申请/专利权人：百时美施贵宝公司

申请日：2011-02-10

公开（公告）日：2023-06-30

公开（公告）号：CN107973809B

主分类号：C07D513/08

分类号：C07D513/08;C07D403/12;C07D471/18;C07D487/08;C07D487/16;C07D498/06;C07D498/08;C07D498/16;C07D513/06;C07D498/04;C07D235/02;C07D225/08;C07D471/08;C07D471/14;C07D487/02;C07D487/14;C07D487/04;C07D487/06;C07D487/18;A61K31/427;A61K31/496;A61K31/504;A61K31/33;A61K31/5377;A61K31/4184;A61K31/422;A61K31/454;A61K31/541;A61K31/395;A61K31/41;A61K31/424;A61K31/4188;A61K31/4192;A61K31/4196;A61K31/4725;A61K31/529;A61K31/4245;A61K31/439;A61K31/444;A61K31/4709;A61K31/497;A61K31/4427;A61P7/02;A61P9/10

优先权：["20100211 US 61/303423","20101021 US 61/405338"]

专利状态码：有效-授权

法律状态：2023.06.30#授权;2018.05.25#实质审查的生效;2018.05.01#公开

摘要：本发明提供式I化合物：或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中所有变量如本文中所定义。这些化合物为选择性因子XIa抑制剂或fXIa和血浆激肽释放酶的双重抑制剂。本发明还涉及包含这些化合物的医药组合物及其用于治疗血栓栓塞和或炎性病症的使用方法。

主权项：1.式2f-h的化合物， 其中：R6为-NHCO2C1-4烷基；其中R6的数目为0-3；n是0-4；且 是指E-烯烃、Z-烯烃、或是饱和的。

全文数据：作为因子XIA抑制剂的大环类[0001]本申请是申请日为2011年2月10日，申请号为201180009345.8,名称为“作为因子XIA抑制剂的大环类”的发明专利申请的分案申请。技术领域[0002]本发明总的说来涉及作为因子XIa和或血浆激肽释放酶的抑制剂的新颖大环化合物及其类似物，含有它们的组合物，以及使用它们例如用于治疗或预防血栓栓塞thromboembolic病症的方法。背景技术[0003]尽管有抗凝血剂例如华法林warfarinCOUMADIN®、肝素、低分子量肝素LMffH和合成五醣以及抗血小板剂例如阿司匹林和氯R比格雷clopidogrelPLAVIXr可供利用，但血栓栓塞疾病仍为发达国家领先的死亡原因。口服抗凝血剂华法林抑制凝血因子VII、IX、X和凝血酶原prothrombiη的转译后成熟，且已经证明在静脉和动脉血栓形成中均有效。然而，其使用因其治疗指数窄、治疗作用起效缓慢、众多饮食与药物相互作用且需要监测和剂量调整而受到限制。因此，发现并开发安全且有效的口服抗凝血剂用于预防和治疗宽广范围的血栓栓塞病症变得日益重要。[0004]—种方法为通过以抑制凝血因子XIaFXIa为目标来抑制凝血酶产生。因子XIa为参与调节体内由组织因子TF与因子VIIFVII结合产生因子VilaFVIIa而引发的凝血的血浆丝氨酸蛋白酶。所产生的TF=FVIIa复合物使因子IXFIX和因子XFX活化，引起因子XaFXa的产生。所产生的FXa催化凝血酶原转化成少量凝血酶，然后此途径由组织因子途径抑制剂TFPI关闭。凝血过程随后进一步经由催化量的凝血酶使因子V、VIII和XI反馈活化而传播。（GaiIani，D.等人，Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.,27:2507-25132007。）所引起的凝血酶爆发使纤维蛋白原转化成纤维蛋白，该纤维蛋白聚合形成血凝块的结构骨架，且活化作为凝血关键细胞组分的血小板。（Hoffman，M.，BloodReViews，17:Sl-S52003。因此，因子XIa在传播此放大环中发挥关键作用，且因此为抗血栓形成疗法的有吸引力的目标。发明内容[0005]本发明提供新颖的大环化合物、它们的类似物，包括其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其适合用作丝氨酸蛋白酶、尤其是因子XIa和或血浆激肽释放酶的选择性抑制剂。[0006]本发明还提供制备本发明化合物的方法和中间体。[0007]本发明还提供包含药学上可接受的载体和至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物的医药组合物。[0008]本发明化合物可用于血栓栓塞病症的治疗和或预防中。[0009]本发明化合物可用于疗法中。[0010]本发明化合物可用于制造用于治疗和或预防血栓栓塞病症的药剂。[0011]本发明化合物可单独使用，与本发明其它化合物组合使用，或与一种或多种、优选一至两种其它药剂组合使用。[0012]本发明的这些及其它特征将在后续公开内容中展开阐述。具体实施方式[0013]I.本发明化合物[0014]在第一方面中，本发明尤其提供式⑴化合物：[0016]或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：[0017]环A独立地为C3-1Q碳环或包含碳原子和卜4个选自N、NH、NCh烷基）、0和S⑼P的杂原子的5至10元杂环；[0018]环B独立地为苯环或包含碳原子和1-4个选自N、0和SOp的杂原子的5至6元杂芳基；[0019]环C独立地为苯环或包含碳原子和1-4个选自N、NH、NCi-4烧基）、0和S®P的杂原子的5至10元杂环；[0020]1^独立地选自由以下组成的群组：键、-011?5-、-0^5：冊5-、-0?5=0?5-、-^：-、-OCH2-、-CHR5NH-、-CH2O-、-SCH2-、-SO2CH2-、-CH2NH-、和-CR5R5-;[0021]L独立地选自由以下组成的群组:C3-8亚烧基alkylene、C3-8亚稀基alkenylene和C4-8亚炔基alkynyIene;其中所述亚烷基、亚烯基和亚炔基经0-2个R7取代，且任选地所述亚烷基和亚烯基的一个或多个碳原子可经CKSdiN^i-e^ShraxoNiNHaKoraNH、NHC〇2、-NHCONH-、S〇2NH、NHS〇2、CONCi-4烷基）或NCi-4烷基）CO替换；[0022]Y独立地选自由以下组成的群组：CH2、CHCi-4烷基）、CCi-4烷基）2、CO、0、S、NH、NCi-4烷基）、NCO2C卜4烷基）、-NC卜4烷基）CH2-、-NCO2C卜4烷基）CH2-、-NCH2CO2-4烷基）CH2-、_⑶NH-、-NH⑶-、-CONHCH2-、-CONCi-4烷基）CH2-、-OCONH-、-OCONCi-4烷基）-、-NHCONH-、-SO2NH-、-NHCO2-、和-NHSO2-;[0023]或者，L-Y为-C3-6亚烷基-CH=N-;[0024]R1在每次出现时独立地选自由以下组成的群组：卤素、-6烷基、Ch烷氧基、-4烷硫基、-4卤烷基、OH、OCH2F、OCHF2、OCF3、CN、NH2、NH-4烷基）、N-4烷基2、CO2-4烷基）、COCi-4烷基）、-CH2NH2、-CONH2、-CONHCi-4烷基）、-〇CH2C〇2H、-NHCOCi-4烷基）、-NHCO2Ci-4烷基）、-ΜΒ02-4烧基）、-3〇2順2、-：=順順2和经〇-2个1^取代的苯基；[0025]R2独立地为包含碳原子和1-4个选自N、NH、NCi-4烷基）、0和SOp的杂原子的5至7元杂环，其中所述杂环经0-2个R2a取代；[0026]妒3在每次出现时独立地选自由以下组成的群组：卤素、Ci-4烷基、_CH20H、Ci-4烷氧基、OH、CF3、OCF3、CN、NH2、CO2H、CO2Ci-4烷基）、COCi-4烷基、-CONH2、-⑶NHCi-4烷基）、-⑶N-4烷基2、_S〇2Ci-4烷基）、-S02NH2、_S02NHCi-4烷基）、和-SO2N-4烷基2;[0027]R3独立地选自由以下组成的群组:H、=0、卤素、OH、NH2、CN、Ci-4烷基、-4烷氧基、-4卤烷基、-CH20H、C02H、C02-4烷基）、_C⑼NH2、-C⑼NH-4烷基）、_C⑼N-4烷基2、_CH2C02H、和C3-6环烷基；[0028]R4独立地选自由以下组成的群组:!1和-4烧基；[0029]R5在每次出现时独立地选自由以下组成的群组:H、卤素、^和-4烧基；[0030]R6在每次出现时独立地选自由以下组成的群组：卤素、Ci-4烷基、CN、0H、CF3、C02H、CO2C卜4烷基）、-CH2⑶2H、-CH22⑶2H、-CH2C〇2C卜4烷基）、_CH22C〇2Ci-4烷基）、NH2、-CH2NH2、-Nffi：0Ci-4^S、-Nffi：OCF3、-NHC〇2Ci-4^S、-Nffi：〇2CH22〇Ci-4^S、-NHC〇2CH23〇Ci-4烷基）、-NHCO2CH2CHCi-4烷基）0Ci-4烷基）、-NHCO2CH22〇H、-NHCO2CH22NH2、-NHCO2CH22NC1-4烷基）2、-NHC〇2CH2C〇2H、-CH2NHC〇2C1-4烷基）、_NHC⑼NHC1-4烷基）、_NHC0NC1-4烷基）2、_NHS〇2C1-4烷基）、-S〇2NH2、-S02NHC1-4烷基）、-S02NHCH22〇H、-S02NHCH22OC1-4烷基）、-CONH2、-CONHC1-4烷基）、-CONC1-4烷基）2、-CH2CONH2、和-NHCO2CH20-2R9；[0031]R7在每次出现时独立地选自由以下组成的群组：卤素、0H、NH2、CH2NH2、-4卤烷基、OCH2F、OCHF2、OCF3、-NHCh烷基）、-NCh烷基）2、Ch烷氧基、CH20H、CH2OCh烷基）、CH2OCH2hOCh烷基）、CO2HXO2-4烷基）、CO2CH220-4烷基）、CO2Ch卤烷基）、CO2CH22S02-4烷基）、CH2C02H、CH2CO2-4烷基）、CONH2、CONH-4烷基）、CON-4烷基2、-OCOCh烷基）、-CH2NHCH220-4烷基）、_⑶NH-4烷氧基）、-CO2CH220Ch烷基）、-CO2CH22N-4烷基）2、-CONHCH220-4烷基）、-CONHCH22N-4烷基）2、-CON-4烷基）（CH220Ch烷基）、-⑶NCi-4烷基）（CH22NCi-4烷基）2、Ch烷基、-CONHBn、-⑶NHOBn、-CO〇-!CH2〇-3-C3-6碳环、和-CH2。-广（COWCH20-2-包含碳原子和1-4个选自N、NH、N-4烷基）、0和S的杂原子的4至6元杂环）；其中所述碳环和杂环经0-2个R8取代；[0032]R8在每次出现时独立地选自由以下组成的群组：卤素、0H、CHF2、CF3、Ch烷氧基、CH2OH、CO2H、CO2Ch烷基）、CONH2、和-4烷基；[0033]妒为包含碳原子和1-4个选自1冊川：1-4烷基）、~〇2：1-4烷基）、0和3©1的杂原子的4至6元杂环；[0034]把在每次出现时独立地选自由以下组成的群组：卤素、0H、CF3、Ch烧氧基、和-4烷基；[0035]W独立地选自由以下组成的群组:0、NH和N-4烷基）；和[0036]p在每次出现时独立地选自由以下组成的群组:0、1和2。[0037]在第二方面中，本发明提供在第一方面范围内的式I化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：[0038]环A独立地为6元碳环、9至10元碳环或包含碳原子和1-3个选自N、NH、N-4烷基）、0和S0!的杂原子的5至10元杂环；[0039]环B独立地选自由以下组成的群组：咪唑、噁唑、噁二唑、三唑、吡啶、哒嗪、嘧啶和苯;和[0040]环C独立地选自由以下组成的群组:苯、吡啶、吲唑、吲哚、苯并咪唑、喹啉、异喹啉、四氢喹啉、四氢异喹啉和喹唑啉。[0041]在第三方面中，本发明提供在第一或第二方面范围内的式（I化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：[0042]环A独立地选自由以下组成的群组:苯、环己烷、1，2_二氢化茚、四氢化萘、萘、异噁唑啉、异噁唑、吡唑、咪唑、三唑、昵啶、吡啶、吲唑、吲哚、苯并咪唑、喹啉、异喹啉、四氢喹啉和四氢异喹啉；[0043]独立地选自由以下组成的群组：[0046]独立地选自由以下组成的群组：[0048]在第四方面中，本发明提供式II化合物：[0050]或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：[0051]独立地选自由以下组成的群组：[0053]1^独立地选自由以下组成的群组：键、-〇11?5〇^5-、-〇?5=：冊5-、-^：-、-0〇12-、-CHR5NH-、-OfeO-、-SCH2-、-SO2CH2-、-CH2NH-和-CR5R5-;[0054]L独立地选自由以下组成的群组:C3-8亚烷基和C3-8亚烯基;其中所述亚烷基和亚烯基经0-2个R7取代，且任选地所述亚烷基和亚烯基的1或2个碳原子可经0、C0、S、NH、N-4烷基）、0順-、順：0、00順、5〇2順、或0^：1-4烷基）替换；[0055]Y独立地选自由以下组成的群组：CH2、CO、CHCi-4烷基）、CCi-4烷基）2、0、S、NH、N-4烷基）、NCO2Ci-4烷基）、_N-4烷基）CH2-、-NCO2-4烷基）CH2-、-NCH2CO2Ci-4烷基）CH2-、_⑶NH-、-NH⑶-、-CONHCH2-、-CONCi-4烷基）CH2-、-OCONH-、-OCONCi-4烷基）-、-NHCONH-和-SO2NH-;[0056]或者，L-Y是-C3-6亚烷基-CH=N-;[0057]R1在每次出现时独立地选自由以下组成的群组：卤素、-6烷基、Ch烷氧基、-4烷硫基、-4卤烷基、OH、OCH2F、OCHF2、OCF3、CN、NH2、NH-4烷基）、N-4烷基2、CO2-4烷基）、COCi-4烷基）、-〇CH2C〇2H、-CH2NH2、-CONH2、-CONHCi-4烷基）、-S02NH2和-C=NHNH2;[0058]R2独立地为包含碳原子和1-4个选自Ν、ΝΗ、0和S⑼p的杂原子的5至6元杂环，其中所述杂环经0-2个R2a取代；[0059]妒3在每次出现时独立地选自由以下组成的群组：卤素、Ch烷基、_CH20H、Ci-4烷氧基、OH、CF3、CN、NH2XO2H、CO2Ci-4烷基）、C0Ci-4烷基、-CONH2、-CONHCi-4烷基）和-CONCi-4烷基2;[0060]R3独立地选自由以下组成的群组:H、卤素、0H、NH2、CN、CF3、Ci-4烷基、Ci-4烷氧基、_CH2OH、C〇2H、C〇2Ci-4烷基）、C⑼NH2、-C⑼NHCi-4烷基）、_C⑼NCi-4烷基）2、-CH2C〇2H和C3-6环烧基；[0061]R4独立地选自由以下组成的群组:11和-4烧基；[0062]R5在每次出现时独立地选自由以下组成的群组:H、卤素、^和-4烧基；[0063]R6在每次出现时独立地选自由以下组成的群组：卤素、Ci-4烷基、CN、0H、CF3、C02H、CO2C卜4烷基）、-CH2⑶2H、-CH22⑶2H、-CH2C〇2C卜4烷基）、_CH22C〇2Ci-4烷基）、NH2、-CH2NH2、-NHCOCi-4烷基）、-NHCO2Ci-4烷基）、-NHCO2CH22〇Ci-4烷基）、-NHCO2CH23〇Ci-4烷基）、-NHCO2CH2CHCi-4烷基）0Ci-4烷基）、-NHCO2CH22〇H、-NHCO2CH22NH2、-NHC〇2CH2C〇2H、-CH2NHCO2Ci-4烷基）、_NHC⑼NHCi-4烷基）、_NHC⑼NCi-4烷基）2、-NHS〇2Ci-4烷基）、-S02NHCH22〇H、-SO2NHCH22〇Ci-4烷基）、-CONHCH22〇Ci-4烷基）、CONH2、CONHCi-4烷基）、CONCi-4烷基）2、-CH2CONH2、-NHCO2CH22NCi-4烷基）2、-NHCOCF3和-NHCO2CH2q-iR9;[0064]R7在每次出现时独立地选自由以下组成的群组：齒素、0Η、-4卤烷基、-4烷氧基、CH2OHXH2OCh烷基）、CO2HXO2Ch烷基）、CO2CH220Ch烷基）XO2CH2CF3、CO2CH22SO2-4烷基、CH2CO2H、CH2CO2Ci-4烷基）、⑶NH2、⑶NHCi-4烷基）、CON-4烷基）2、-0C0Ci-4烷基）、-CH2NHCH220C卜4烷基）、-CO2CH22NCi-4烷基）2、_⑶NHCH220Ci-4烷基）、-CONHCH22N-4烷基）2、-CON-4烷基）（CH220-4烷基）、-CONHCH22N-4烷基）2、-CON-4烷基）（CH22N-4烷基）2、_⑶NHCi-4烷氧基）、-CONHBn、-CONHOBn、-CH2P3PhX^烷基和-CH2η-COη-Wη-CH20-2-包含碳原子和1-4个选自N、NH、N-4烷基）、0和S⑼P的杂原子的4至6元杂环）；其中所述杂环经0-2个R8取代；[0065]R8在每次出现时独立地选自由以下组成的群组：卤素、0H、CHF2JF3Xh烷氧基和Cl-4烧基；[0066]1?9是包含碳原子和1-4个选自1冊川-4烷基）、~〇2：1-4烷基）、0和3©1的杂原子的4至6元杂环；[0067]W独立地选自由以下组成的群组:0和NH;和[0068]p在每次出现时独立地选自由以下组成的群组:0、1和2。[0069]在第五方面中，本发明提供在第四方面范围内的式IIa或式IIb的化合物：[0071]或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。[0072]在第六方面中，本发明提供在第四方面范围内的式IIc或式IId的化合物：[0074]或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。[0075]在第七方面中，本发明提供在第四方面范围内的式lie或式IIf的化合物：[0077]或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。