的用途，其中药物适于每月一次施用至个体。

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