[0078]在第八方面中，本发明包括在任何上述方面范围内的式（I、（II、（IIa、（IIb、lie、（IId、（lie或（IIf的化合物、其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：[0079]在式（I、（II、（IIa、（IIb、（lie或（IIf中，1^独立地选自由以下组成的群组：键、-CH2CH2-、-CH=CH-、-CMe=CH-、-C=C-和-CH2NH-;[0080]L独立地选自由以下组成的群组:C3-7亚烷基和C3-7亚烯基;其中所述亚烷基和亚烯基经0-2个R7取代，且任选地所述亚烷基和亚烯基的1或2个碳原子可经0、⑶、ΝΗ、Ν^-4烷基）、C0NH、NHC0、或C0N-4烷基）替换；[0081]Y独立地选自由以下组成的群组：CH2、CO、CHCi-4烷基）、CCi-4烷基）2、0、S、NH、NCi-4烷基）、NCO2C卜4烷基）、_NC卜4烷基）CH2-、-NCO2C卜4烷基）CH2-、-NCH2CO2-4烷基））CH2-、-CONH-、-NHCO-、-CONHCH2-、-CONCi-4烷基）CH2-、-OCONH-、-NHCONH-和-SO2NH-;[0082]或者，L-Y是-CH23-6-CH=N-;[0083]R1在每次出现时独立地选自：卤素、CN、0H、OCH2F、OCHF2、OCF3、Ci-4卤烷基、Ci-4烷基、Ci-4烷氧基、COCi-4烷基）、NH2、NHCi-4烷基）、NCi-4烷基）2、-C=NHNH2、-C⑼NH2、-CH2NH2和-SO2NH2;[0084]R3独立地选自由以下组成的群组:H、卤素、0H、NH2、CN、CF3、-4烷基、Ch烷氧基、_CH2OH、C〇2H、C〇2Ci-4烷基）、C⑼NH2、-C⑼NHCi-4烷基）、_C⑼NCi-4烷基）2、-CH2C〇2H和C3-6环烧基;和[0085]R6在每次出现时独立地选自由以下组成的群组：卤素、Ci-4烷基、CN、0H、CF3、C02H、CO2C卜4烷基）、-CH2⑶2H、-CH22⑶2H、-CH2C〇2C卜4烷基）、_CH22C〇2Ci-4烷基）、NH2、-CH2NH2、-NHCOCi-4烷基）、-NHCO2Ci-4烷基）、-NHCO2CH22〇Ci-4烷基）、-NHCO2CH23〇Ci-4烷基）、-NHCO2CH2CHCi-4烷基）0Ci-4烷基）、-NHCO2CH22〇H、-NHCO2CH22NH2、-NHC〇2CH2C〇2H、-CH2NHCO2Ci-4烷基）、_NHC⑼NHCi-4烷基）、_NHC⑼NCi-4烷基）2、-NHS〇2Ci-4烷基）、-S02NHCH22〇H、-SO2NHCH22〇Ci-4烷基）、CONH2、CONHCi-4烷基）、CONCi-4烷基）2、-NHCO2CH22NC1-4烷基）2、-NHCOCF3和-NHCO2CH2Q-IR90[0086]在第九方面中，本发明包括在任何上述方面范围内的式（I、（II、（IIa、（IIb、lie、（IId、（lie或（IIf的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：[0087]在式（I、（II、（IIa、（IIb、（lie或（IIf中，1^独立地选自由以下组成的群组：键、-CH2CH2-和-CH=CH-;[0088]R1在每次出现时独立地选自由以下组成的群组：卤素、CN、Ci-4烷基、0H、Ci-4烷氧基、CH2F、CHF2、CF3、OCH2F、OCHF2、OCF3、⑶（Ch烷基）、NH2、NHCh烷基）2、NCh烷基）2、-CH2NH2和-C=NHNH2;[0089]R3独立地选自由以下组成的群组:H、卤素、CN、CF3、CO2H、CO2Ci-4烷基）、Ch烷基、CONH2XON-4烧基2和C3-6环烷基;和[0090]R6在每次出现时独立地选自由以下组成的群组：卤素、Ci-4烷基、CN、0H、CF3、C02H、C〇2Ci-4烷基）、-CH2C〇2H、-CH2CO2Ci-4烷基）、NH2、-CH2NH2、-NHCOCi-4烷基）、-NHCO2Ci-4烷基）、-CH2NHCO2Ci-4烷基）、-CONH2、CONHCi-4烷基）、CONCi-4烷基）2、-NHCO2CH22〇H、-NHCO2CH22〇Ci-4烷基）、-NHC〇2CH2C〇2H、-NHCO2CH2CHCi-4烷基）0Ci-4烷基）、-NHCO2CH22NCi-4烷基）2、-NHCOCF3、[0092]在第十方面中，本发明包括在任一上述方面范围内的式（I、（II、（IIa、（IIb、lie、（IId、（lie或（IIf的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：[0093]在式（I、（II、（IIa、（IIb、（lie或（IIf中，1^独立地选自由以下组成的群组：键和-CH=CH-;[0094]L独立地选自由以下组成的群组：-CH23-6-、-CH22-4CHC卜4烷基）（012〇-2-、-CH2H-CH=CH-CH2〇-3-、-CH2-CH=CCh烷基）-CH2H^-CH2-CCh烷基）=CH-CH21-2-、-CH2-CH=CH-CH2CHCi-4烷基）_、-CH2-CH=CH-CHCi-4烷基）—（CH20-2-、-CH2-CH=CH-CH2C卤基）2-、-CH2-CH=CH-CH21-2CHCF3-、-CH2-CH=CH-CHOHCH2-、-CH23CH卤基）-、-CH23-4C卤基）2-、-CH24CHCH2OH-、-CH23-4CH-4烷氧基）-、_CH24CHCH2C卜4烷氧基）-、_CH24CHCO2H-、-CH24CHCH2CO2H-、-CH24-sCHCO2C卜4烷基）-、_CH24CHCH2CO2Ci-4烧基））-、_CH24CHCO2CH2CF3-、_CH24CHCO2CH22SO2Ci-4烧基）-、-CH24CCi-4烷基）（CO2Ci-4烷基）-、_CH24CCF3CO2Ci-4烷基）-、_CH24CHCONH2-、-CH24CHC0NH-4烷基）-、_CH24CHC0N-4烷基）2-、_CH23CH-4烷基）CH⑶NH2-、-CH24CHCO2CH220Ci-4烷基）-、_CH24CHCH2NHCH220Ci-4烷基）-、_CH24CHCONHCi-4烷氧基）-、-CH24CHCONHOBn-、-CH24CHCH23Ph-、-CH24CH⑶2CH22NC卜4烷基）2-、_CH24CHCONHCH220C卜4烷基））-、_CH24CH⑶NHCH22NC!-4烷基）2-、_CH24CHCONCi-4烷基）（CH220Ci-4烷基）-、_CH24CHCONCi-4烷基）CH22N-4烷基）2-、_CH24CHCH卤基）2-、-CH24-sCHCF3-、-CH23C卤基）2CH2-、-CH21-3CHOHCH21-2-、-CH2CHOHCHOHCH2-、_CH23CHOCOCi-4烷基）CH2-、_CH23C0CH2-、-CH2OCH22-4-、-CH2NHCH22-4-、-（CH22-3NHCH2η-、-CH22-4NC卜4烷基）CH20-2-、-CH2CONHCH22-4-、-CH2CONCi-4烷基）（CH22-4-、-CH2NHCOC卤基）2CH2-、-CH24CH3-Ci-4烧基-氧杂环丁烧_3-基CH24CH嚷卩坐基CH24CH4-Ci-4烧基-嚷P坐-2-基）-、-CH24CH1-C卜4烷基-咪唑-2-基）-、-CH24CHl-Ci-4烷基-吡唑-3-基）-、-CH24CHI-C1-4烧基-P比挫_5-基-、-CH2_CH=CH-CH2CHI-C1-4烧基-P比挫_5-基-、-CH24CH1_Ci-4烧基Κι-4烧基-P比卩坐_5-基Qfe4CHl-Ci-4烧基_4-齒基-P比卩坐基-、[0096]Y独立地选自由以下组成的群组:烷基）、Να2-4烷基）、_NCh烷基）CH2-、-NCO2Ch烷基））CH2-、-NCH2CO2Ch烷基））CH2-、-⑶NH-、-NHCO-、-CONHCH2-、-CONCi-4烷基）CH2-、-0C0NH-、-NHCONH-和-SO2NH-;和[0097]或者，L-Y是-CH23-6-CH=N-;[0098]R1在每次出现时独立地选自由以下组成的群组：¾素、-4烷基、0Η、-4烷氧基、COC1-4烷基）、CN、CH2F、CHF2、CF3、OCHF2、NH2、NC1-4烷基）2、-CH2NH2和-C=NHNH2;[0099]R3独立地选自由以下组成的群组:H、卤素、-4烷基、CNXO2-4烷基）XONH2XON-4烷基2和C3-6环烷基;和[0100]R6在每次出现时独立地选自由以下组成的群组：卤素、NH2、⑶烷基）、CONH2、CONHCi-4烷基）、CONCi-4烷基）2、-NHCO2Ci-4烷基）、-CH2NHCO2Ci-4烷基）、-NH⑶2CH2C〇2H、-NHC〇2CH22〇H、-NH⑶2CH22〇Ci-4烷基）、_NH⑶2CH2CHCi-4烷基）OCi-4烷基）、-NHC〇2Ofe2NC1-4烷基）2、-NHCOCF3、[0101]在第11方面中，本发明包括式III或式IIIa的化合物：[0103]或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：[0104]在式（IIIa中，1^独立地选自由以下组成的群组:键和-CH=CH-;[0105]L独立地选自由以下组成的群组：-CH23-、-CH24-、_CH25-、-CH26-、-CH23CHCi-4烷基）-、-CH24CHCi-4烷基）-、-CH22CHCi-4烷基）CH2-、-CH23CHCi-4烷基）CH2-、_CH22CHCh烷基）（CH22-、-CH23CHCh烷基）（CH22-、_CH24CHCh烷基CH2-、_CH24CHCi-4烷基）（CH22-、-CH22-CH=CH-、-CH2-CH=CH-CH2-、-CH2-CH=CH-CH22-、-CH2-CH=CH-CH23-、-CH2-CH=CC1-4烷基）-（CH22-、-CH2-CH=CH-CH2CHC1-4烷基）_、-CH2-CH=CH-CHC1-4烷基）CH2-、-CH2-CH=CH-CH2C卤基）2-、-CH2-CH=CH-CH2CHCF3_、-CH2-CH=CH-CH22CHCF3-、-CH2-CH=CH-CHOHCH2-、-CH23CH卤基）-、-CH23C卤基）2-、-CH24C卤基）2-、-CH24CHCH2OH-、-CH23CHCh烷氧基）-、_CH24CHCH2Ch烷氧基））-、-CH24CHCO2H-、-CH24CHCH2CO2H-、-CH24CHCO2Ci-4烷基））-、-（CH24CHCH2CO2-4烷基）-、_CH24CHCO2CH2CF3-、-CH24CHCO2CH22S02-4烷基）-、_CH25CHCO2Ci-4烷基）-、-CH24CCi-4烷基）（CO2Ci-4烷基）-、-CH24CCF3CO2Ci-4烷基））-、-CH24CH⑶NH2-、-CH24CHCONHC卜4烷基））-、-（CH24CHCONC卜4烷基）2-、-CH23CHCi-4烷基）CHCONH2-、_CH24CHCONHCi-4烷氧基）-、_CH24CHCONHOBn-、-CH24CHCH23Ph-、-CH24CHCON-4烷基）（CH220-4烷基）-、_CH24CHCON-4烷基）（CH22NCi-4烷基2-、-CH24CHCH卤基2-、-CH24CHCF3-、-CH25CHCF3-、-CH23C卤基）2CH2-、-CH2CHOHCH22-、_CH22CHOHCH2-、_CH23CHOHCH2-、-CH2CHOHCHOHCH2-、-（CH23CH0⑶（C1-4烷基））CH2-、-（CH23C⑹CH2-、-CH2OCH23-、-CH2OCH24-、-CH2NHCH22-、-CH2NHCH23-、-CH2NHCH24-、-CH22NCi-4烷基）CH2-、-CH22NC1-4烷基）（CH22-、-CH2CONHCH22-、-CH2CONHCH23-、-CH2CONHCH24-、-CH2C0NC1-4烷基）CH22-、-CH2CON-4烷基）（CH23-、-CH24CH噻唑-4-基）-、-CH24CH4--4烷基-噻唑-2-基）-、-CH24CH1-C卜4烷基-咪唑-2-基）-、-CH24CHl-Ci-4烷基-吡唑-3-基）-、-CH24CHI-C1-4烧基-P比挫_5-基-、-CH2_CH=CH-CH2CHI-C1-4烧基-P比挫_5-基-、-CH24CH1_〇1-4烧基_3-〇1-4烧基_啦挫_5-基）-、-]!124〇!11-〇1-4烧基_4-齒基-[1比挫-3-基）-、[0106]Y独立地选自由以下组成的群组:dOKCKMKNCCH烷基）、Να2-4烷基）、_NCh烷基）CH2-、-NCO2Ch烷基））CH2-、-NCH2CO2Ch烷基））CH2-、-⑶NH-、-NHCO-、-CONHCH2-、-CONCi-4烷基）CH2-、-0C0NH-、-NHCONH-和-SO2NH-;[0107]或者，1^-丫是-0124-01=1;[0108]在式（IIIa中，R1在每次出现时独立地选自由以下组成的群组：卤素、Ch4烷基、OH、Ch烷氧基、COCh烷基）、CN、CH2F、CHF2、CF3、OCHF2、NH2、NCh烷基）2、-CH2NH2和-C=NHNH2;[0109]在式（III中，R1^立地选自由以下组成的群组:H和卤素；[0110]在式（IIIa中，R2独立地是选自以下的5元杂环:三唑基和四唑基；[0111]R3独立地选自由以下组成的群组:H、卤素、-4烷基、CN、CO2-4烷基）、CONH2、CON-4烷基2和C3-6环烷基;和[0112]R6独立地选自由以下组成的群组：卤素、NH2、C02H、⑶NH2、⑶2Ci-4烷基）、-NHCO2Ci-4烷基）、-NHCO2CH22〇H、-NHCO2CH22〇Ci-4烷基）、-NHCO2CH2CO2H、-NHCO2CH2CHCi-4烷基）0-4烷基）、-NHCO2CH22N-4烷基）2、-NHCOCF3、[0113]在第12方面中，本发明包括在第11方面范围内的式（III或式（IIIa的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：[0114]L独立地选自由以下组成的群组：-CH24-、_CH25_、-CH26-、-CH23CHC卜4烷基-、-CH24CH-4烷基-、_CH22CH-4烷基CH2-、-CH23CH-4烷基CH2-、-CH22CH-4烷基）（CH22-、_CH23CH-4烷基）（CH22-、_CH24CH-4烷基CH2-、-CH24CH-4烷基CH22-、_CH22-CH=CH-、-CH2-CH=CH-CH2-、-CH2-CH=CH-CH22-、-CH2-CH=CH-CH23-、-CH2-CH=CCi-4烷基）-CH22-、-CH2-CH=CH-CH2CHCi-4烷基）-、-CH2-CH=CH-CHCi-4烷基）CH2-、-CH2-CH=CH-CH2C卤基）2-、-CH2-CH=CH-CH2CHCF3-、-ch2-ch=ch-CH22CHCF3-、-CH2-CH=CH-CHOHCH2-、-CH23CH卤基）-、-CH23C卤基）2-、-CH24C齒基）2_、_CH24CHCH2OH--CH24CHCH2Cl-4烧氧基））_、_CH23CHCl-4烧氧基）_、_CH24CHCi-4烧氧基）-、-CH24CHCO2H-、-CH24CHCH2CO2H-、-CH24CHCO2Ci-4烧基）-、-CH24CHCH2CO2Ch烷基）-、_CH24CHCO2CH2CF3-、-CH24CHCO2CH22S02Ch烷基）-、-CH25CHCO2-4烷基）-、_CH24C-4烷基）（CO2-4烷基）-、_CH24CCF3CO2-4烷基）-、_CH24CHCONH2-、-CH24CHCONH-4烷基）-、_CH24CHCON-4烷S2-CH23CHCi-4^SCHCONH2-CH24CHCONHCi-4^ftS-CH24CHC0NHOBn-、-CH24CHCONCi-4烷基）（CH220Ci-4烷基）-、_CH24CHCON-4烷基）（CH22NC!-4烷基）2-、-CH24CHCH卤基）2-、-CH24CHCF3-、-CH25CHCF3-、-CH23C卤基）2CH2-、-CH2CHOHCH22-、_CH22CHOHCH2-、_CH23CHOHCH2-、-CH2CHOHCHOHCH2-、_CH23CH0C0C1-4烷基））CH2-、_CH23C0CH2-、-CH20CH23-、-CH2OCH24_、-CH2NHCH22-、-CH2NHCH23-、-CH2NHCH24-、-（CH22NCh烧基）CH2-、-CH22NCh烧基）CH22-、-CH2CONHCH22-、-CH2CONHCH23-、-CH2CONHCH24-、-CH2CONCi-4烷基）（CH22-、_CH2CONC卜4烷基）（CH23-、_CH24CH噻唑-4-基）-、-CH24CHG-Ch烷基-噻唑-2-基）-、-CH24CH1--4烷基-咪唑-2-基）_、_CH24CH1--4烷基-吡唑-3-基）_、_CH24CH1--4烷基-吡唑-5-基）-、-CH2-CH=CH-CH2CHI-Ch烷基-吡唑-5-基）-、-CH24CHI-Ch烷基-3-Ci-4烧基-卩比卩坐_5-基Qfe4CHl-Ci-4烧基_4-齒基-卩比卩坐基-、[0115]Y独立地选自由以下组成的群组:CH2、0、NH、-CONH-、-NHCO-、-⑶NHCH2-、-CONCi-4烷基）CH2-、-NCi-4烷基）CH2-、-NCO2Ci-4烷基））CH2-、-NCH2CO2Ci-4烷基））ch2-、-OCONH-、-NHCONH-和-SO2NH-;[0116]或者，1^-丫是-0124-01=1;和[0117]R6独立地选自由以下组成的群组：卤素、NH2、CO2HXONH2、-NHC02-4烷基）、-NHC02CH22〇H、-NHCO2CH22〇Ci-4烧基）、-NHCO2CH2CHCi-4烧基）0Ci-4烧基）、-NHC〇2CH2C〇2H、[0118]在第13方面中，本发明包括式（III化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：[0119]L-Y独立地选自由以下组成的群组：-CH26-、-CH27-、_CH24CHCO2HCH2-、-CH24CHCO2Ci-4烷基））CH2-、-CH24CHCONH2CH2-、-CH24CHCONHCi-4烷基））CH2-、-CH24CHCONCi-4烧基）2CH2-、-CH24CF2C0-、-CH2-CH=CH-CH23-、-CH2-CH=CH-CH24-、-CH2CONCh烷基）（CH23-、-CH2CON-4烷基）（CH24-、-CH24N-4烷基）CH2-、-CH24NCO2Ch烷基））CH2-、-CH24NCH2CO2Ch烷基））CH2-、-CH25〇-、-CH26〇-、-CH23CHCi-4烷基）（CH22〇-、_CH24CHCi-4烷基）CH2O-、-CH2CONHCH22〇_、-CH2NHCH24〇_、-CH2-CH=CH-CH22〇_、-CH2-CH=CH-CH23〇-、_CH25NH-、-CH26NH-、-CH23CHCi-4烷基）CH2NH-、-CH24CHCi-4烷基NH-、-CH24CHCi-4烷基）CH2NH-、-CH24CHCH2OHNH-、-CH24CHCH2Ci-4烷氧基））NH-、-CH24CHCO2HNH-、-CH24CHCH23PhNH-、-CH24CHCH2CO2HNH-、-CH24CHCH2CO2Ci-4烷基））NH-、-CH24CHCO2Ci-4烷基）NH-、-CH24CHCO2CH2CF3NH-、-CH24CHCO2CH22S〇2Ci-4烷基））NH-、-CH25CHCO2Ci-4烷基））NH-、-CH24CHCONH2NH-、-CH24CHCONHC1-4烷基））NH-、-CH24CHCONC1-4烷基）2NH-、-CH24C-4烷基）（CO2-4烷基）NH-、-CH24CCF3CO2-4烷基）NH-、-CH23CH-4烷基）CHCONH2NH-、-CH24CHCONHCi-4烷氧基）NH-、-CH24CHCONHOBnNH-、-CH24CHCON-4烷基）（CH220-4烷基）NH-、-CH24CHCON-4烷基）（CH22N-4烷基2NH-、-CH2-CH=CH-CH22NH-、-CH2-CH=CH-CH23NH-、-CH24CHCHF2NH-、-CH24CHCF3NH-、-CH25CHCF3NH-、-CH23CF2CH2NH-、-CH2_CH=CH-CH2CHCF3NH-、-CH2-CH=CH-CH22CHCF3NH-、-CH2CONHCH22NH-、-CH2CONHCH23NH-、-CH2NHCOCF2CH2NH-、-CH2CONHCH24ΝΗ-、-ίΗ24CHCO-P比略烧基NH-、-CH24CH嚷P坐基ΝΗ-、-ίΗ24CH4-Ci-4烧基-噻唑-2-基NH-、-CH24CH1--4烷基-咪唑-2-基NH-、-CH24CH1--4烷基-吡唑-3-基）NH-、-CH24CHI-Ch烷基-吡唑-5-基NH-、-CH24CHI-Ch烷基-3-Ch烷基-吡唑-5-基）NH-、-Qfe4CHl-Ci-4烧基_4-齒基-P比挫-3-基NH-、-CH2_CH=CH-CH2CHl-Ci-4烧基-P比挫-5-基）NH-、-CH26N-4烷基）-、_CH25NCO2Ci-4烷基））-、_CH24C0NH-、-CH25C0NH-、-CH26C0NH-、-CH23CHC1-4烷基）CONH-、-CH24CHC1-4烷基）CONH-、-CH22CHC1-4烷基）CH2⑶NH-、-CH23CHCi-4烷基）CH2⑶NH-、-CH22CHCi-4烷基）（CH22⑶NH-、-CH22-CH=CH-CONH-、-CH2-CH=CH-CH2CONH-、-CH2-CH=CH-CH22CONH-、-CH2-CH=CH-CH23CONH-、-CH2-CH=CH-CH2CHC1-4烷基CONH-、-CH2-CH=CH-CHC1-4烷基CH2CONH-、-CH2-CH=CC1-4烷基）（CH22⑶NH-、-CH23CHCi-4烷基）CONH-、-CH23CHF⑶NH-、-CH23CF2⑶NH-、-CH24CF2CONH-、-CH2-CH=CH-CH2CF2⑶NH-、-CH23CHCF3⑶NH-、-CH2CHOHCH22⑶NH-、-CH22CHOHCH2CONH-CH23CHOHCH2CONH-^-CH2ChOHCHOHCH2CONH-^-CH2-CH=CH-CHOHCH2CONH-、-CH23CHC1-4烷氧基）CONH-、-CH23CH0C0C1-4烷基）CH2CONH-、-CH23C0CH2CONH-、-CH2〇CH23C0NH-、-CH20CH24C0NH-、-CH2NHCH22CONH-、-CH2NHCH23CONH-、-CH22NC1-4烷基）CH2CONH-、-CH22NC1-4烷基）（CH22CONH-、-CH25NHCO-、-CH2-CH=CH-CH22NHCO-、-CH23O⑶NH-、-CH24〇⑶NH-、-CH2-CH=CH-CH2OCONh-、-CH2-CH=CH-CH2NHCONH-、-CH24S〇2NH-、-CH2-CH=CH-CH2S〇2NH-、_CH24-CH=N-、[0120]1?1|3独立地选自由以下组成的群组:H和卤素；[0121]R3独立地选自由以下组成的群组:H、卤素、-4烷基、CN、CO2-4烷基）、CONH2、CON-4烷基2和C3-6环烷基;和[0122]R6独立地选自由以下组成的群组：卤素、NH2、C02H、CONH2、-NHCO2-4烷基）、-NHCO2Ofe2〇H、-NHC〇2Ofe2〇Ch烷基）、_NHC〇2CH2CHCh烷基）0Ch烷基）[0123]在第14方面中，本发明包括式（III化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：[0124]L-Y独立地选自由以下组成的群组：-CH26-、-CH27-、_CH24CHCO2HCH2-、-CH24CHCO2Ci-4烷基））CH2-、-CH24CHCONH2CH2-、-CH24CHCONHCi-4烷基））CH2-、-CH24CHCONCi-4烷基2CH2-、-CH2-CH=CH-CH23_、-CH2-CH=CH-CH24_、-CH2CONCi-4烷基）（CH23-、-CH25〇-、_CH26〇-、-CH23CHC!-4烷基）（CH22〇-、-CH24CHC!-4烷基）CH2O-、-CH2NHCH24〇_、-CH2-CH=CH-CH23〇-、_CH25冊-、_CH26NH-、-CH23CHCi-4烷基）CH2NH-、-CH24CHCi-4烷基）NH-、-CH24CHCi-4烷基）CH2NH-、-CH24CHCH2OHNH-、-CH24CHCH2Ci-4烷氧基））NH-、-CH24CHCO2HNH-、-CH24CHCH2CO2HNH-、-CH24CHCH2CO2Ci-4烷基）NH-、-CH24CHCO2Ci-4烷基）NH-、-CH24CHCO2CH2CF3NH-、-CH24CHCO2CH22SO2Ci-4烷基）NH-、-CH2sCHCO2Ci-4烷基）NH-、-CH24CHCONH2NH-、-CH24CHCONHCi-4烷基）NH-、-CH24CHCON-4烷基）2NH-、-CH24C-4烷基）（CO2Ci-4烷基）NH-、-CH24CCF3CO2-4烷基）NH-、-CH23CHC卜4烷基）CHCONH2NH-、-CH24CHCONHCi-4烷氧基）NH-、-CH24CHCONHOBnNH-、-CH24CHCONCi-4烷基）（CH22〇Ci-4烷基））NH-、-CH24CHCONC卜4烷基）（CH22NC卜4烷基）2NH-、-CH2-CH=CH-CH22NH-、-CH2-CH=CH-CH23NH-、-CH24CHCHF2NH-、-CH24CHCF3NH-、-CH2sCHCF3NH-、-CH23CF2CH2NH-、-CH2-CH=CH-CH22CHCF3NH-、-CH2CONHCH22NH-、-CH2CONHCH23NH-、-CH24CH3-Ci-4烧基-氧杂环丁烧_3-基）NH-、_CH24CHCO-P比略烧基）NH-、_CH24CH噻唑-4-基NH-、-CH24CHG-Ch烷基-噻唑-2-基NH-、-CH24CHl-Ci-4烷基_咪唑-2-基）NH-、-CH24CHl-Ci-4烷基-吡唑-3-基）NH-、-CH24CH1--4烷基-吡唑-5-基）NH-、-CH24CH1--4烷基-3-Ch烷基-吡唑-5-基NH-、-CH24CH1--4烷基-4-卤基-吡唑-3_基NH-、-CH2-CH=CH-CH2CHl-Ci-4烷基-吡唑-5-基）NH-、-CH24NCO2Ci-4烷基）CH2-、-CH24NCH2CO2Ci-4烷基）CH2-、_CH24C0NH-、-CH25C0NH-、-CH26CONH-、-CH23CHCi-4烷基）CONH-、-CH24CHC1-4烷基）CONH-、-CH22CHC1-4烷基）CH2⑶NH-、-CH23CHC1-4烷基）CH2CONH-、-CH22CHCi-4烷基）（CH22CONH-、-CH22-CH=CH-CONH-、-CH2-CH=CH-CH2CONH-、-CH2-CH=CH-CH22CONH-、-CH2-CH=CH-CH23CONH-、-CH2-CH=CH-CH2CHC1-4烷基）CONH-、-CH2-CH=CH-CHCi-4烷基）CH2⑶NH-、-CH2-CH=CCi-4烷基）-（CH22⑶NH-、-CH23CHCi-4烷基）CONH-、_CH23CHFC0NH-、-（CH23CF2CONH-、_CH24CF2CONH-、-CH2-CH=CH-CH2CF2CONH-、-CH23CHCF3CONH-、-CH2CHOHCH22CONH-、-CH22CHOHCH2CONH-、-CH23CHOHCH2CONH-、-CH2CHOHCHOHCH2CONH-、-CH2-CH=CH-CHOHCH2CONH-、-CH23CHC1-4烷氧基）C0NH-、-CH23CH0⑶（C1-4烷基））CH2CONH-、-CH23C⑹CH2CONH-、-CH2〇CH23C0NH-、-CH20CH24C0NH-、-CH2NHCH22CONH-、-CH2NHCH23C0NH-、_CH22NC1-4烷基）CH2⑶NH-、-CH22NCi-4烷基）（CH22C0NH-、-CH25NHC0-、-CH2-CH=CH-CH22NHC0-、-CH2-CH=CH-CH2O⑶NH-、-CH240C0NH-、-CH2-CH=CH-CH2NHC0NH-、-CH24SO2NH-、-CH2-CH[0125]1?1|3独立地选自由以下组成的群组:H和卤素；[0126]R3独立地选自由以下组成的群组:H、卤素、-4烷基、CN、CO2-4烷基）、CONH2、CONCl-4烧基2和环丙基;和[0127]R6独立地选自由以下组成的群组：卤素、NH2、C02H、CONH2、-NHCO2-4烷基）、-NHCO2CH22〇H、-NHC〇2CH22〇-4烷基）、-NHC〇2CH2CH-4烷基0-4烷基）乘[0128]在第15方面中，本发明包括式（III化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：[0129]L-Y独立地选自由以下组成的群组：-0126-、-0127-、-01240102!1012-、-CH24CHCO2MeCH2-、_CH24CHCONH2CH2-、_CH24CHCONHMeCH2-、_CH24CHCONMe2CH2-、-CH2-CH=CH-CH23-、-CH2-CH=CH-CH24-、-CH2C0NCH3CH23-、-CH24NCO2MeCH2-、_CH24NCH2CO2EtCH2-、_CH25〇-、_CH26〇-、_CH23CHMeCH22〇-、_CH24CHMeCH2O-、-CH2NHCH24〇_、-CH2-CH=CH-CH23〇-、_CH25NH-、-CH26NH-、-CH23CHMeCH2NH-CH24CHMeNH-CH24CHMeCH2NH-CH24CHCH2OHNH-CH24CHCH2OMeNH-、-CH24CHCO2HNH-、-CH24CHCO2MeNH-、-CH24CHCO2EtNH-、-CH2CONHCH24NH-、-CH24CHCO2i-PrNH-、-CH24CHCO2t-BuNH-、-CH24CHCO2CH2CF3NH-、-CH24CHCO2CH22S02MeNH-、-CH25CHCO2MeNH-、-CH24CHCH2CO2HNH-、-CH24CHCH2CO2MeNH-、-CH24CHCONH2NH-、-CH24CHCONHMeNH-、-CH24CHCONHt-BuNH-、-CH24CHCONMe2NH-、-CH24CHCONHOMeNH-、-CH24CHCONHOBnNH-、-CH24CHCONMeCH22〇MeNH-'-CH24CMeCO2MeNH-'-CH24CCF3⑶2MeNH-、-CH23CHMeCHCONH2NH-、-CH24CHCONMeCH22NMe2NH-、-CH2-CH=CH-CH22NH-、-CH2-CH=CH-CH23NH-、-CH24CHCHF2NH-、-CH24CHCF3NH-、-CH25CHCF3NH-、-CH23CF2CH2NH-、-CH2-CH=CH-CH22CHCF3NH-、-CH2C0NHCH22NH-、-CH2CONHCH23NH-、-¢1¾4CH3-Me-氧杂环丁烧-3-基NH-、-¢1¾4CHCO-卩比略烧-I-基NH-、-¢1¾4CH噻唑-4-基）NH-、-CH24CH4-Me-噻唑-2-基）NH-、-CH24CHΙ-Me-咪唑-2-基）NH-、-CH24CHΙ-Me-吡唑-3-基）NH-、_CH24CH1_n-Pr-吡唑-3-基）NH-、_CH24CHΙ-Me-吡唑-5-基NH-、-CH24CH1，3-二-Me-吡唑-5-基NH-、-CH24CHl-Me-4-Cl-吡唑-3-基）NH-、-CH2-CH=CH-CH2CHQ-Me-吡唑-5-基）NH-、-CH24⑶NH-、-CH25C0NH-、-CH2eCONH-^-CH23CHMeCONH-CH24CHMeCONH-^-CH22CHMeCH2CONH-CH23CHMeCH2CONH-、-CH22CHMeCH22CONH-、-CH22-CH=CH-CONH-'-CH2-CH=CH-CH2⑶NH-、-CH2-CH=CH-CH22CONH-、-CH2-CH=CH-CH23C0NH-、-CH2-CH=CH-CH2CHMeCONH-、-CH2-CH=CHCHMeCH2⑶NH-、-CH2-CH=CHCHEtCH2⑶NH-、-CH2-CH=CMe-CH22⑶NH-、-CH23CHEtCONH-、-CH23CHi-PrCONH-、-CH23CHFCONH-、-CH23CF2CONH-、-CH24CF2CONH-、-CH2-CH=CH-CH2CF2⑶NH-、-CH23CHCF3⑶NH-、-CH2CHOHCH22⑶NH-、-CH22CHOHCH2CONH-CH23CHOHCH2CONH-^-CH2ChOHCHOHCH2CONH-^-CH2-CH=CH-CHOHCH2CONH-、-CH23CHOMe⑶NH-、-CH23CHOCOMeCH2CONH-、-CH23C0CH2CONH-、-CH2OCH23C0NH-、-CH2OCH24C0NH-、-CH2NHCH22CONH-、-CH2NHCH23C0NH-、-CH22NMeCH2CONH-、-CH22NMeCH22C0NH-、-CH25NHC0-、-CH2-CH=CH-CH22NHCO-、-CH2-CH=CH-CH2O⑶NH-、-CH240C0NH-、-CH2-CH=CH-CH2NH⑶NH-、-CH2[0130]1?1|3独立地选自由以下组成的群组:H和F;[0131]R3独立地选自由以下组成的群组:H、F、Cl、Br、CH3、CN、CO2Me、CO2Et、CONH2、CONMe2和环丙基;和[0132]R6独立地选自由以下组成的群组:F、NH2、ra2H、CONH2、-NHC〇2Me、-NHC〇2CH22〇H、-NHC〇2CH22〇Me、-NHC〇2CH22OEUHCO2CH2CHEtOme、以2和[0133]在第16方面中，本发明包括式（III化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：[0134]L-Y独立地选自由以下组成的群组：-CH26-、-CH27-、_CH24CHCO2HCH2-、-CH24CHCO2Ci-4烷基））CH2-、-CH24CHCONH2CH2-、-CH24CHCONHCi-4烷基））CH2-、-CH24CHCONCh烷基）2CH2-、-CH2-CH=CH-CH24-、_CH24NCO2Ch烷基））CH2-、-CH26〇-、_CH23CHCi-4烷基）（CH22〇_、-CH2NHCH24〇-、_CH25NH-、-CH26NH-、-CH24CHCi-4烷基）NH-、-CH23CHCi-4烷基）CH2NH-、-CH24CHCi-4烷基）CH2NH-、-CH24CHCH2OHNH-、-CH24CHCH2Ci-4烷氧基）NH-、-CH24CHCO2HNH-、-CH24CHCH2CO2HNH-、-CH24CHCH2CO2Ci-4烷基））NH-、-CH24CHCO2Ci-4烷基））NH-、-CH24CH⑶2CH2CF3NH-、-CH24CHCO2CH22SO2Ci-4烷基））NH-、-CH2sCHCO2Ci-4烷基））NH-、-CH24CHCONH2NH-、-CH24CHCONHCi-4烷基）NH-、-CH24CHCONCi-4烷基）2NH-、-CH24CHCONHCi-4烷氧基））NH-、-CH24CHCONHOBnNH-、-CH24CHCONC!-4烷基）（CH220C!-4烷基））NH-、-CH24CHCONC1-4烷基）（CH22NC1-4烷基）2NH-、-CH2-CH=CH-CH22NH-、-CH2-CH=CH-CH23NH-、-CH24CHCHF2NH-、-CH24CHCF3NH-、-CH23CF2CH2NH-、-CH2-CH=CH-CH22CHCF3NH-、-CH24CH3--4烷基-氧杂环丁烷-3-基NH-、-CH24CHCO-吡咯烷-l-基）NH-、-CH24CH噻唑-4-基）NH-、-CH24CHG-Ch烷基-噻唑-2-基）NH-、-CH24CH1--4烷基-咪唑-2-基NH-、-CH24CH1--4烷基-吡唑-3-基NH-、-CH24CH1--4烷基-啦唑-5-基NH-、-CH24CHI-Ch烷基-3-Ch烷基-吡唑-5-基NH-、-CH24CHI-Ch烷基-4-卤基-吡唑-3-基）NH-、-CH24⑶NH-、-CH2sCONH-、-CH26⑶NH-、-CH23CHCi-4烷基）⑶NH-、-CH24CHCi-4烷基）CONH-、-CH22CHCi-4烷基）CH2⑶NH-、-CH23CHCi-4烷基）CH2CONH-、-CH22CHCi-4烷基）（CH22C0NH-、-CH22-CH=CH-CONH-、-CH2-CH=CH-CH2CONH-、-CH2-CH=CH-CH22CONH-、-CH2-CH=CH-CH23C0NH-、-CH2-CH=CH-CH2CHCi-4烷基）CONH-、-CH2-CH=CH-CHCi-4烷基）CH2⑶NH-、-CH2-CH=CCi-4烷基）-（CH22⑶NH-、-CH23CHCi-4烷基）CONH-、_CH23CHFC0NH-、-（CH23CF2CONH-、_CH24CF2CONH-、-CH2-CH=CH-CH2CF2CONH-、-CH23CHCF3CONH-、-CH2CHOHCH22CONH-、-CH22CHOHCH2CONH-、-CH23CHOHCH2CONH-、-CH2CHOHCHOHCH2CONH-、-CH2-CH=CH-CHOHCH2CONH-、-CH23CHC1-4烷氧基）C0NH-、-CH23CH0⑶（C1-4烷基））CH2CONH-、-CH23C⑹CH2CONH-、-CH2〇CH23C0NH-、-CH20CH24C0NH-、-CH2NHCH22CONH-、-CH2NHCH23C0NH-、_CH22NC1-4烷基）CH2⑶NH-、-CH22NCi-4烷基）（CH22C0NH-、-CH25NHC0-、-CH2-CH=CH-CH22NHC0-、-CH2-CH=CH-CH2O⑶NH-、-CH240C0NH-、-CH2-CH=CH-CH2NHC0NH-、-CH24SO2NH-、-CH2-CH[0135]1?1|3独立地选自由以下组成的群组:H和卤素；[0136]R3独立地选自由以下组成的群组:H、卤素、-4烷基、CN、CO2-4烷基）、CONH2、CONCl-4烧基2和环丙基;和[0137]R6独立地选自由以下组成的群组：F、NH2、CO2H、-NHCO2Ci-4烷基）、-NHCO2CH22〇H、-NHC〇2CH22〇Ci-4烷基）、-NH⑶2CH2CHCi-4烷基）OCi-4烷基）和和[0138]在第17方面中，本发明包括式（III化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：[0139]L-Y独立地选自由以下组成的群组：-0126-、-0127-、-01240102!1012-、-CH24CHCO2MeCH2-、_CH24CHCONH2CH2-、_CH24CHCONHMeCH2-、_CH24CHCONMe2CH2-、-CH2-CH=CH-CH24-、-CH24N⑶2MeCH2-、_CH26〇-、_CH23CHMeCH22O-、-CH2NHCH24〇-、-CH25NH-、-CH26NH-、-CH24CHMeNH-、-CH23CHMeCH2NH-、-CH24CHMeCH2NH-、-CH24CHCH2OHNH-、-CH24CHCH2OMeNH-、-CH24CHCO2HNH-、-CH24CHCO2MeNH-、-CH24CHCO2EtNH-、-CH24CHCO2i-PrNH-、-CH24CHCO2t-BuNH-、-CH24CHCO2CH2CF3NH-、-CH24CHCO2CH22S02MeNH-、-CH25CHCO2MeNH-、-CH24CHCH2CO2HNH-、-CH24CHCH2CO2MeNH-、-CH24CHCONH2NH-、-CH24CHCONHMeNH-、-CH24CHCONHt-BuNH-^-CH24CHCONMe2NH-CH24CHCONHOMeNH-CH24CH⑶NHOBnNH-、-CH24CHCONMeCH22〇MeNH-、-CH24CHCONMeCH22NMe2NH-^-CH2-CH=CH-CH22NH-^-CH2-CH=CH-CH23NH-CH24CHCHF2NH-^-CH24CHCF3NH-、-CH23CF2CH2NH-、-CH2-CH=CH-CH22CHCF3NH-、-CH24CH3-Me-氧杂环丁烷-3-基）NH-、-CH24CHCO-吡咯烷-I-基）NH-、-CH24CH噻唑-4-基）NH-、-CH24CH4-Me-噻唑-2-基）NH-、-CH24CH1-Me-咪唑-2-基）NH-、-CH24CH1-Me-吡唑-3-基）NH-、-CH24CH卜n-Pr-吡唑-3-基）NH-、-CH24CH卜Me-吡唑-5-基）NH-、-CH24CHI，3-二-Me-吡唑-5-基）NH-、-CH24CH卜Me-4-Cl-吡唑-3-基）NH-、-CH24NCO2MeCH2-、_CH24C0NH-、-[0140]1?1|3独立地选自由以下组成的群组:H和F;[0141]R3独立地选自由以下组成的群组:H、F、Cl、Br、CH3、CN、CO2Me、CO2Et、CONH2、CONMe2和环丙基;和[0142]R6独立地选自由以下组成的群组：F、NH2、C〇2H、-NHC〇2Me、-NHC〇2CH22〇H、-NH⑶2CH22〇Me、-NHCO2CH22〇Et、-NHCO2CH2CHEtOMe矛Iο[0143]在第18方面中，本发明包括在第一至第十方面中任一方面范围内的式（IV化合物：[0145]或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：〆[0146]独立地选自由以下组成的群组：[0148]1^独立地选自由以下组成的群组:键、-CH2CH2-和-CH=CH-;[0149]L独立地选自由以下组成的群组：-〇12-^=^-^2-、-^2-〇1=^-^22-、-CH24-、-CH25-、-CH23CHCh烷基）-、-CH2-CH=CH-CH2CHCF3-、-CH24CHCF3-、-Ofe4CHCH2OH-、-Ofc4CHC〇2H-、-Ofe4CHC〇2Ci-4烷基））-'-OfeCONHOfc2_、_CH24CHCO2CH220-4烷基））-、_CH24CHCH2NHCH220Ci-4烷基）-、_CH24CHCO2CH22NC!-4烷基）2-、_CH24CHCONCi-4烷基）（CH22〇Ci-4烷基）-、_CH24CHCONCi-4烷基）CH22NCh烷基2-[0150]Y独立地是-C0NH-、0、或NH;[0151]R1在每次出现时独立地选自：卤素、^00?3、：冊2、0?3、：1-4烷基、：1-4烷氧基、：0Ci-4烷基）、NH2、-C=NHNH2、-C⑼NH2和-CH2NH2;[0152]R2独立地是选自以下的5元杂环:吡唑基、咪唑基、三唑基和四唑基；[0153]R3独立地选自由以下组成的群组:H、卤素和Ch烧基;和[0154]R6在每次出现时独立地选自由以下组成的群组:H、卤素、CN、-NHCO2Ch烷基）、_CH2NHCO2Ci-4烷基）、-NHCO2CH22〇Ci-4烷基）、CO2^PCONh2。[0155]在第19方面中，本发明包括在第18方面范围内的式IVa化合物：[0157]或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：[0158]独立地选自由以下组成的群组：[0160]Y独立地是-CONH-或NH;[0161]R3独立地选自由以下组成的群组:H、F、Cl和-4烧基;和[0162]R6独立地选自由以下组成的群组:F、-NHC02-4烧基）、-CH2NHC02-4烷基）、C02H、CONH2和-NHCO2CH22〇Ci-4烷基）。[0163]在第20方面中，本发明包括在第一、第二或第三方面范围内的式V化合物：[0165]或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：[0166]环B独立地选自由以下组成的群组:咪唑和吡啶;和[0167]R1独立地选自由以下组成的群组:-4烧基和CH2NH2。[0168]在另一方面中，本发明包括式〇〇化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：[0169]环B独立地选自由以下组成的群组：[0170]L独立地选自由以下组成的群组：-CH2-CH=CH-CH22-、-CH2-CH=CH-CH2CF2-、-CH24-和-CH24CHCF3-;[0171]Y独立地选自由以下组成的群组:-CH2-、-CONH-和NH;[0172]R3独立地选自由以下组成的群组:H、F、C1和Me;和[0173]俨独立地选自由以下组成的群组:H和-NHCO2Me。[0174]在第21方面中，本发明提供选自所例示实施例的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物。[0175]在另一方面，本发明提供选自在第24方面范围内的化合物的任何子集subset列表的化合物。[0176]在另一方面，本发明提供在第四方面范围内的式（I、（II、（IIa、（IIc、或（lie的化合物、或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：[0177]独立地选自由以下组成的群组在另一方面中，其中：〇〆t·[0178]独立地选自由以下组成的群组：和[0179]在另一方面，本发明提供式（I、（II、（IIa、（IIc、或（lie的化合物、或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：在另一方面，其中〇.[0180]独立地选自由以下组成的群组：独立地选自由以下组成的群组：在另一方面，其中：6在另一方面，,O其中：’独立地选自由以下组成的群组：在另一方面，O其中在另一方面，其中[0182]在另一方面，本发明包括在任何上述方面范围内的式I、（II、（IIa、或（IIb的化合物、其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：[0183]R2独立地是经0-1个R2a取代的5元杂环，其中所述杂环选自：吡唑基、咪唑基、三唑基和四唑基;和[0184]1^在每次出现时独立地选自由以下组成的群组：卤素、0H、NH2、CH20H、⑶2H、Ch烷基、-〇順2、-：0順：1-4烷基）和-〇^：1-4烷基）2〇[0185]在另一方面，本发明包括在任何上述方面范围内的式（I、（II、（IIa或（IIb的化合物、其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：[0186]R2独立地选自由以下组成的群组:三唑基和四唑基。[0187]在另一实施方案中，环A独立地选自由以下组成的群组:苯基、环己基和5，6，7，8-四氢异喹啉基。[0188]在另一实施方案中，环A是苯基。[0189]在另一实施方案中，环A是环己基。[0190]在另一实施方案中，环A是四氢异喹啉。[0191]在另一方面，环A是其中R1在每次出现时独立地选自由以下组成的群组：卤素、Ch烷基、OH、Ch烷氧基、COCh烷基）、CN、CH2F、CHF2、OCHF2、NH2、NCh烷基2、_CH2NH2、-CH2NHC〇2Ci-4烷基）和-C=NH順2。[0192]在另一方面，环A是独立地选自由以下组成的群组：I..--：〇[0193]在另一实施方案中，环B独立地选自由以下组成的群组:咪唑、噁二唑、吡啶、哒嗪和苯。[0194]在另一实施方案中，独立地选自由以下组成的群组：O[0195]在另一实施方案中独立地选自由以下组成的群组：和[0196]在另一实施方案中，[0197]在另一实施方案中[0198]在另一实施方案中独立地选自由以下组成的群组：''〇[0199]在另一实施方案中独立地选自由以下组成的群组：和[0200]在另一实施方案中，[0201]在另一实施方案中[0202]在另一实施方案中[0203]在另一实施方案中[0204]在另一实施方案中，1^独立地选自由以下组成的群组:键、-CH2CH2-、-CH=CH-、-CMe=CH-、-C=C-和-CH2NH-。[0205]在另一实施方案中，1^独立地选自由以下组成的群组:键、-CH2CH2-、-CH=CH-和-cMe=CH0[0206]在另一实施方案中，1^独立地选自由以下组成的群组:键、-CH2CH2-和-CH=CH-。[0207]在另一实施方案中，L1是键。[0208]在另一实施方案中，1^是-01=01-。[0209]在另一实施方案中，L独立地选自由以下组成的群组:C3-7亚烷基和C3-7亚烯基；其中所述亚烷基和亚烯基经0-2个R7取代，且任选地所述亚烷基和亚烯基的1或2个碳原子可经0、順川-4烷基）、〇順、順》、或1^-4烷基）替换。[0210]在另一实施方案中，L独立地选自由以下组成的群组:C3-7亚烷基和C4-7亚烯基；其中所述亚烷基和亚烯基任选经1-2个R7取代;任选地所述亚烷基和亚烯基的1或2个碳原子可经0、順川-4烷基）、〇順或1^-4烷基）替换。[0211]在另一实施方案中，L是C3-7亚烷基，其中所述亚烷基任选经1-2个R7取代;任选地所述亚烷基的1或2个碳原子可经0、順川-4烷基）、〇順或1^-4烷基替换。[0212]在另一实施方案中，L是C4-?亚烯基，其中所述亚烯基任选地经1-2个R7取代；任选地所述亚烯基的1或2个碳原子可经0、順川-4烷基）、〇順或1^-4烷基替换。阳切在另一实施方案中旧虫立地选自由以下组成的群组:-强-儿冊^①^烷基）、-NHCO-、-CONH-、-CONHCH2-、-CONCi-4烷基）CH2-、-OCONH-、-NHCONH-和-SO2NH-。[0214]在另一实施方案中，Y独立地选自由以下组成的群组：-CH2-、0、NH、^e、-C0NH-、_NHCO-、-CONHCH2-、-CONMeCH2-、-OCONH-、-NHCONH-和-SO2NH-〇[0215]在另一实施方案中，Y是-C0NH-。[0216]在另一实施方案中，R1在每次出现时独立地选自由以下组成的群组：卤素、Cm烷基、Ch烷氧基、Ch烷硫基、OH、CH2F、CHF2、CF3、OCH2F、OCHF2、OCF3、CN、NH2、NHCh烷基）2、N-4烷基）2、CO2-4烷基）、CO-4烷基）、_0CH2C02H、-CH2NH2、-CONH2、-⑶NHCi-4烷基）、-CH2NHCO2Ci-4烷基）、-SO2NH2和-C=NHNH2。[0217]在另一实施方案中，R1在每次出现时独立地选自由以下组成的群组：卤素、Ck烷基、Ch烷氧基、Ch烷硫基、0H、CHF2、CF3、OCF3、CN、NH2、CO2Ch烷基）、⑶（Ch烷基）、_OCH2C〇2H、-CH2NH2、-CONH2、-CONHCi-4烷基）、-S〇2NH2和-C=NH順2。[0218]在另一实施方案中，R1在每次出现时独立地选自：卤素、CN、OH、CH2F、CHF2、CF3、OCH2F、OCHF2、OCF3、Ch烷基、Ch烷氧基、⑶Ch烷基）、NH2、NHCh烷基）2、NCh烷基）2、-C=NHNH2、-C⑼NH2、-CH2NH2、-CH2NHCO2Ci-4烷基）和-SO2NH2。[0219]在另一实施方案中，R1在每次出现时独立地选自：卤素、dOHJCF^CHF^CF^CH烷基、C1-4烷氧基、COC1-4烷基）、NH2、-C=NHNH2、-C⑼NH2、-CH2NH2和-SO2NH2。[0220]在另一实施方案中，R1选自由以下组成的群组：卤素、Ci-4烷基、CHF2和⑶Ci-4烷基。[0221]在另一实施方案中，R2为经0-1个R2a取代的5元杂环，其中所述杂环独立地选自：吡唑基、咪唑基、三唑基、和四唑基。[0222]在另一实施方案中，R2独立地选自由以下组成的群组:三唑基和四唑基。[0223]在另一实施方案中，R2是四唑基。[0224]在另一实施方案中，R3独立地选自由以下组成的群组:H、卤素、Ci-4烷基、CN、⑶2-4烷基）、CONH2和环丙基。[0225]在另一实施方案中，R3独立地选自由以下组成的群组:Η、-4烧基和卤素。[0226]在另一实施方案中，R3独立地选自由以下组成的群组:H和卤素。[0227]在另一实施方案中，R3独立地选自由以下组成的群组:H和C1。[0228]在另一实施方案中，R3是Η。[0229]在另一实施方案中，R3是Cl。[0230]在另一实施方案中，R4是H。[0231]在另一实施方案中，R5在每次出现时独立地选自由以下组成的群组:烧基。[0232]在另一实施方案中，R5在每次出现时独立地选自由以下组成的群组:H和甲基。[0233]在另一实施方案中，R6在每次出现时独立地选自由以下组成的群组：卤素、Ch烷基、CN、OHXF3、CO2HXO2Ci-4烷基）、-CH2⑶2H、-CH22CO2H、-CH2CO2Ci-4烷基）、_CH22CO2Ci-4烷基）、NH2、-CH2NH2、-NHCOCi-4烷基）、-NHCO2Ci-4烷基）、-NHCO2CH220Ci-4烷基）、-NHCO2CH23〇Ci-4烷基）、-NHCO2CH2CHCi-4烷基）0Ci-4烷基）、-NHCO2CH22〇H、-NHCO2CH22冊2、4^：〇2〇12：〇211、-〇12冊：〇2：1-4烷基）、-冊^〇冊（：1-4烷基）、-冊^〇0：1-4烷基）2、-NHSO2Ci-4烷基）、-SO2NHCH22〇H、-SO2NHCH22〇Ci-4烷基）、-C⑹NHCH22〇Ci-4烷基）、C0NH2、C0NHCi-4烷基）、C0NCi-4烷基）2、_CH2CONH2[0234]在另一实施方案中，R6在每次出现时独立地选自由以下组成的群组：卤素、Ci-4烷基、CN、OHXF3、CO2HXO2Ci-4烷基）、-CH2⑶2H、-CH22CO2H、-CH2CO2Ci-4烷基）、_CH22CO2C卜4烷基）、NH2、-CH2NH2、-NH⑶（C卜4烷基）、-NHCO2C卜4烷基）、-NH⑶2CH220Ci-4烷基）、-NHCO2CH23〇Ci-4烷基）、-NHCO2CH22〇H、-NHCO2CH22順2、-CH2NHCO2Ci-4烷基）、-NHC⑼NH-4烷基）、-NHC⑼N-4烷基）2、-NHSO2-4烷基）、-SO2NHCH22〇H、-SO2NHCH220-4烷基和-CONH2。[0235]在另一实施方案中，R6在每次出现时独立地选自由以下组成的群组：卤素、Ch4烷基、CN、OH、CF3、CO2HXO2Ci-4烷基）、-CH2CO2H、-CH2CO2Ci-4烷基）、NH2、-CH2NH2、-NHCOCi-4烷基）、-NHCO2Ci-4烷基）、-CH2NHCO2Ci-4烷基）、-CONH2、-NHCO2CH22〇H、-NHCO2CH22〇Ci-4烷基）、-NHC〇2CH2C〇2H、-NHC〇2CH2CH^-4烷基）0Ch-4烷基）和[0236]在另一实施方案中，R6在每次出现时独立地选自由以下组成的群组：卤素、NH2、0211、02：1-4烷基）、0冊2工0冊：1-4烷基）工^：1-4烷基）2、-1€^〇2：1-4烷基）、-〇121€^〇2Ci-4烷基）、-NHCO2CH2CO2H、-NH⑶2CH22〇H、-NHCO2CH22〇Ci-4烷基）、-NHCO2CH2CHCi-4烷基0-4烷基）[0237]在另一实施方案中，R6在每次出现时独立地选自由以下组成的群组：卤素、Ch烷基、CN、OH、CF3、CO2HXO2Ci-4烷基）、-CH2CO2H、-CH2CO2Ci-4烷基）、NH2、-CH2NH2、-NHCOCi-4烷基）、-NHCO2Ci-4烷基）、-CH2NHCO2Ci-4烷基）和-CONH2o[0238]在另一实施方案中，R6在每次出现时独立地选自由以下组成的群组：卤素、C02H、CO2-4烷基）、NH2、NHCO2-4烷基）和-CH2NHCO2-4烷基）。[0239]在另一实施方案中，R6在每次出现时独立地选自由以下组成的群组：卤素、NH2、NHCO2Ci-4烷基和-CH2NHCO2Ci-4烷基）。[0240]在另一实施方案中，R6在每次出现时独立地选自由以下组成的群组：F、NH2、NHCO2Me和-CH2NHCO2Me〇[0241]在另一实施方案中，1?61虫立地选自由以下组成的群组:Η、卤素、NH2、C02H、C0NH2、-NHCO2Ci-4烷基）、-NHCO2CH22〇H、-NHCO2CH22〇Ci-4烷基）、-NHC〇2CH2CHCi-4烷基0Ci-4烷基）[0242]在另一实施方案中，1^独立地选自由以下组成的群组：H、卤素、NHCi-4烷基）和NHCO2Ch烷基）。[0243]在另一实施方案中，1^独立地选自由以下组成的群组：H、卤素、和NH⑶2Ci-4烷基。[0244]在另一实施方案中，R6^5立地选自由以下组成的群组:H、F和NHCO2Me。[0245]在另一实施方案中，R7在每次出现时独立地选自由以下组成的群组：卤素、OH、0^2、0卩3、：1-4烷氧基、0120!1、0120：1-4烷基）工〇211、02：1-4烷基）、01202!1、01202：1-4烷基）、CONH2、CONH-4烷基）、CON-4烷基2、-OCO-4烷基）、-CON-4烷基）（CH22N-4烷基）2、_⑶NHCi-4烷氧基）、Ci-4烷基、和-COη-包含碳原子和1-4个选自N、NH、NCi-4烷基）、0和SOp的杂原子的4至6元杂环）；其中所述杂环经0-2个R8取代[0246]在另一实施方案中，R7独立地选自由以下组成的群组滷素、-4烷基、和NCh烷基2〇[0247]在另一实施方案中，R7独立地选自由以下组成的群组：卤素、和Ch烧基。[0248]在另一方面，本发明尤其提供式I-I的化合物：[0250]或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：[0251]环A为C3-1Q碳环或包含碳原子和1-4个选自N、0和SWp的杂原子的5至10元杂环；[0252]环B为苯环或包含碳原子和1-4个选自N、0和SWp的杂原子的5至6元杂芳基；[0253]环C为苯环或包含碳原子和1-4个选自N、0和S⑼P的杂原子的5至10元杂环；[0254]1^选自由以下组成的群组：键、-：冊5：冊5-、-〇1?5=〇1?5-、-^：-、-〇：!12-、-CHR5NH-、-CH2O-、-SCH2-、-SO2CH2-、-CH2NH-和-CR5R5-;[0255]L选自由以下组成的群组:C3-8亚烷基，C4-8亚烯基和C4-8亚炔基；其中所述亚烷基、亚烯基和亚炔基任选地经1-2个R7取代;任选地所述亚烷基和亚烯基的一个或多个碳原子可经0、5、順川-4烷基）、0、0順、順：0、00順、5〇2順或0^：1-4烷基）替换；[0256]Y选自由以下组成的群组:0、3、ΝΗ、Ν-4烷基）XHlOKCh烷基）Χ-4烷基2、_⑶NH-、-NHCO-、-⑶NHCH2-、-CONCi-4烷基）CH2-、-OCONH-、-OCONCi-4烷基）-、-NHCONH-、-SO2NH-、-NHCO2-和-NHSO2-;[0257]R1在每次出现时独立地选自由以下组成的群组：卤素、-6烷基、Ch烷氧基、-4烷硫基、OH、CHF2、CF3、OCF3、CN、NH2、-CO2Ci-4烷基）、-COCi-4烷基）、-CH2NH2、-CONH2、-CONHCi-4烷基）、-〇CH2C〇2H、-NH⑶（Ci-4烷基）、-NHCO2Ci-4烷基）、-NHSO2Ci-4烷基）、-SO2NH2和-C=NHNH2;[0258]R2为包含碳原子和1-4个选自N、0和SOp的杂原子的5至7元杂环，其中所述杂环经0-2个R2a取代；[0259]1?2¾每次出现时独立地选自由以下组成的群组:-4烷基、-CH20H、-4烷氧基、OH、CF3、OCF3、CN、NH2、⑶2H、CO2Ci-4烷基）、COCi-4烷基、-CONH2、-⑶NHCi-4烷基）、-CONCi-4烷基）2、-SO2-4烷基）、-SO2NH2、-SO2NH-4烷基）和-SO2N-4烷基）2;[0260]R3选自由以下组成的群组:H、卤素、OH、NH2、CF3、-4烷基、-4烷氧基、-CH2OH、CO2H、CO2Ci-4烷基）、-C⑼NH2、-C⑼NHCi-4烷基）、-C⑼NCi-4烷基2和-CH2CO2H;[0261]R4选自由以下组成的群组:!1和-4烧基；[0262]R5在每次出现时独立地选自由以下组成的群组:H、卤素、^和-4烧基；[0263]R6在每次出现时独立地选自由以下组成的群组：卤素、Ci-4烷基、CN、0H、CF3、C02H、CO2C卜4烷基）、-CH2⑶2H、-CH22⑶2H、-CH2C〇2C卜4烷基）、_CH22C〇2Ci-4烷基）、NH2、-CH2NH2、-NHCOCi-4烷基）、-NHCO2Ci-4烷基）、-NHCO2CH22〇Ci-4烷基）、-NHCO2CH23〇Ci-4烷基）、-NHCO2CH22〇H、-NHCO2CH22冊2、-CH2NHCO2Ci-4烷基）、-NHC⑼NHCi-4烷基）、-NHC0NCi-4烷基）2、-NHSO2Ci-4烷基）、-SO2NH2、-SO2NHCi-4烷基）、-SO2NHCH22〇H、-SO2NHCH22〇Ci-4烷基）、-CONH2、-CONHCi-4烷基）、-CONCi-4烷基）2和-CH2CONH2;[0264]R7在每次出现时独立地选自由以下组成的群组：卤素、0H、NH2、-CH2NH2、CHF2、CF3、-NH-4烷基）、-N-4烷基2、Ch烧氧基、和Ch烧基;和[0265]p在每次出现时独立地选自由以下组成的群组:0、1和2。[0266]在另一方面，本发明提供式（I-I的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：[0267]环A是6-元碳环或5,6,7,8_四氢异喹啉；[0268]环B选自由以下组成的群组:咪唑、噁二唑、吡啶、哒嗪、嘧啶和苯;和[0269]环C选自由以下组成的群组:苯和吡啶。[0270]在另一方面，本发明提供式（Ia的化合物、或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：[0271]环A选自由以下组成的群组:苯、环己烷、和5,6,7,8_四氢异喹啉；[0272]选自由以下组成的群组[0273]选自由以下组成的群组[0274]在另一方面，本发明提供式II-I的化合物：[0276]或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：[0277]选自由以下组成的群组：[0278]1^选自由以下组成的群组：键、-：冊5：冊5-、-〇1?5=：冊5-、-^：-、-〇：!12-、-CHR5NH-、-CH2O-、-SCH2-、-SO2CH2-、-CH2NH-和-CR5R5-;[0279]L选自由以下组成的群组:C3-8亚烷基和C4-8亚烯基;其中所述亚烷基和亚烯基任选经1-2个R7取代；任选地所述亚烷基和亚烯基的1或2个碳原子可经0、3、ΝΗ、Νν4烷基）、CONH-或CON-4烷基替换；[0280]丫选自由以下组成的群组:^⑶⑹^烷基丨工⑹^烷基“…义冊^⑹^烷基）、-CONH-、-NHCO-、-CONHCH2-、-CONCi-4烷基）CH2-、-OCONH-、-OCONCi-4烷基）-、-NHCONH-和-SO2NH-;[0281]R1在每次出现时独立地选自由以下组成的群组：卤素、-6烷基、Ch烷氧基、-4烷硫基、OH、CHF2、CF3、OCF3、CN、NH2、CO2Ci-4烷基）、COCi-4烷基）、-OCH2CO2H、-CH2NH2、-CONH2、-CONHCi-4烷基）、-SO2NH2和-C=NHNH2;[0282]R2为包含碳原子和1-4个选自N、0和S0P的杂原子的5至6元杂环，其中所述杂环经0-2个R2a取代；[0283]1^在每次出现时独立地选自由以下组成的群组:-4烷基、-CH20H、-4烷氧基、0H、〇卩3、^順2、〇211、〇2：1-4烧基）、〇：1-4烧基、-：0順2、-：0順：1-4烷基）和-〇^：1-4烷基）2;[0284]R3选自由以下组成的群组:H、卤素、OH、NH2、CF3、Ch烷基、-4烷氧基、-CH2OH、CO2H、CO2Ci-4烷基）、-C⑼NH2、-C⑼NHCi-4烷基）、-C⑼NCi-4烷基2和-CH2CO2H;[0285]R4选自由以下组成的群组:!1和-4烧基；[0286]R5在每次出现时独立地选自由以下组成的群组:H、卤素、^和-4烧基；[0287]R6在每次出现时独立地选自由以下组成的群组：卤素、Ci-4烷基、CN、0H、CF3、C02H、CO2C卜4烷基）、-CH2⑶2H、-CH22⑶2H、-CH2C〇2C卜4烷基）、_CH22C〇2Ci-4烷基）、NH2、-CH2NH2、-NHCOCi-4烷基）、-NHCO2Ci-4烷基）、-NHCO2CH22〇Ci-4烷基）、-NHCO2CH23〇Ci-4烷基）、-NHCO2CH22〇H、-NHCO2CH22冊2、-CH2NHCO2Ci-4烷基）、-NHC⑼NHCi-4烷基）、-NHC0NCi-4烷基）2、-NHSO2Ci-4烷基）、-SO2NHCH22〇H、-SO2NHCH22〇Ci-4烷基）、-CONH2、-C⑼NHCH220-4烷基）和-CH2CONH2;[0288]R7在每次出现时独立地选自由以下组成的群组：卤素、0H、CF3、Ch烷氧基和-4烷基;和[0289]p在每次出现时独立地选自由以下组成的群组:0、1和2。[0290]在另一方面，本发明提供式I、（II、（IIa、（IIc或（lie的化合物、或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：[0291]5选自由以下组成的群链[0292]在另一方面，本发明提供式（I-I、（II-I、（IIa、（IIc或（lie的化合物、或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：[0294]在另一方面，本发明提供式（I-I、（II-I、（IIa、（IIc或（lie的化合物、或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：[0295]选自由以下组成的群组和[0296]在另一方面，本发明提供式（I-I、（II-I、（IIa、（lie或（lie的化合物、或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：[0297]选自由以下组成的群组：[0298]在另一方面，本发明提供式（I-I、（II-I、（IIa、（lie或（lie的化合物、或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：[0300]在另一方面，本发明提供式（I-I、（II-I、（IIa、（lie或（lie的化合物、或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：[0302]在另一方面，本发明包括式（I-I、（II-I、（IIa或（IIb的化合物、其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：[0303]R2为经0-1个R2a取代的5元杂环，其中所述杂环选自：吡唑基、咪唑基、三唑基、和四唑基;和[0304]1^在每次出现时独立地选自由以下组成的群组:OH、NH2、CH2OH、⑶2H、-4烷基、_C0NH2、-C0NHCi-4烷基）和-CONCi-4烷基）2。[0305]在另一方面，本发明包括式（I-I、（II-I、（IIa或（IIb的化合物、其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：[0306]R2选自由以下组成的群组:三唑基和四唑基。[0307]在另一方面，本发明包括式（I-I、（II-I、（IIa、（IIb、（lie、（IId、（lie或IIf的化合物、其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：[0308]1^选自由以下组成的群组：键、-CH2CH2-、-CH=CH-、_CMe=CH-、-C=C-和-CH2NH-;[0309]L选自由以下组成的群组:C3-7亚烷基和C4-?亚烯基;其中所述亚烷基和亚烯基任选经1-2个R7取代;任选地所述亚烷基和亚烯基的1或2个碳原子可经0、ΝΗ、Ν-4烷基）XONH或CON-4烷基替换；[0310]¥选自由以下组成的群组:〇12、〇1：1-4烧基）、：：1-4烧基2、0、3、冊^：1-4烧基）、-CONH-、-NHCO-、-CONHCH2-、-CONCi-4烷基CH2-、-OCONH-、-NHCONH-和-SO2NH-;[0311]R1在每次出现时独立地选自：卤素、CN、OH、OCF3、CHF2、CF3、Ci-4烧基、Ci-4烧氧基、COC1-4烷基）、NH2、-C=NHNH2、-C⑼NH2、-CH2NH2和-SO2NH2;[0312]R3选自由以下组成的群组:H、卤素、0H、NH2、CF3、-4烷基、-4烷氧基、_CH20H、C02H、CO2Ci-4烷基）、_C⑼NH2、-C⑼NHCi-4烷基）、_C⑼NCi-4烷基2和-CH2CO2H;和[0313]R6在每次出现时独立地选自由以下组成的群组：¾素、Ch烧基、CN、0H、CF3、C02H、CO2C卜4烷基）、-CH2⑶2H、-CH22⑶2H、-CH2C02C卜4烷基）、_CH22C02Ci-4烷基）、NH2、-CH2NH2、-NHCOC1-4烷基）、-NHCO2C1-4烷基）、-NHCO2CH22OC1-4烷基）、-NHCO2CH23〇C1-4烷基）、-NHCO2CH22〇H、-NHCO2CH22冊2、-CH2NHCO2Ci-4烷基）、-NHC⑼NHCi-4烷基）、-NHC0NCi-4烷基）2、-NHSO2Ci-4烷基）、-SO2NHCH22〇H、-SO2NHCH22〇Ci-4烷基）和-CONH2。[0314]在另一方面，本发明包括式（I-I、（II-I、（IIa、（IIb、（lie、（IId、（lie或IIf的化合物、或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：[0315]1^选自由以下组成的群组:键、-CH2CH2-和-CH=CH-;[0316]R1在每次出现时独立地选自由以下组成的群组：齒素、CN、Ch烷基、CHF2、CF3、⑶Ci-4烷基）、NH2、-CH2NH2和-C=NHNH2;[0317]R3选自由以下组成的群组:H、卤素、CF3、C02H、CO2-4烧基和-4烧基;和[0318]R6在每次出现时独立地选自由以下组成的群组：齒素、Ch烧基、CN、0H、CF3XO2H,CO2Ci-4烷基）、-CH2C〇2H、-CH2CO2Ci-4烷基）、NH2、-CH2NH2、-NHCOCi-4烷基）、-NHCO2Ci-4烷基）、-CH2NHCO2Ci-4烷基）和-CONH2。[0319]在另一方面，本发明包括式（I-I、（II-I、（IIa、（IIb、（lie、（IId、（lie或IIf的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：[0320]1^选自由以下组成的群组:键、-CH2CH2-和-CH=CH-;[0321]L选自由以下组成的群组:-012-01=01-：!12-、-：!12-：!1=01-：!122-、-：!12-：!1=：!1-CH23_、-CH2-CH=C-4烷基-CH22_、-CH2-CH=CH-CH-4烷基-CH2-、-CH2-C-4烷基）=CH-CH22-、-CH23CH-4烷基CH2-、-CH22CH-4烷基）（CH22-、-CH23CH-4烷基）Qfe2_、_¢1¾3CH¢1-4烧基）_、_¢1¾3_、_¢1¾4_、_¢1¾5_、_¢1¾6_、_ch2Kch23_、_ch2〇CH24-、-CH24CF2-、-CH24CHCF3_、-CH2-CH=CH-CH2CF2-、-CH2NHCOCF2CH2-、-CH2NHCH22-、-CH2NHCH23-、-CH2NHCH24-、_CH22NHCH2-、-CH22NC1-4烷基）CH2-、_CH22NCi-4烷基）（CH22-、-CH2-CONH-CH22-、-CH2-⑶NH-CH23-、-CH2-CONH-CH24-、-CH2-⑶N-4烷基）-（CH22-、-CH2-⑶NCi-4烷基）-（CH23-、-CH2CHOHCH22-、-CH22CHOHCH2-和-CH2CHOHCHOHCH2-;[0322]Y选自由以下组成的群组:-CH2-、0、NH、NCi-4^S、-NHC0-、-C0NH-、-C0NHCH2-、-CONC1-4烷基CH2-、-OCONH-、-NHCONH-和-SO2NH-;[0323]R3选自由以下组成的群组:H、-4烧基和卤素;和[0324]R6在每次出现时独立地选自由以下组成的群组：卤素、⑶亂⑶:^^烷基）、NH2、NHCO2C1-4烷基和-CH2NHCO2C1-4烷基）。[0325]在另一方面，本发明包括式（I-I、（II-I、（IIa、（IIb、（lie、（IId、（lie或IIf的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：[0326]L选自由以下组成的群组:-012-01=01-：!12-、-：!12-：!1=01-：!122-、-：!12-：!1=：!1-CH23_、-CH2-CH=C-4烷基-CH22_、-CH2-CH=CH-CH-4烷基-CH2-、-CH2-C-4烷基）=CH-CH22-、-CH23CHC!-4烷基CH2-、-CH23CHC!-4烷基）（CH22-、-CH23CHC!-4烷基）_、_CH23_、_CH24_、_CH25_、_CH26_、_CH2〇CH23_、_CH2CKCH24_、_CH24CF2_、_CH24CHCF3_、-CH2-CH=CH-CH2CF2-'-Ch2NHCOCF2CH2-、-CH2NHCH22-、-CH2NHCH23-、-CH2NHCH24-、_CH22NHCH2-、_CH22NCi-4烷基）CH2-、-CH22NCi-4烷基）（CH22-、-CH2-CONH-CH22-、-CH2-CONH-CH23-、-CH2-CONH-CH24-、-CH2-CONCi-4烷基）-（CH22-、-CH2-CONCi-4烷基）-CH23-、-CH2CHOHCH22-、_CH22CHOHCH2-和-CH2CHOHCHOHCH2-;[0327]Y选自由以下组成的群组：CH2、0、NH、NCi-4烧基）、-NHCO-、-C0NH-、-CONHCH2-、-CONCi-4烷基CH2-、-OCONH-、-NHCONH-和-SO2NH-;[0328]R1选自由以下组成的群组：齒素、-4烧基、CHF2、CN和CO-4烷基）；[0329]R3选自由以下组成的群组:Η、-4烧基和卤素;和[0330]R6在每次出现时独立地选自由以下组成的群组：卤素、NH2、NHCO2Q-4烷基）和-CH2NHCO2Ci-4烷基）。[0331]在另一方面，本发明包括式（I-I、（II-I、（IIa、（IIb、（lie、（IId、（lie或IIf的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：[0332]L选自由以下组成的群组:-012-01=01-：!12-、-：!12-：!1=01-：!122-、-：!12-：!1=：!1-CH23_、-CH2-CH=CCH3-CH22_、-CH2-CH=CH-CHCH3CH2-、-CH23CHCH3CH2-、-CH22CHCH3CH22-、-CH23CHCH3-、-CH23-、-CH24-、-（CH25_、-CH26-、-CH2OCH23-、-CH2OCH24-、-CH24CF2-、-CH24CHCF3-、-CH2-CH=CH-CH2CF2-、-CH2NHCOCF2CH2-、-CH2NHCH22-、-CH2NHCH23-、-CH2NHCH24-、-CH22NHCH2-、-CH22NCH3CH2-、_CH22NCH3CH22-、-CH2-CONH-CH22-、-CH2-CONH-CH23-、-CH2-CONH-CH24-、-CH2-CONCH3-CH22-、-CH2-CONCH3-CH23-、-CH2CHOHCH22-、-CH22CHOHCH2-和-CH2CHOHCHOHCH2-;[0333]Y选自由以下组成的群组：（^2、0、冊、丽6、-：0冊-、-.：0-、-：0顯：!12-、-CONMeCH2-、-OCONH-、-NHCONH-和-SO2NH-;[0334]R1选自由以下组成的群组:H、F、Cl、Me、COMe和CHF2;[0335]R3选自由以下组成的群组:H、Me和Cl;和[0336]R6在每次出现时独立地选自由以下组成的群组:F、NH2、NHC02Me和-CH2NHC02Me。[0337]在另一方面，本发明包括式（I-I、（II-I、（IIa、（IIb、（lie、（IId、（lie或IIf的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：[0338]L选自由以下组成的群组:-012-01=01-：!12-、-：!12-：!1=01-：!122-、-：!12-：!1=：!1-CH23_、-CH2-CH=CCH3-CH22_、-CH2-CH=CH-CHCH3CH2-、-CH23CHCH3CH2-、-CH22CHCH3CH22-、-CH24-、—（CH25_、-CH26-、-CH2OCH23-、-CH2OCH24-、—（CH24CF2-、-CH2-CH=CH-CH2CF2-'-CH2NHCH22-、-CH2NHCH23-、-CH22NCH3CH2-、_CH22NCH3CH22-、-CH2-CONH-CH23-、-CH2-CONH-CH24-、-CH2-CONCH3-CH22-和-CH2CHOHCHOHCH2-;[0339]Y选自由以下组成的群组：CH2、0、NH、-CONH-、-NH⑶-、-CONHCH2-、-CONMeCH2-、_0C0NH-、-NHCONH-和-SO2NH-;和[0340]R3选自由以下组成的群组:H和C1。[0341]在另一方面，本发明包括式lie或（IIf的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：[0342]选自由以下组成的群组[0343]在另一方面，本发明包括式（I-I、（II-I、（IIa、（IIb、（lie、（IId、（lie或IIf的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：[0344]L选自由以下组成的群组：-CH2-CH=CH-CH2-、-CH2-CH=CH-CH22-、-CH2-CH=CH-[0345]Y选自由以下组成的群组：（^2、0、冊、丽6、-：0冊-、-.：0-、-：0顯：!12-、-CONMeCH2-、-OCONH-、-NHCONH-和-SO2NH-;[0346]R1选自由以下组成的群组:H、F、Cl、Me、COMe*CHF2;[0347]R3选自由以下组成的群组:H、Me和Cl;和[0348]R6在每次出现时独立地选自由以下组成的群组:F、NH2、NHC02Me和-CH2NHC02Me。[0349]在另一方面，本发明包括式（I-I、（II-I、（IIa、（IIb、（lie、（IId、（lie或IIf的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：[0350]L选自由以下组成的群组：-CH2-CH=CH-CH2-、-CH2-CH=CH-CH22-、-CH2-CH=CH-[0351]Y选自由以下组成的群组：CH2、0、NH、-CONH-、-NH⑶-、-CONHCH2-、-CONMeCH2-、_OCONH-、-NHCONH-和-SO2NH-;和[0352]R3选自由以下组成的群组:H和C1。[0353]在另一方面，本发明包括式lie或（IIf的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：[0354]选自由以下组成的群组：[0355]在另一方面，本发明包括式III的化合物：[0357]或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：[0358]L选自由以下组成的群组：-CH2-CH=CH-CH2-、-CH2-CH=CH-CH22-、-CH2-CH=CH-[0359]Y选自由以下组成的群组：（^2、0、冊、丽6、-：0冊-、-.：0-、-：0顯：!12-、-CONMeCH2-、-OCONH-、-NHCONH-和-SO2NH-;[0360]1?1|3选自由以下组成的群组:H和F;[0361]R3选自由以下组成的群组:H、Me和Cl;和[0362]1^选自由以下组成的群组:H、F、NH2和NHC02Me。[0363]在另一方面，本发明包括式（III的化合物、或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：[0364]L选自由以下组成的群组：-012-01=01-：!12-、-012-：!1=01-：!122-、-012-：!1=：!1-CH23_、-CH2-CH=CCH3-CH22_、-CH2-CH=CH-CHCH3CH2-、-CH23CHCH3CH2-、-CH22CHCH3CH22-、-CH24-、—（CH25_、-CH26-、-CH2OCH23-、-CH2OCH24-、—（CH24CF2-、-CH2-CH=CH-CH2CF2-'-CH2NHCH22-、-CH2NHCH23-、-CH22NCH3CH2-、_CH22NCH3CH22-、-CH2-CONH-CH23-、-CH2-CONH-CH24-、-CH2-CONCH3-CH22-和-CH2CHOHCHOHCH2-;[0365]Y选自由以下组成的群组：CH2、0、NH、-CONH-、-NH⑶-、-CONHCH2-、-CONMeCH2-、-OCONH-、-NHCONH-和-SO2NH-;[0366]1?1|3选自由以下组成的群组:H和F;[0367]R3选自由以下组成的群组:H和Cl;和[0368]1^选自由以下组成的群组:H、F、NH2和NHC02Me。[0369]在另一方面，本发明包括式（III的化合物、或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：[0370]L选自由以下组成的群组：-CH2-CH=CH-CH2-、-CH2-CH=CH-CH22-、-CH2-CH=CH-[0371]Y选自由以下组成的群组：CH2、0、NH、-CONH-、-NHCO-、-OCONH-、-NHCONH-、-CONHCH2-和-SO2NH-;和[0372]R3选自由以下组成的群组:H和C1。[0373]在另一方面，本发明包括式IV的化合物：[0375]或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：[0376]选自由以下组成的群组[0377]L选自由以下组成的群组:-CH2-CH=CH-CH2-、-CH2-CH=CH-CH22-、-CH24-和-CH25-；[0378]Y是-CONH-;[0379]R3选自由以下组成的群组:H和Cl;和[0380]1^选自由以下组成的群组:H、F、-NHC02Me和-CH2NHCO2Me0[0381]在另一方面，本发明包括式⑺的化合物、或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：[0382]环B选自由以下组成的群组[0383]L选自由以下组成的群组：-CH2-CH=CH-CH22-、-CH2-CH=CH-CH2CF2-和-CH24-;[0384]Y选自由以下组成的群组:CH2和-CONH-;[0385]R3选自由以下组成的群组:H和Cl;和[0386]㊇选自由以下组成的群组:H和-NHCO2Me。[0387]在另一实施方案中，本发明化合物的因子XIaKi值20的化合物是选择性的。优选选择性比率1〇〇的化合物，且更优选选择性比率500的化合物。[0581]本发明化合物作为凝血抑制剂的功效可利用标准或修改的凝固检验来测定。在抑制剂存在下血浆凝固时间的增加指示了抗凝血作用。相对凝固时间为抑制剂存在下的凝固时间除以抑制剂不存在下的凝固时间。该检验的结果可表述为IC1.5X或IC2X，分别表示使凝固时间增加50%或100%所需的抑制剂浓度。利用涵盖ICl.5X或IC2X的抑制剂浓度，从相对凝固时间对抑制剂浓度曲线图由线性内插法得知ICl.5X或IC2X。[0582]利用含柠檬酸盐的正常人类血浆以及从多个实验室动物物种（例如大鼠或兔子）获得的血浆测定凝固时间。将化合物稀释于血浆中，以IOmMDMSO储备溶液开始。DMSO的最终浓度小于2%。在自动化凝血分析仪Sysmex,Dade-Behring,Illinois中进行血楽凝固检验。类似地，可测定给予了本发明化合物的实验室动物物种或人类的凝固时间。[0583]活化的部分促凝血酶原激酶时间（aPTT利用ALEXIN*TrinityBiotech，Ireland或ACTIN®Dade-Behring，Illinois遵循药品说明书中的指导测定。使血楽0.05mL升温至37°C维持1分钟。向血浆中添加ALEXIN®或ACTIN®〇.〇5mL并培育另外2至5分钟。向反应中添加氯化钙25mM，0.05mL以起始凝血。凝固时间为从添加氯化钙的时刻起直至检测到凝固的时间，以秒计。[0584]凝血酶原时间（PT利用促凝血酶原激酶（1'111'011113^1381：；[110?1118,0316-Behring，111inois遵循药品说明书中的指导测定。使血楽0.05mL升温至37°C维持1分钟。向血浆中添加促凝血酶原激酶0.ImL以起始凝血。凝固时间为从添加促凝血酶原激酶的时刻起直至检测到凝固的时间，以秒计。[0585]在上述因子XIa检验中测试下文所公开的例示性实施例，并发现具有因子XIa抑制活性。观察到因子XIa抑制活性Ki值范围为彡ΙΟμΜIOOOOnM。下表1列出关于以下实施例所测量的因子XIaKi值。[0586]表1[0590]B.体内检验[0591]本发明化合物作为抗血栓剂的功效可使用相关体内血栓形成模型包括体内电诱发的颈动脉血检形成模型（InVivoElectrically-inducedCarotidArteryThrombosisModels和体内兔动静脉支路血检形成模型（InVivoRabbitArterio-venousShuntThrombosisModels来测定。[0592]a.体内电诱发的颈动脉血栓形成ECAT模型[0593]在该研究中可使用Wong等人J.Pharmacol.Exp.Ther.,295:212-2182000所述的兔ECAT模型。将雄性新西兰白兔NewZealandWhiterabbit用氯胺酮（ketamine50mgkg+50mgkghIM和甲苯噻嗦（xylazine10mgkg+10mgkghIM麻醉。需要时补充这些麻醉剂。将电磁流量探针放置于分离的颈动脉的区段上以监测血液流量。测试剂或载体将在血栓形成起始之前或之后给予（i.v.，i.P.，s.c.或经口）。起始血栓形成之前的药物处理用来模拟测试剂预防和降低血栓形成风险的能力，而起始之后的给药用来模拟治疗现有血栓疾病的能力。通过在4mA下使用外部不锈钢双极性电极电刺激颈动脉3min来诱发血栓形成。经90miη时间连续测量颈动脉血液流量以监测血栓诱发的闭塞。由梯形法则trapezoidalrule计算90min内的总颈动脉血液流量。随后通过将90min内的总颈动脉血液流量换算成总对照颈动脉血液流量的百分比来测定90min内的平均颈动脉流量，其中所述总对照颈动脉血液流量在对照血液流量连续维持90min时获得。由非线性最小二乘法回归程序利用HillS形Emax方程DeltaGraph;SPSSInc.,Chicago,IL估算化合物的ED5Q^90min内的平均颈动脉血液流量增加至对照的50%的剂量）。[0594]b.体内兔动静脉AV支路血栓形成模型[0595]在该研究中可使用Wong等人Wong，P·C.等，J·Pharmacol·Exp·Ther·，292:351-3572000所述的兔AV支路模型。将雄性新西兰白兔用氯胺酮50mgkg+50mgkgh頂和甲苯噻嗪（l〇mgkg+10mgkghM麻醉。需要时补充这些麻醉剂。将股动脉、颈静脉和股静脉分离并插入导管。在股动脉和股静脉插管之间连接经生理盐水填充的AV支路装置。该AV支路装置由外部聚乙稀管（tygontubing件（长度=8cm，内径=7.9mm和内部管件长度=2.5〇11，内径=4.8111111组成。厶¥支路还含有8〇]1长的2-〇丝线伍1:11；[3011，3011161^;[116，即）。血液从股动脉经由AV支路流至股静脉中。流动的血液暴露于丝线诱发明显血栓的形成。40分钟后，将支路断开并称量由血栓覆盖的丝线。测试剂或载体将在打开AV支路之前给予i.V.，i.p.，s.c.或经口）。对于各处理组测定血栓形成的抑制百分比。由非线性最小二乘法回归程序使用希尔S形Emax方程DeltaGraph;SPSSInc.,Chicago，IL估算ID5q值产生血栓形成的50%抑制的剂量）。[0596]这些化合物的消炎作用可在伊文思蓝染料EvansBluedye外渗检验中利用Cl酯酶抑制剂缺乏小鼠来展示。在该模型中，给予小鼠本发明化合物，经由尾静脉注射伊文思蓝染料，并通过分光光度装置从组织萃取物中测定蓝色染料的外渗。[0597]本发明化合物降低或预防全身性炎性反应综合征例如如体外循环on-pump心血管手术期间所观察到的）的能力可在体外输注系统中或在较大哺乳动物包括狗和狒狒）中利用体外循环外科手术测试。评估本发明化合物的益处的结果包括例如血小板损失减少、血小板白细胞复合体减少、血浆中中性粒细胞弹性蛋白酶含量降低、补体因子的活化降低、以及接触活化蛋白质血浆激肽释放酶、因子XII、因子XI、高分子量激肽原、Cl酯酶抑制剂的活化和或消耗降低。[0598]本发明化合物还可适用作其它丝氨酸蛋白酶，尤其人类凝血酶，人类血浆激肽释放酶和人类纤维蛋白溶酶的抑制剂。由于这些化合物的抑制作用，因此它们被指出可用于预防或治疗生理反应，包括凝血、纤维蛋白溶解、血压调节和发炎，以及由上述类别的酶催化的创伤愈合。特别地，所述化合物具有作为药物来治疗由前述丝氨酸蛋白酶的凝血酶活性升高引起的疾病（例如心肌梗塞和作为试剂在血液加工成血浆以用于诊断及其它商业目的的过程中用作抗凝血剂的效用。[0599]V.医药组合物、配制剂和组合[0600]本发明化合物可以例如片剂、胶囊其各自包括持续释放或按时释放的配制剂）、丸剂、粉剂、颗粒剂、酏剂、酊剂、悬浮液、糖浆和乳液的口服剂型来给予。它们还可以静脉内大丸剂bolus或输注）、腹膜内、皮下或肌肉内形式来给予，其所有均使用医药领域技术人员所已知的剂型。它们可单独给予，但一般将连同基于所选给药途径和标准医药实践所选择的医药载体一起给予。[0601]术语“医药组合物”表示包含本发明化合物与至少一种其它药学上可接受的载体组合的组合物。“药学上可接受的载体”是指用于将生物活性剂传递至动物、尤其哺乳动物的本领域普遍接受的介质，其包括（即）佐剂、赋形剂或载体，例如稀释剂、防腐剂、填充剂、流量调节剂、崩解剂、润湿剂、乳化剂、悬浮剂、甜味剂、调味剂、芳香剂、抗菌剂、抗真菌剂、润滑剂和分散剂，取决于给药模式和剂型的性质。根据完全处于本领域普通技术人员的技能范围内的许多因素来配制药学上可接受的载体。这些因素包括但不限于）：所配制活性剂的类型和性质；含药剂的组合物所给予的对象;组合物的预定给予途径和所靶向的治疗适应症。药学上可接受的载体包括水性和非水性液体介质二者，以及多种固体和半固体剂型。此类载体除活性剂以外还可包括多种不同成分和添加剂，此类其它成分出于本领域普通技术人员所公知的多种原因而包括在配制剂中，例如使活性剂稳定、粘结剂等。适合的药学上可接受的载体的描述及其选择中所涉及的因素参见多种可容易获得的资源中，例如Remington’sPharmaceuticalSciences，第18版（1990〇[0602]当然，本发明化合物的给药方案将视已知因素而变，例如特定药剂的药物动力学特征及其给药模式和途径;接受者的物种、年龄、性别、健康情况、医学状况和体重;症状的性质和程度;并行治疗的种类;治疗频率;给药途径；患者的肾脏和肝脏功能;和所需效果。医师或兽医可确定和规定预防、逆转或阻止血栓栓塞病症发展所需的药物的有效量。[0603]作为一般指导，当用于指定效果时，各活性成分的日口服剂量将为约0.001至约1000毫克千克体重、优选为约0.01至约100毫克千克体重日，且最优选为约0.1至约20毫克千克日的范围内。静脉内给药时，在恒定速率输注期间，最优选剂量将在约〇.〇〇1至约10毫克千克分钟的范围内。本发明化合物可以单次日剂量来给予，或总日剂量可以每日两次、三次或四次的分剂量给予。[0604]本发明化合物还可通过非经肠给药例如静脉内、动脉内、肌肉内或皮下给予。当静脉内或动脉内给予时，剂量可连续或间歇给予。此外，配制剂可经开发用于肌肉内和皮下递送以便确保活性医药成分逐渐释放。[0605]本发明化合物可以鼻内形式经由局部使用适当的鼻内载体或经由经皮途径使用经皮皮肤贴片来给予。当以经皮递送系统的形式给予时，剂量给药在整个给药方案中当然将为连续而非间歇性的。[0606]化合物通常与关于预定给药形式例如口服片剂、胶囊、酏剂和糖浆和与常规医药实践相一致而适当选择的适合医药稀释剂、赋形剂或载体在本文中总称为医药载体混合给予。[0607]例如，对于以片剂或胶囊形式经口给予，活性药物组分可与例如以下口服、无毒、药学上可接受的惰性载体组合：乳糖、淀粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、磷酸二钙、硫酸钙、甘露糖醇、山梨糖醇等;对于以液体形式经口给予，口服药物组分可与例如以下任何口服、无毒、药学上可接受的惰性载体组合：乙醇、甘油、水等。此外，在合意或必要时，还可将适合粘结剂、润滑剂、崩解剂和着色剂并入混合物中。适当粘结剂包括淀粉；明胶;天然糖，例如葡萄糖或乳糖；玉米甜味剂；天然和合成胶，例如阿拉伯胶acacia、黄芪胶tragacanth或海藻酸钠;羧甲基纤维素;聚乙二醇;蜡;等等。这些剂型中所使用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。[0608]本发明化合物还可以脂质体递送系统的形式来给予，例如单层小囊泡、单层大囊泡和多层囊泡。脂质体可由多种磷脂例如胆固醇、硬脂酰胺或磷脂酰胆碱形成。[0609]本发明化合物还可与作为可靶向药物载体的可溶性聚合物偶合。此类聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羟乙基天冬酰胺苯酚或聚环氧乙烷-经棕榈酰基残基取代的聚赖氨酸。此外，本发明化合物可与例如以下适用于实现药物控制释放的一类可生物降解的聚合物偶合:聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物、聚已内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两性嵌段共聚物。[0610]适于给药的剂型（医药组合物每剂量单位可含有约1毫克至约1000毫克活性成分。在这些医药组合物中，活性成分的存在量一般为以组合物的总重量计约0.1-95重量％。[0611]明胶胶囊可含有活性成分和粉状载体，例如乳糖、淀粉、纤维素衍生物、硬脂酸镁、硬脂酸等。可使用类似稀释剂来制造压制片剂。片剂和胶囊都可制造为持续释放产品以提供药物在数小时时期内的连续释放。压制片剂可经糖衣包覆或薄膜包覆以掩盖任何令人不快的味道且保护片剂免受大气影响，或经肠溶衣包覆以使其在胃肠道中选择性崩解。[0612]用于经口给药的液体剂型可含有着色剂和调味剂以增加患者接受度。[0613]—般而言，水、适当的油、生理盐水、右旋糖葡萄糖和相关糖溶液和二醇例如丙二醇或聚乙二醇）为用于非经肠溶液的适合载体。用于非经肠给药的溶液优选含有活性成分的水溶性盐、适当稳定剂，且必要时含有缓冲物质。单独或组合的抗氧化剂，例如亚硫酸氢钠、亚硫酸钠或抗坏血酸为适合的稳定剂。还使用柠檬酸及其盐和EDTA钠盐。另外，非经肠溶液可含有防腐剂，例如苯扎氯铵benzalkoniumchloride、对轻基苯甲酸甲酯或对轻基苯甲酸丙酯和氯丁醇。[0614]适合的医药载体描述于Remington’sPharmaceuticalSciences，MackPublishingCompany本领域中的标准参考著作）中。[0615]在将本发明化合物与其它抗凝血剂组合的情况中，例如日剂量可为约0.1至约100毫克本发明化合物和约0.1至约100毫克每千克患者体重。对于片剂剂型，本发明化合物的存在量一般可为每剂量单位约5至约100毫克，且第二抗凝血剂的量为每剂量单位约1至约50晕克。[0616]在本发明化合物与抗血小板剂组合给予的情况中，作为一般指导，通常日剂量可为每千克患者体重约0.01至约25毫克本发明化合物和约50至约150毫克抗血小板剂，优选为约0.1至约1毫克本发明化合物和约1至约3毫克抗血小板剂。[0617]在本发明化合物与血栓溶解剂组合给予的情况中，通常日剂量可为每千克患者体重约0.1至约1毫克本发明化合物，且在血栓溶解剂的情况下，当和本发明化合物一起给予时，单独给予时的血栓溶解剂的常用剂量可减少约50-80%。[0618]特别地，当以单一剂量单位的形式提供时，组合的活性成分之间存在化学相互作用的可能性。出于此原因，当本发明化合物与第二治疗剂组合在单一剂量单位中时，它们经配制以使得尽管将活性成分组合在单一剂量单位中，但活性成分之间的物理接触被最小化即，减少）。例如，一种活性成分可用肠衣包覆。通过使活性成分之一经肠衣包覆，有可能不仅使组合的活性成分之间的接触最小化，而且还可能控制这些组分之一在胃肠道中的释放，以使得这些组分之一不在胃中释放而是在肠中释放。活性成分之一还可用影响整个胃肠道中的持续释放的材料包覆且还用来使组合的活性成分之间的物理接触最小。此外，持续释放的组分可另外经肠衣包覆以使得此组分的释放仅在肠中发生。又一方法将涉及组合产品的配制剂，其中一种组分用持续和或肠内释放聚合物包覆，且其它组分还用聚合物例如低粘度级羟丙基甲基纤维素HPMC或本领域中已知的其它适当物质包覆以进一步隔开活性组分。聚合物包覆用来形成与其它组分的相互作用的另外的屏障。[0619]使本发明的组合产品的组分无论是以单一剂型给予或以分开形式但以相同方式同时给予之间的接触最小化的这些以及其它方式对本领域技术人员而言根据本发明公开将显而易见。[0620]在另一实施方案中，本发明提供医药组合物，其进一步包含选自以下的一种或多种其它治疗剂:钾通道开启剂、钾通道阻断剂、钙通道阻断剂、钠氢交换器抑制剂、抗心律不齐剂、抗动脉粥样硬化剂、抗凝血剂、抗血栓剂、凝血酶原溶解剂、纤维蛋白原拮抗剂、利尿剂、抗高血压剂、腺苷三磷酸酶ATPase抑制剂、盐皮质激素受体拮抗剂、磷酸二酯酶抑制剂、抗糖尿病剂、消炎剂、抗氧化剂、血管生成调节剂、抗骨质疏松剂、激素替代治疗剂、激素受体调节剂、口服避孕剂、抗肥胖剂、抗抑郁剂、抗焦虑剂、抗精神病剂、抗增生剂、抗肿瘤剂、抗溃疡和胃食道逆流病剂、生长激素剂和或生长激素促分泌素、甲状腺模拟剂、抗感染剂、抗病毒剂、抗菌剂、抗真菌剂、胆固醇脂质降低剂和脂质分布治疗剂，和模拟缺血预处理和或心肌顿抑myocardialstunning的药剂，或其组合。[0621]在另一实施方案中，本发明提供医药组合物，其进一步包含选自以下的一种或多种其它治疗剂:抗心律不齐剂、抗高血压剂、抗凝血剂、抗血小板剂、凝血酶抑制剂、血栓溶解剂、纤维蛋白溶解剂、钙通道阻断剂、钾通道阻断剂、胆固醇脂质降低剂，或其组合。[0622]在另一实施方案中，本发明提供医药组合物，其进一步包含选自以下的一种或多种其它治疗剂:华法林warfarin、未分级肝素、低分子量肝素、合成五糖、蛭素、阿加曲班argatroban、阿司匹林、布洛芬（ibuprofen、萘普生naproxen、舒林酸（sulindac、口引噪美辛（indomethacin、甲灭酸盐mefenamate、双喃达莫（dipyridamol、屈恶昔康droxicam、双氯芬酸diclofenac、横卩比酮sulfinpyrazone、卩比罗昔康piroxicam、噻氯匹定（ticlopidine、氯卩比格雷（clopidogrel、替罗非班（tirofiban、埃替非巴肽eptifibatide、阿昔单抗（abciximab、美拉加群（melagatran、希美加群ximelagatran、二硫酸輕素disulfatohirudin、组织纤溶酶原活化剂、改性的组织纤溶酶原活化剂、阿尼普酶anistreplase、尿激酶和链激酶，或其组合。[0623]在另一实施方案中，本发明提供医药组合物，其中其它治疗剂为抗高血压药剂，选自ACE抑制剂、AT-I受体拮抗剂、β-肾上腺素能受体拮抗剂、ETA受体拮抗剂、双重ETAAT-1受体拮抗剂、肾素抑制剂阿利吉仑alliskerin和血管肽酶抑制剂、抗心律不齐剂，选自IKur抑制剂、抗凝血剂，选自凝血酶抑制剂、抗凝血酶III活化剂、肝素辅因子II活化剂、其它因子XIa抑制剂、其它激肽释放酶抑制剂、纤维蛋白溶酶原活化剂抑制剂PAI-I拮抗剂、凝血酶活化性纤维蛋白溶解抑制剂TAFI抑制剂、因子Vila抑制剂、因子IXa抑制剂和因子Xa抑制剂、或抗血小板剂，选自GPIIbIIIa阻断剂、GPIbIX阻断剂、蛋白酶活化的受体1PAR-I拮抗剂、蛋白酶活化的受体4PAR-4拮抗剂、前列腺素E2受体EP3拮抗剂、胶原蛋白受体拮抗剂、磷酸二酯酶-ΠI抑制剂、P2Y!受体拮抗剂、P2Y12拮抗剂、血栓烷thromboxane受体拮抗剂、环加氧酶-1抑制剂和阿司匹林，或其组合。[0624]在另一实施方案中，本发明提供医药组合物，其中一种或多种其它治疗剂为抗血小板剂或其组合。[0625]在另一实施方案中，本发明提供医药组合物，其中其它治疗剂为抗血小板剂氯吡格雷。[0626]本发明化合物可单独给予或与一种或多种其它治疗剂组合给予。“组合给予”或“组合疗法”表示将本发明化合物和一种或多种其它治疗剂共同给予所治疗的哺乳动物。当组合给予时，各组分可同时或以任意次序在不同时间点相继给予。因此，各组分可分开但在时间上充分接近地给予以提供所需的治疗效果。[0627]可与本发明化合物组合给药的化合物包括但不限于抗凝血剂、抗凝血酶剂、抗血小板剂、纤维蛋白溶解剂、促使血清脂质减少剂、抗高血压剂和抗缺血剂。[0628]可与本发明化合物组合使用的其它抗凝血剂（或凝血抑制剂包括华法林、肝素未分级肝素或任何可购得的低分子量肝素，例如LOVANOX，、合成五糖、直接作用凝血酶抑制剂包括蛭素和阿加曲班），以及其它因子Vila抑制剂、因子IXa抑制剂、因子Xa抑制剂（例如ARDCTR.A:®、.阿昵沙班aPixaban、利伐沙班rivaroxaban、LY_517717、DU_176b、DX-9065a，和TO9857951、W003026652、W001047919和TO00076970中所公开的那些）、因子XIa抑制剂，和本领域中已知的活化的TAFI和PAI-1的抑制剂。[0629]如本文中所使用，术语抗血小板剂（或血小板抑制剂）表示抑制血小板功能的药剂，例如通过抑制血小板凝集、粘着或粒状内含物分泌。此类药剂包括但不限于各种已知的非类固醇消炎药（NSAID，例如对乙酰氨基酸（acetaminophen、阿司匹林、可待因codeine、双氯芬酸、屈恶昔康、芬太尼（fentaynl、布洛芬、吲噪美辛、酮略酸ketorolac、甲灭酸盐、吗啡morphine、萘普生、非那西汀phenacetin、卩比罗昔康、舒芬太尼（sufentanyl、磺卩比酮、舒林酸，及其药学上可接受的盐或前药。在NSAID中，阿司匹林乙酰水杨酸或ASA和吡罗昔康是优选的。其它适合的血小板抑制剂包括醣蛋白IlbIIIa诘抗剂例如替罗非班、埃替非巴肽、阿昔单抗和依替巴肽（integrelin、血栓烧-A2-受体拮抗剂例如伊非曲班ifetroban、血栓烷-A-合成酶抑制剂、磷酸二酯酶-IIIPDE-III抑制剂（例如双嘧达莫、西洛他唑（cilostazo1，和PDE-V抑制剂（例如西地那非sildenafil、蛋白酶活化的受体IPAR-I拮抗剂（例如E-5555、SCH-530348、SCH-203099、SCH-529153和SCH-205831，及其药学上可接受的盐或前药。[0630]适合在有或没有阿司匹林下与本发明化合物组合使用的抗血小板剂的其它实施例为ADP二磷酸腺苷受体拮抗剂，优选为嘌呤型受体Ρ2ΥθΡΡ2Υ12的拮抗剂，其中P2Y12甚至是更优选的。优选的P2Yi2受体诘抗剂包括氯R比格雷（clopidogrel、噻氯匹定、普拉格雷prasugrel、替卡格雷ticagrelor和坎格雷洛cangrelor及其药学上可接受的盐或前药。噻氯匹定和氯吡格雷也是优选的化合物，因为已知它们在使用中比阿司匹林对胃-肠道的作用更加温和。氯吡格雷为甚至更优选的药剂。[0631]优选实例为本发明化合物、阿司匹林和另一抗血小板剂的三重组合。优选，所述抗血小板为氯吡格雷或普拉格雷，更优选为氯吡格雷。[0632]如本文中所使用，术语凝血酶抑制剂或抗凝血酶剂表示丝氨酸蛋白酶凝血酶的抑制剂。通过抑制凝血酶，各种凝血酶介导的过程，例如凝血酶介导的血小板活化（即例如血小板凝集，和或血小板颗粒内含物包括血清素）的分泌和或纤维蛋白形成受到干扰。许多凝血酶抑制剂是本领域技术人员已知的且预期这些抑制剂与本发明化合物组合使用。此类抑制剂包括但不限于）硼精氨酸衍生物、硼肽boropeptide、肝素、蛭素、阿加曲班、达比加群（dabigatran、AZD-0837,和WO9837075和WO02044145中所公开的那些，及其药学上可接受的盐和前药。硼精氨酸衍生物和硼肽包括硼酸的N-乙酰基和肽衍生物，例如赖氨酸、鸟氨酸、精氨酸、高精氨酸及其相应异硫鑰类似物的C末端a-氨基硼酸衍生物。如本文中所使用，术语蛭素包括在本文中称作水蛭肽hirulog的蛭素的适合衍生物或类似物例如二硫酸蛭素）。[0633]如本文中所使用，术语血栓溶解或纤维蛋白溶解剂或血栓溶解剂或纤维蛋白溶解剂表示溶解血凝块血栓的药剂。此类药剂包括组织纤溶酶原活化剂TPA，天然或重组）及其改性形式、阿尼普酶anistreplase、尿激酶、链激酶、替奈普酶（tenecteplaseTNK、兰替普酶（IanoteplasenPA、因子Vila抑制剂、凝血酶抑制剂、因子IXa、Xa和XIa的抑制剂、PAI-I抑制剂（即组织纤溶酶原活化剂抑制剂的钝化剂）、活化的TAFI的抑制剂、α-2-抗纤维蛋白溶酶抑制剂和甲氧苯甲酰基化的anisoyIated纤溶酶原链激酶活化剂复合物，包括其药学上可接受的盐或前药。如本文中所使用，术语阿尼普酶是指甲氧苯甲酰基化的纤溶酶原链激酶活化剂复合物，如例如欧洲专利申请No.028,489中所述，该申请的公开内容以引用的方式并入本文中。如本文中所使用，术语尿激酶意欲表示双链和单链尿激酶，后者在本文中还称作尿激酶原。[0634]适合与本发明化合物组合使用的胆固醇脂质降低剂和脂质分布疗法的实例包括HMG-CoA还原酶抑制剂例如普伐他汀pravastatin、洛伐他汀（Iovastatin、辛伐他汀simvastatin、氟伐他汀（fluvastatin、阿托伐他汀（atorvastatin、罗苏伐他汀rosuvastatin及其它他汀（statin、低密度脂蛋白（LDL受体活性调节剂（例如HOE-402、PCSK9抑制剂）、胆酸多价螯合剂（例如考来烯胺（cholestyramine和考来替泊colestipol、烟碱酸或其衍生物例如NIASPAN®、GPRl〇9B烟碱酸受体调节剂、非诺贝酸fenofibricacid衍生物例如吉非贝齐gemfibrozil、氯贝特clofibrate、非诺贝特fenofibrate和苯扎贝特benzafibrate及其它过氧化物酶体增殖物活化的受体（PPARα调节剂、PPARS调节剂（例如GW-501516、PPARy调节剂（例如罗格列酮rosiglitazone、具有调节PPARcuPPARy和PPARS的各种组合的活性的多重功能的化合物、普罗布考probucol或其衍生物例如AGI-1067、胆固醇吸收抑制剂和或尼曼-皮克Niemann-PickCl样转运体抑制剂例如依泽替米贝（ezetimibe、胆固醇酯转移蛋白抑制剂例如CP-529414、角鲨烯合成酶抑制剂和或角鲨烯环氧酶抑制剂或其混合物、酰基辅酶A:胆固醇基酰基转移酶ACAT1抑制剂、ACAT2抑制剂、双重ACAT12抑制剂、回肠胆酸转运抑制剂或顶端钠共依赖性胆酸转运抑制剂）、微粒体三酸甘油酯转移蛋白抑制剂、肝脏-X-受体LXRα调节剂、LXRiH周节剂、LXR双重αβ调节剂、FXR调节剂、ω3脂肪酸（例如3-PUFA、植物stano1和或植物stano1的脂肪酸酯（例如用于BENECOLv'人造黄油中的sitostanol酯）、内皮脂肪酶抑制剂、和活化逆胆固醇转运的HDL功能模拟剂例如apoAI衍生物或apoAI肽模拟剂）。[0635]本发明化合物还适用作标准或参考化合物，例如作为在涉及抑制凝血酶、因子¥11、^331和或血浆激肽释放酶的测试或检验中的质量标准或对照。此类化合物可在商业试剂盒中提供，例如用于涉及凝血酶、因子¥11、1乂331和或血浆激肽释放酶的医药研究。Xia.例如，本发明化合物可在检验中用作参考物以将其已知活性与具有未知活性的化合物作比较。尤其当测试化合物是参考化合物的衍生物时，这将使实验者确保检验适当进行且提供用于比较的基础。当开发新的检验或方案时，可使用本发明化合物以测试其功效。[0636]本发明化合物还可用于涉及凝血酶、因子Vila、IXa、Xa、XIa和或血浆激肽释放酶的诊断检验中。例如，在未知样品中凝血酶、因子Vila、IXa、Xa、XIa和或血浆激肽释放酶的存在可通过将相关发色底物例如对于因子XIa而言使用S2366添加至一系列含有测试样品和任选地本发明化合物之一的溶液中来测定。若在含有测试样品的溶液中观测到PNA产生，但在本发明化合物存在下未观测到，则推断存在因子XIa。[0637]针对目标蛋白酶的K1值小于或等于Ο.ΟΟΙμΜ且针对其它蛋白酶的K1值大于或等于Ο.ΙμΜ的极有效且具选择性的本发明化合物还可用于涉及定量血清样品中的凝血酶、因子¥11、1乂、乂、乂1和或血浆激肽释放酶的诊断检验中。例如，血清样品中因子乂1的量可通过在相关发色底物S2366存在下用本发明的有效且选择性的因子XIa抑制剂小心滴定蛋白酶活性来测定。[0638]本发明还涵盖制品。如本文中所使用，制品意欲包括但不限于试剂盒和包装。本发明的制品包含：（a第一容器；（b位于该第一容器内的医药组合物，其中该组合物包含：第一治疗剂，其包含:本发明化合物或其药学上可接受的盐形式;和c声明该医药组合物可用于治疗血栓栓塞和或炎性病症如先前所定义）的药品说明书。在另一实施方案中，药品说明书声明医药组合物可与第二治疗剂组合如先前所定义使用以治疗血栓栓塞和或炎性病症。制品可进一步包含：（d第二容器，其中组分a和⑹位于该第二容器内且组分c位于该第二容器内部或外部。位于第一和第二容器内表示分别的容器将物品容纳在其边界内。[0639]第一容器为用于容纳医药组合物的容器。此容器可用于制造、储存、运送和或个另Ij成批出售。第一容器意欲包括瓶、广□瓶、小瓶、烧瓶、注射器、管例如用于乳膏制剂或任何其它用于制造、容纳、储存或分配医药产品的容器。[0640]第二容器为用于容纳第一容器和任选药品说明书的容器。第二容器的实例包括但不限于）盒子（例如纸板或塑料的）、板条箱、纸板箱、袋子（例如纸袋或塑料袋）、小袋pouch和包（sack。药品说明书可经由胶带、胶水、钉或其它附着方法实体附着于第一容器外部，或可将其放置于第二容器内部而不借助于任何实体方式附着于第一容器。或者，药品说明书位于第二容器外部。当位于第二容器外部时，优选药品说明书经由胶带、胶水、钉或其它附着方法实体附着。或者，其可与第二容器外部相邻或接触而非物理附着。[0641]药品说明书为陈述与位于第一容器内的医药组合物相关的信息的标记、卷标、标志等。所陈述的信息将通常由管理制品欲出售地区的管理机构（例如美国食品和药物管理局UnitedStatesFoodandDrugAdministration来确定。优选地，药品说明书具体陈述医药组合物已经批准可用的适应症。药品说明书可由任何材料制成，人可读取其中或其上所含的信息。优选地，药品说明书为上面已形成（例如打印或施涂所需信息的可打印材料例如纸张、塑料、纸板、箱片、背粘性纸张或塑料等）。[0642]本发明的其它特征将在描述以下例示性实施方案的过程中变得显而易见，所述例示性实施方案出于说明本发明而给出，而不意欲限制本发明。以下实施例已使用本文中所公开的方法来制备、分离和表征。[0643]中间体丨.⑻-3-5-氯-2-1H-四唑-1-基苯基丙烯酸2，5-二氧代吡咯烷-1-基酯[0645]该合成如09172009公开的PCT国际申请No.WO2009114677中的中间体1所述。[0646]中间体2.⑹-3-5-氯-2-四唑-卜基-苯基-丙烯酸[0648]该合成如09172009公开的PCT国际申请No.WO2009114677中的中间体IB所述。[0649]中间体3.E-3-3-氯-2-氟-6-四唑-1-基-苯基-丙烯酸2，5_二氧代-吡咯烷-1-基酯[0651]中间体3A.⑻-3-3-氯-2-氟-6-1H-四唑-1-基）苯基）丙烯酸：中间体3A的合成如09172009公开的PCT国际申请No.WO2009114677中的中间体7所述。[0652]中间体3·向中间体3A1·Og，3·72mmol于THF18·70mL和DMF1·870mL中的轻微混浊混合物中添加1-羟基吡咯烷-2，5-二酮（0.471g，4.09mmol和DIC0.638mL，4.09mmol。在室温下搅拌反应物，且随时间形成白色沉淀物。通过抽吸过滤收集固体，且用MeOH、水、MeOH洗涤，风干，且在真空下干燥，得到呈白色固体状的中间体30.98g，产率72.0%〇MSESImz:366.2M+H+〇[0653]中间体4·⑹-3-2-乙酰基-5-氯苯基丙烯酸[0655]中间体4A.⑻-3-2-乙酰基-5-氯苯基）丙烯酸叔丁酯：向1-2-溴-4-氯苯基）乙酉同（1·0g，4·28mmol、三丁胺（2·041mL，8·57mmol和丙稀酸叔丁酯（I·255mL，8·57mmol于DMFIOmL中的脱气溶液中添加钯碳（0.456g，0.428mmol和乙酸钯（II0.096g，0.428mmol。使反应混合物升温至100°：。16小时后，冷却反应物至室温。过滤反应物，且用DMF冲洗固体。用EtOAc稀释滤液，用水2X、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过正相色谱纯化，得到呈棕色油状的中间体4A0.760g，63%JSESImz:225.0M-C4H8+H+。[0656]中间体4.在室温下搅拌中间体4六0.0488,0.171111111〇1于50%丁?六^0211^中的溶液。1小时后，浓缩反应物，得到呈黄色固体状的中间体40.038g，产率100%。该材料不经进一步纯化即使用。MSESImz:225.1M+H+。[0657]中间体5.1-氨基-5,6,7,8-四氢异喹啉-6-甲酸[0659]该合成如12222005公开的美国专利申请No.20050282805中的实例147部分E所述。[0660]中间体6.2-溴-1-2-丁-3-烯氧基苯基）乙酮[0662]中间体6A.1-2-丁-3-稀氧基-苯基）-乙酮：向碳酸钾（15.2g，IIOmmol于丙酮29.4mL中的白色悬浮液中添加5-溴丁-1-烯3.73mL，36.7mmol和1-2-羟基苯基）乙酮4.42mL，36.7mmol。使所得灰白色off-white悬浮液升温至回流且搅拌过夜。冷却反应物至室温，过滤并浓缩滤液。将残余物在水和EtOAc之间分配，且分离各层。用EtOAc2X20mL萃取水层。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过正相色谱纯化，得到1.12g15%呈深紫色油状的中间体6AJSESImz:205.2M+H+。[0663]中间体6.使中间体6厶（1.11538,5.86111111〇1和溴化铜（112.628，11.73111111〇1于EtOAc10.47mL中的悬浮液升温至回流。1小时后，冷却悬浮液至室温，过滤，且浓缩滤液，得到绿棕色残余物。将绿棕色残余物置于EtOAcIOOmL中且用水2XIOOmL洗涤。有机层随后用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过正相色谱纯化，得到0.773g44%呈黄色油状的中间体6JSESImz:271·IM+H+。[0664]中间体7.4-2-溴乙酰基-3-丁-3-烯氧基苯基氨基甲酸甲酯[0666]中间体7A.I-4-氨基-2-丁-3-烯氧基苯基）乙酮:在60°C下于密封管中加热1-4-氨基-2_轻基苯基）乙酮（3g，19·85mmol、4_溴丁-1-稀（6·04mL，59·5mmol和K2CO316.46g，119mmol于丙酮30mL中的悬浮液。18小时后，添加另外2当量4-溴丁-1-稀，且在60°C下加热反应物18小时。再重复此过程一次，且冷却反应物至室温，用EtOAc稀释，用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过正相色谱纯化，得到I.〇55g14.24%呈黄色固体状的中间体7AJSESImz:206.0M+H+。[0667]中间体7B.4-乙酰基-3-丁-3-烯氧基）苯基氨基甲酸甲酯：向中间体7A1.055g于DCM9.42mL和吡啶0.252mL，3.1lmmol中的黄色澄清冷0°C溶液中逐滴添加氯甲酸甲酯0.230mL，2.97mmo1。在0°C下搅拌所得黄色悬浮液2小时。将反应物在EtOAc饱和碳酸氢钠之间分配，且分离各层。用EtOAcIX萃取水层。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到黄色固体。通过从DCM研制而纯化固体。经由布氏漏斗过滤Buchnerfunnelfiltration收集固体，且用DCM3X2mL冲洗，风干，且在真空下干燥，得到0.91g呈白色固体状的中间体7BJSESImz:264.0M+H+。[0668]根据中间体6中所述的程序，用中间体7B替代中间体6A，制备中间体7。该材料不经进一步纯化即使用。MSESImz:341.9M+H+和343.9M+2+H+。[0669]中间体8.[3-溴-4-2-溴-乙酰基_苯基]-氨基甲酸甲酯[0671]中间体8A.1-4-氨基-2-溴苯基）乙酮：（注意，可能存在爆炸危险!）将1-2-溴-4-氟苯基）乙酮（22·8g，0·105mol于DMSO105mL和氢氧化铵（68·2mL，0·526mol中的无色澄清溶液分入19个20mL微波小瓶中。密封小瓶，在150°C下微波处理1.5小时，随后冷却至室温。合并所有反应物，在DCM和水400mL之间分配，且分离各层。用DCM2X萃取水层。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到35g呈橙色油状的中间体8A。该材料不经进一步纯化即进行下一步骤。MSESImz:212.4M+H+和214.4M+2+H+。[0672]根据中间体7中所述的程序，用中间体8A替代中间体7A，制备中间体8。MSESImz:352·IM+H+和354·IM+2+H+。[0673]下文着重说明中间体8的替代制备：[0674]替代性中间体8A.1-4-氨基-2-溴苯基）乙酮:分份向中间体IOC19g，0.077mol于乙醇400mL中的溶液中添加氯化锡（II74g，0.39mol。添加后，加热反应物至回流过夜。浓缩反应物，且将残余物溶解于10%氢氧化钠水溶液（200mL中。用乙酸乙酯（2X200mL萃取溶液。合并的有机层用盐水洗涤且浓缩，得到油。添加石油醚25mL，得到悬浮液。倾析石油醚，且将固体悬浮于20%乙酸乙酯石油醚中。收集固体，得到Hg中间体8A。[0675]替代中间体8B.4-乙酰基-3-溴-苯基_氨基甲酸甲酯：向替代性中间体8AHg，0.065mol和休尼格碱Hunig’sbase12.7g，0.098mol于无水二卩惡烧（140mL中的冷（10°C混合物中逐滴添加氯甲酸甲酯7.4g，0.078m。3小时后，用水（IOOmL猝灭反应，随后用乙酸乙酯（2X150mL萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过从异丙醇研制而纯化，得到14g替代性中间体8BJSESImz:271.7M+H'1HNMR400MHz，DMSO-deδ：2.50s,3H,3.71s,3H,7.53-7.56m,lH,7.78d,J=8.8Hz,1H,7.86dJ=2.0Hz，lH,10.14s，lH。[0676]替代性中间体8.经I小时，向替代性中间体8B90g，0.33mol于无水二噁烷900mL中的冷（KTC溶液中逐滴添加溴52.9g，0.33mol于二噁烷430mL中的溶液。2小时后，添加冰冷水500mL，且用乙酸乙酯（2X500mL萃取反应物。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到IlOg粗产物。使粗产物于乙醇（IL中的悬浮液升温至50°C。形成澄清溶液后，逐滴添加水（I.0L，且逐渐冷却混合物至35°C。通过过滤收集沉淀固体，用乙醇（200mL洗涤，风干，随后在真空下在50°C下干燥30分钟，得到70g替代性中间体8〇[0677]中间体9.4-2-溴乙酰基-3_硝基苯基氨基甲酸甲酯[0679]中间体9A.4-碘-3-硝基苯基氨基甲酸甲酯：向4-碘-3-硝基苯胺（8.46g，32.Ommol于DCM320mL和吡啶2.85mL，35.2mmol中的黄色冷0°C悬浮液中逐滴添加氯甲酸甲酯（2.6ImL，33.6mmol。在TC下，搅拌所得浅黄色澄清溶液。1.5小时后，用DCM稀释反应物，用饱和NaHCO3、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残余物溶解于最少量DCM〜IOOmL中，随后添加己烷600mL，得到黄色悬浮液。过滤悬浮液，且用己烷冲洗固体，随后干燥，得到呈黄色固体状的中间体9A10.3g，100%JSESImz:321.3Μ-ΗΓ。[0680]中间体9B.4-1-乙氧基乙烯基）-3-硝基苯基氨基甲酸甲酯：将中间体9A6g，18·63mmol、三丁基α_乙氧基乙烯基）锡烷（7·55mL，22·36mmol和氯化双（三苯基膦）钯II0.654g，0.932mmol于甲苯37.3mL中的溶液在110°C下加热。2小时后，冷却反应物至室温。经0.45微米GMF过滤反应混合物，用EtOAc冲洗。浓缩滤液。通过正相色谱纯化，得到呈棕色固体状的中间体9B3.59g，产率72.4%JSESImz:267.4M+H+。[0681]中间体9.向中间体9B3.59g，13.48mmol于THF20mL和水7mL中的轻微混浊橙色混合物中添加NBS2.400g，13.48mmol。在室温下搅拌所得黄色澄清溶液20分钟，随后将反应物在EtOAc盐水之间分配。分离各层，且有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到呈黄色泡沫状的中间体94.28g，产率100%。此材料不经进一步纯化即使用。MSESImz:317.3M+H+,319.3M+2+H+〇[0682]或者，中间体9B可用INHCl水溶液水解，得到甲基酮，随后可根据中间体6中所述的程序用溴化铜（II溴化该甲基酮。[0683]中间体10·2-溴-1-2-溴-4-硝基苯基）乙酮[0685]中间体10A.2-溴-4-硝基-苯甲酸：向吡啶（500mL和水（I.0L的温80°C溶液中添加4-硝基-2-溴甲苯（100g，0.46m〇l。搅拌所得悬浮液直至其变成澄清溶液。接着，经1.5小时分份添加KMn〇4600g，3.8mol。搅拌反应物过夜。冷却反应混合物至室温，随后添加10%氢氧化钠水溶液200mL。15分钟后，过滤反应物以移除固体。用10%氢氧化钠水溶液5XIOOmL冲洗固体。用MTBE3X250mL萃取滤液。冷却澄清水层至10°C，随后用浓盐酸酸化。用MTBE4X500mL萃取水层。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到72g中间体IOA01HNMR400MHz,DMSO-deδ：7.96dJ=8Hz,1H,8.28-8.48m,1H,8.49dJ=2.4Hz,1H,14.1br.s,lH。[0686]中间体10B.2-2-溴-4-硝基-苯甲酰基）-丙二酸二乙酯：向中间体IOA50g，0.2mo1于甲苯500mL中的溶液中添加三乙胺24.6g，0.24mo1。冷却反应物至15°C，且添加氯甲酸乙酯24g，0.22mol。45分钟后，冷却混合酸酐溶液至0°C。[0687]在另一烧瓶中：向Mg肩（turnings5.4g于无水乙醚300mL中的悬浮液中添加乙醇3.0mL、四氯化碳2.0mL和丙二酸二乙酯34mL，0.22mol。在40°C下搅拌混合物1小时以确保镁完全溶解。反应变成澄清溶液后，将其添加至混合酸酐的冷溶液中。2小时后，用2N硫酸（200mL猝灭反应，随后用乙酸乙酯（4XIOOmL萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到80g中间体10B。其不经进一步纯化即用于下一步骤中。[0688]中间体10C.1-2-溴-4-硝基-苯基）-乙酮：在105°C下搅拌中间体IOB80g，0.2mol于乙酸400mL和硫酸400mL中的混合物。3小时后，冷却反应物至室温，随后用乙酸乙酯2X500mL萃取。合并的有机层用20%氢氧化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到43.0g中间体IOCc31H匪R400MHz,CDCl3δ:2·66s，3H,7.57d，J=8Hz，lH，8.21-8.24dd，lH，8.48d，J=2.0Hz，lH。[0689]中间体10.经1.5小时，向中间体IOC43g，0.17mol于无水二噁烷430mL中的冷l〇°C溶液中逐滴添加溴（31g于二噁烷430mL中的溶液。搅拌反应物30分钟，随后添加冰冷水（150mL。用乙酸乙酯（2X200mL萃取反应物。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过正相色谱（石油醚乙酸乙酯）纯化，得到30g中间体10。1HNMR400MHz,CDCl3δ4·46s，2H，7·62d，J=8.4Hz，1H,8.25-8.27dd，lH，8·50d，J=2·4Ηζ，1Η。[0690]中间体11.4-2-溴乙酰基-3-戊-4-烯氧基苯基氨基甲酸甲酯[0692]根据中间体7中所述的程序，通过用5-溴戊-1-烯替代4-溴丁-1-烯，制备此化合物。MSESImz:355·9M+H+，357·9M+2+H+。[0693]中间体12.2_5,5_二甲基-1，3,2_二氧杂硼杂环己烧dioxaborinan-2-基-5-硝基-苯基胺[0695]向含有2-溴-5-硝基苯胺（10·Og，46·lmmol、双（新戊二醇根合）二硼（13·Olg，57·6mmol、乙酸钾（13·57g，138mmol和PdCl2dppf-CH2Cl2加合物（0·941g，1·152mmol的配备有回流冷凝器的火焰干燥的烧瓶中添加DMSO132mL。用氩气使所得深红棕色悬浮液脱气30分钟，随后使反应物升温至80°C。4小时后，停止反应且冷却至室温。将反应物缓慢倾入剧烈搅拌的冰冷水300mL中，得到棕色悬浮液。搅拌10分钟后，过滤悬浮液以收集固体。用水3X125mL冲洗固体，风干，随后在真空下干燥，得到棕色固体。通过正相色谱纯化，得至1」4.368呈橙色固体状的中间体12。]\^伍511112:183.11-〇5118+11+。[0696]中间体13·4-5,5-二甲基4，3,2-二氧杂硼杂环己烷-2-基）-342-13-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基-乙氧基]-苯甲酸甲酯[0698]中间体13A.4-溴-3-[2-1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基_乙氧基]-苯甲酸甲酯:在0°C下，分小份向4-溴-3-轻基苯甲酸甲酯2.0g，8.66mmol和2-2-溴乙基异二氢吲哚-1，3-二酮2.4198,9.52111111〇1于01^1011^中的溶液中添加恥!10.8668,21.64臟〇1。在氩气下在〇°C下搅拌反应物2小时。使反应物升温至60°C且搅拌4小时。冷却至室温后，用EtOAc稀释反应混合物，用IMHCl、饱和NaHCO3和盐水洗涤。有机相经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过正相色谱纯化，得到呈白色固体状的中间体13六0.368，产率10.3%。1^伍311112:404.0406.0M+H+〇[0699]根据中间体12中所述的程序，通过用中间体13A替代2-溴-5-硝基苯胺且在90°C下于乙腈中进行反应，制备中间体13。MSESImz:352.1M+H+。[0700]中间体14.[3-[苄氧基羰基-甲基-氨基-甲基]-4-2-溴-乙酰基-苯基]-氨基甲酸甲酯[0702]中间体14A.5-氨基-2-溴苄基（甲基氨基甲酸苯甲酯:在0°C下，向2-溴-5-硝基苄基（甲基）氨基甲酸苯甲酯（3.Og，7.91mmol于MeOH60mL中的混合物中添加氯化铵2.116g，39.6mmo1和锌2.59g，39.6mmo1。使反应混合物温至室温，且在氩气下搅拌3小时。滤出固体且移除溶剂，得到呈淡棕褐色固体状的中间体14A2.72g，产率98%JSESImz:350.8M+H+〇[0703]根据中间体9中所述的程序，通过用中间体14A替代4-碘-3-硝基苯胺，制备中间体14〇MSESImz:449.0M+H+〇[0704]中间体15•⑹-3-3-氯-2,6-二氟-苯基-丙烯酸[0706]中间体15A.3-氯-2,6-二氟苯甲醛：向（3-氯-2,6-二氟苯基）甲醇（1.07g，5.99mmol于CH2CI220ml中的溶液中添加戴斯-马丁高鹏烧Dess-Martinperiodinane3.05g，7.19mmol。2小时后，浓缩反应物。通过正相色谱纯化，得到呈白色固体状的中间体15A0.94g，产率89%JSESImz:177.1M+H+。[0707]中间体15B.⑻-3-3-氯-2，6-二氟苯基）丙烯酸叔丁酯：向中间体15A0.94g，5.32mmol于THF30ml中的溶液中添加2-二甲氧基磷酰基）乙酸叔丁酯（I.194g，5.32mmol和KOtBu0.896g，7.99mmol。2小时后，用EtOAc稀释反应物，用H20、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过正相色谱纯化，得到呈无色澄清油状的中间体15B0.866g，产率59·2%JSESImz:219·2M-tBu+!!+。[0708]中间体15.向中间体1580.8668,3.15111111〇1于0017.01111中的溶液中添加丁卩八3.OmL，38.9mmol。1.5小时后，浓缩反应物，且在真空中干燥残余物，得到呈灰白色固体状的中间体150·689g，产率100%JSESImz:219·IM+H+。[0709]中间体17·2-溴-卜2-溴-4-氟-苯基-乙酮[0711]该合成如02172005公开的PCT国际申请No.WO2005014566中第92页的方法A-I所述。[0712]中间体18.⑹-3-6-乙酰基-3-氯-2-氟-苯基_丙烯酸[0714]中间体18A.2-溴-4-氯-3-氟苯甲酸：向DIEA4.9mL，48mmo1于THF中的冷-78°C溶液中逐滴添加n-BuLi132mL，2.3当量，2.5M溶液）。在-30°C下搅拌混合物30分钟。再次冷却反应混合物至-78°C，且经1小时添加4-氯-3-氟苯甲酸（25g，143mmol于THF中的溶液。在-78°C下搅拌反应物过夜。第二天，添加1，2-二溴-1，1，2，2-四氯乙烷87g，267mmol于THF中的溶液，且在-78°C下搅拌反应物另外2小时，随后在室温下搅拌4小时。用水猝灭反应混合物，分离各层，且用Et2O洗涤水层。用1.5NHCl酸化水层，随后用EtOAc2X200mL萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到中间体18A30g，83.3%JSESImZ:252.6M-H+〇[0715]中间体18B.2-2-溴-4-氯-3-氟苯基）（轻基）亚甲基）丙二酸二乙酯：向中间体18A14.6g，57mmol于DCM200mL中的悬浮液中添加亚硫酰氯（6.6mL，88mmol。在回流下搅拌混合物3小时。移除溶剂，且在真空中干燥残余物，得到呈浅棕色固体状的酸氯化物。[0716]向氢化钠3.66g60%，91.5mmol于THF中的冷0°C悬浮液中添加丙二酸二乙酯0.612g，3.82mmol于THF5mL中的溶液。10分钟后，缓慢添加酸氯化物（16.4g，60mmol于THF160mL中的溶液。添加后，使反应物升温至室温。30分钟后，移除溶剂，且用冷TC1.2MHC1150mL处理残余物。用EtOAc3X250mL萃取混合物。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到呈固体状的中间体18B20g，87%JSESImz:395397M+H+〇[0717]中间体18C.l-2-溴-4-氯-3-氟苯基）乙酮：在110°C下，搅拌中间体18B18.6g，47mmol于乙酸200mL、H20150mL和H2S〇42.0mL中的溶液4小时。移除大部分溶剂，且用EtOAc400mL稀释残余物，用水5X20mL、饱和NaHC03、INNaOH和盐水洗涤。移除溶剂，得到呈低熔点固体状的中间体18C10g，84%。咕NMR400MHz,DMSO-I6S:7.42q，J=6.8,6·4Ηζ，1Η,7.24q，J=6.4,5.2Hz，lH,2.5s，3H。[0718]中间体18D.⑹-3-6-乙酰基-3-氯-2-氟苯基丙烯酸叔丁酯：向中间体18C50g，198mmol、丙烯酸叔丁酯（50.9g，397mmol和TEA55mL，397mmol于DMF500mL中的混合物中添加PdOAc28.9g，39.7mmo1。在90°C下搅拌所得混合物过夜。冷却反应物至室温，过滤并浓缩滤液。通过正相色谱纯化，得到呈浅黄色固体状的中间体18D30g，50.8%。MSESImz:242.7M+H+〇[0719]中间体18.在室温下搅拌中间体18D25g，84mmol于DCM330mL和TFA330mL中的溶液。1.5小时后，浓缩溶剂，得到呈白色固体状的中间体1819.5g，97.0。1HNMR400MHz,DMSO-deδ：12.69bs,1H,7.80-7.76m,2H,7.62dJ=12.IHz,1H,6.30ddJ=2.4,2.0Hz,lH,2.6s,3H〇MSESImz:241M-H+〇[0720]中间体19.⑹-3-5-氯-2-二氟甲基苯基丙烯酸[0722]中间体19A.2-溴-4-氯-1-二氟甲基）苯：在TC下，向2-溴-4-氯苯甲醛（Ig，4.56111111〇1于001151^中的溶液中添加0431'0.9031^，6.83111111〇1。使反应物升温至室温且搅拌过夜。用EtOAc稀释反应混合物，用饱和NaHCO3和盐水洗涤。有机相经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到呈澄清油状的中间体19A0.88g，产率80%JSESImz:261.2M+Na+。[0723]中间体19B.E-3-5-氯-2-二氟甲基）苯基）丙烯酸叔丁酯：向中间体19A0.88g，3.64mmol于DMFIOmL中的溶液中添加丙烯酸叔丁酯（I.401g，10.93mmol、TEA1.270mL，9.1Immo1和乙酸钯0.082g，0.364mmo1。使反应物升温至90°C。5小时后，冷却反应物至室温，随后过滤以移除固体。用EtOAc稀释滤液，用IMHCl、饱和NaHCO3和盐水洗涤。有机相经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过正相色谱纯化，得到呈棕褐色油状的中间体19B232mg，产率22%M-tBu+。[0724]中间体19.向中间体19823211^，0.804111111〇1于0012.011^中的溶液中添加丁卩八2.OmL，26.Ommol。在氩气下在室温下搅拌反应物。1小时后，移除溶剂，且干燥残余物，得到呈棕褐色固体状的中间体19191mg，产率100%ΗNMR400MHz,CD3ODδ7.99dt,J=15.8,1·5Hz，lH,7.83s，lH，7.601,J=8·3Ηζ，1Η,7.55-7.48m，lH,7.01t，J=54·6Ηζ，1Η,6.51d，J=15.8Hz，lHC319FNMR376MHz，CD30Dδ-111·67s，2FC3MSESIIiiz:233.1M+H+〇[0725]中间体20.⑹-3-5-氯-2-1H-1，2，4_三唑-I-基苯基丙烯酸[0727]中间体20A.5-氯-2-1H-1，2，4-三唑-1-基苯甲醛:在50°C下，搅拌5-氯-2-氟苯甲酸（〇.634g，4mmol、1H_1，2,4_三卩坐（0.290g，4.20mmol和碳酸艳（I.564g，4.80mmol于DMF6mL中的混合物。20小时后，冷却反应物至室温，在水和EtOAc之间分配，且分离各层。有机层用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物悬浮于DCM5mL中，随后将其过滤。用己烷洗涤固体，风干，且在真空下干燥，得到〇.22g26.5%呈黄色固体状的中间体20AJSESImz:208·IM+H+。1HNMR400MHz，CDCl3δ:7·48d，J=8·2Hz，1H，7·72dd，J=2·2Ηζ，8·2Ηζ，1Η，8.061,J=2.2Hz，lH,8.20s，lH,8.48s，lH,9.99s，lH。[0728]中间体20B.⑻-3-5-氯-2-1H-1，2，4_三唑-I-基）苯基）丙烯酸叔丁酯：向NaH60%，0.IOOg，2.495mmol于THF4mL中的悬浮液中逐滴添加2-二甲氧基磷酰基）乙酸叔丁酯0.530mL，2.67_〇1。在室温下搅拌混浊的反应混合物45分钟，随后冷却至TC。接着，添加中间体20A0.37g，1.78mmol于THFHmL中的溶液。反应混合物变成橙色。30分钟后，用饱和NH4Cl猝灭反应，随后用EtOAc和水稀释反应物。分离各层，且有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过正相色谱纯化，得到0·178g26%呈黄色胶状的中间体20B。Mffi400MHz，CDCl3Sppm1.49s，9H，6.38d，J=15.9Hz，1H,7.34-7.42m,2H,7.48dd,J=8.3,2.2Hz,1H,7.73d,J=2.2Hz,1H,8.17s,lH,8.29s,lH。[0729]中间体20.向中间体20B0.178g，0.582mmol于DCMIml中的溶液中添加TFAlml，12.98mmol。在室温下搅拌反应混合物1小时，随后浓缩至干燥。添加Me0H3mL，得到白色悬浮液。通过过滤收集固体，用少量甲醇冲洗。风干固体，且在真空下干燥，得到0.〇76g52%呈白色固体状的中间体20。MSESImz:250·IM+H+。1HNMR400MHz，DMSO-I6δρρπι6.65d,15.9Hz,1Η,7.21d,15.9Hz,1H,7.60d,J=8.2Hz,1H,7.68dd,J=2.2Hz,8.2Hz，lH,8.16d，J=2.2Hz，lH,8.32s，lH,8.93s，lH,12.64s，lH。[0730]中间体21·⑹-3-5-氯-2-4H-1，2,4_三唑-4-基苯基丙烯酸[0732]中间体21A.4-4-氯-2-碘苯基）-4H-1，2,4-三唑：向4-氯-2-碘苯胺（0.760g，3mmol和Ν’-甲酰基甲酰肼0.793g，9mmol于卩比啶（12ml中的悬浮液中逐滴添加氯三甲基硅烷（5·71ml，45mmol和随后TEA2·84ml，20·4mmol。在100°C下加热反应混合物。4小时后，冷却反应物至室温，且浓缩反应物，得到固体。将固体悬浮于水中，且通过过滤收集固体，用水洗涤。风干固体，且在真空下干燥，得到0.Sg灰白色固体。通过正相色谱纯化，得到0·59g64%呈白色固体状的中间体21厶。]\^伍511112:306.11+!1+。1!1匪1?4001抱，0150-ά6δρρπι7.56d,J=8.2Hz,lH,7.67dd,J=2.2Hz,8.2Hz,1H,8.17d,J=2.2Hz,1H,8·78s，2H〇[0733]中间体21B.⑻-3-5-氯-2-纽-丨，2,4-三唑-4-基）苯基）丙烯酸叔丁酯：向中间体21厶（0.488，1.571111111〇1、三丁胺（0.74911^，3.14111111〇1和丙烯酸叔丁酯（1.15111^，7.86mmol于DMF7.86mL中的脱气溶液中添加钮碳（10%ww，0.167g，0.157mmol和乙酸钯（II0.035g，0.157mmol。在100°C下加热反应物18小时。添加另外的丙烯酸叔丁酯1·15ImL，7·86mmo1和乙酸钯（II0·035g，0·157mmo1，且在100°C下再搅拌反应物48小时。冷却反应物至室温，经〇.45μπιGMF过滤，且用EtOAc冲洗。用EtOAc稀释滤液，用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过正相色谱和随后反相色谱纯化，得到0.122g25%呈白色固体状的中间体21B。1HNMR500MHz，CD3ODδρρπιΐ·47s，9H，6·51d，J=16·OHz，1H，7.12d,J=15.7Hz,lH,7.52d,J=8.5Hz,1H,7.62dd,J=8.5,2.2Hz,1H,7.97d,J=2.2Hz，lH，8.86s，2H。[0734]中间体21.向中间体2IB0.122g，0.399mmoI于DCM0.5mL中的溶液中添加TFA0.5mL，6.49mmol。在室温下搅拌反应物2小时，随后浓缩，得到0.IOOg100%呈白色固体状的中间体21JSESImz:249·9M+H+。[0735]中间体22·4-N-叔丁氧基羰基）甲脒基carbamimidoyl苯甲酸，2Na0H盐[0737]中间体22A.4-N-羟基甲脒基）苯甲酸甲酯：向4-氰基苯甲酸甲酯（I.003g，6.22mmol于Me0H15mL中的溶液中添加羟胺盐酸盐（2.162g，31.lmmol和TEA4.34mL，31.lmmol。在室温下搅拌反应物24小时，随后浓缩反应物，得到白色固体。添加水和DCM，得到悬浮液。过滤悬浮液，且用水冲洗固体，随后风干，得到I.Hg94%呈白色固体状的中间体22AJSΕΒΟπιζζΙθδ.ΟΟΜ+Η+。1!!500MHz，CD30DSppm3.91s，3H,7.74-7.77m，2H,8.01-8.04m，2H。该材料不经进一步纯化即进行下一步骤。[0738]中间体22B.4-甲脒基苯甲酸甲酯，1乙酸盐：向中间体22A1.14g，5.87mmol于乙酸（5mL中的溶液中添加乙酸酐（2mL，21.20mmol。反应物变成白色凝胶。10分钟后，添加160!1501^和随后钯碳（10%«^，0.6258,0.587111111〇1。使氢气鼓泡穿过反应混合物持续几分钟，随后在氢气球下搅拌反应物。24小时后，经由0.45μπιGMF用MeOH冲洗过滤反应物。浓缩滤液，得到1.32g94%呈白色固体状的中间体22Β。MSESImz:179.0Μ+Η+。1HNMR400MHz，CD30DSppml.90s，3H，3.96s，3H，7.89d，J=8.8Hz，2H，8.22d，J=8.8Hz，2H〇[0739]中间体22C.4-N-叔丁氧基羰基）甲脒基）苯甲酸甲酯：向中间体22B1.82g，7.64mmol于DCM102mL中的白色悬浮液中添加二碳酸二叔丁酯（2.452g，11.24mmol和TEA4.27mL，30.6mmol。在室温下搅拌反应混合物。反应物随时间变成澄清溶液。72小时后，添加另外的二碳酸二叔丁酯（0.4当量，0.879g，且在室温下搅拌反应物。再过24小时后，浓缩反应物。通过正相色谱纯化，得到0.84g30%呈白色固体状的中间体22CJSESImz:277.3M-HVHNMR500MHz，CD30Dδρρπι1.52s，9H,3.93s，3H,7.86-7.91m，2H,8.07-8.10m，2H。[0740]中间体22.向中间体22：0.848,3.02111111〇1于]\^0!115.0911^中的溶液中添加1~NaOH6.04mL，6.04mmol，得到混浊的白色混合物。添加另外的MeOH15.09mL，且在室温下搅拌所得澄清溶液。24小时后，浓缩反应物，得到0.895g86%呈白色固体状的中间体22。MSESImz:265.3M+H+。该材料不经进一步纯化即用于下一步骤中。[0741]中间体23.⑹-3-5-氯-2-1,2,3-三唑-1-基-苯基-丙烯酸[0743]中间体23A.5-氯-2-1，2，3-三唑-1-基-苯甲醛和中间体23B.5-氯-2-1，2，3-三唑-2-基-苯甲醛：向5-氯-2-氟苯甲醛（Ig，6.3Immol于DMF12.6mL中的溶液中添加IH-I，2，3-三唑（0.365ml，6.31mmol和Cs2CO34.llg，12.6Immol。在室温下搅拌反应物18小时。向反应物中添加水，且用INHCl酸化所得悬浮液至pH〈3，随后过滤反应物。用EtOAc3X萃取滤液。合并有机层且用水、盐水洗涤，经Na2S〇4干燥，过滤并浓缩。用DCM己烷研制，得到〇.35g呈黄色固体状的中间体23A和中间体23B的混合物。该材料不经进一步纯化即用于下一步骤中。[0744]中间体23C·⑻-3-5-氯K，2，3-三唑-丨-基-苯基）-丙烯酸叔丁酯和中间体23D.E-3-5-氯-2-1，2，3-三唑-2-基-苯基-丙烯酸叔丁酯:根据中间体20B中所述的程序，通过用中间体23A和中间体23B的混合物替代中间体20A，制备标题化合物。通过正相色谱分离三唑区域异构体，得到〇.147g28.5%中间体SSCc3MSESImz:306.1M+H'1HNMR500MHz，CDC13δρρπι1.48s，9H,6.36d，J=16.0Hz，lH,7.21d，J=16.0Hz，lH,7.44d,J=8.5Hz,lH,7.48-7.52dd,J=8.5,2.2Hz,lH,7.74d,J=2.2Hz,1H,7.79d,J=Ι.ΙΗζ,ΙΗ，7.89d，J=l.lHz，lH。[0745]中间体23.根据中间体20中所述的程序，通过用中间体23C替代中间体20B，制备标题化合物。MSESImz:250.0M+H+。1HNMR500MHz,CD3ODδρρπι6.511,J=15·7Ηζ，1H，7.22d,J=16.0Hz,lH,7.53d,J=8.5Hz,1H,7.63dd,J=8.4,2.3Hz,1H,7.96d,J=0·83Ηζ，1Η，8·00!，J=2.2Hz，lH，8.301,J=O.83Ηζ，1Η。[0746]中间体24.⑹-3-5-氯-2-二氟甲氧基-苯基-丙烯酸[0748]中间体24A.⑻-3-5-氯-2-二氟甲氧基-苯基）_丙烯酸叔丁酯：向叔丁醇钾0.407g，3.63mmol于THFIOmL中的冷0°C溶液中添加2-二甲氧基磷酰基）乙酸叔丁酯0·528mL，2·66mmo1和5-氯-2-二氟甲氧基）苯甲醛0·50g，2·420mmo1。使反应物升温至室温。4小时后，通过添加饱和氯化铵猝灭反应。用EtOAc稀释反应物，用饱和氯化铵、饱和NaHCO3和盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过正相色谱纯化，得到550mg74%呈白色固体状的中间体24A10。用EtOAc3X萃取反应物。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到棕色残余物。通过反相色谱纯化，得到〇.〇246g42%呈无色澄清油状的IF0MSESImz:256.3M+H+〇[0826]IG·实施例I:向中间体I33·5mg，0·096mmol和IF24·6mg，0·096mmol于DMF0.321mL中的溶液中添加休尼格碱0.084mL，0.482mmol。45分钟后，添加水，得到悬浮液。通过过滤收集固体。通过反相色谱纯化，在浓缩和冻干后得到〇.〇195g33%呈白色固体状的实施例1。咕匪1?40010^，〇3003??1112.40-2.71111，3!1，2.76-2.88111，1!1，3.68-3.84m，lH,4.21-4.42m，lH,5.13-5.28m，2H,5.77-5.91m，lH,6.81d，J=15.9Hz,1H,7.14-7.23m,2H,7.29dd,J=8.2,1.1Hz,1H,7.47td,J=7.7,1,6Hz,1H,7.55s,1H,7.57-7.62m，2H,7.69dd，J=8.8,2.2Hz，lH,8.00d，J=2.2Hz，lH,9.54s，lH。MSESImz:488·3M+H+。分析型HPLC:RT=5·35min。[0827]实施例2.[0828]E-3-5-氯-2-四唑-I-基-苯基）-N-S-16，18-二氮杂-三环[13·2·I·02’7]十八-117，2，4,6,1518-五烯-14-基-丙烯酰胺，ITFA盐[0830]2Α.S-2-叔丁氧基羰基氨基戊-4-烯酸2-2-溴苯基-2-氧代乙酯：向⑸-2-叔丁氧基羰基氨基戊-4-稀酸3.33g，15.47mmol于DMF38.7mL中的无色澄清溶液中添加碳酸氢钾（I.859g，18.57mmol。在室温下搅拌反应物20分钟，随后冷却至O°C。接着，逐滴添加2-溴-1-2-溴苯基）乙酮4.3g，15.47mmol于DMF38.7mL中的溶液，且使反应物升温至室温。3小时后，将反应物冷却至0°C，倾入冰冷水中，随后用EtOAc3X萃取。合并的有机层用水（IX、盐水（IX洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到呈黄色油状的2A6.37g，其在储存于冷冻箱中时固化。MSESImz:410.2Μ-ΗΓ，412.2Μ+2-ΗΓ。该材料不经进一步纯化即用于下一步骤中。[0831]2B.⑸4-5-2-溴苯基）-1H-咪唑-2-基）丁-3-烯基氨基甲酸叔丁酯：向2A6.37g，15.45mmol于二甲苯（155mL中的黄色澄清溶液中添加乙酸铵（11.91g，155mmol。用迪安-斯达克分水器Dean-Starktrap加热反应混合物至回流以共沸地移除水。4小时后，冷却反应物至室温，用EtOAc500mL稀释，随后用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到棕色残余物。通过正相色谱纯化，得到呈黄色固体状的2B2.768g，45.7%〇MSESImz:392.3M+H+,394.3M+2+H+〇[0832]2C.⑸-I-4-2-溴苯基）-1-2-三甲基甲硅烷基）乙氧基）甲基-IH-咪唑-2-基丁-3-稀基氨基甲酸叔丁酯：向NaH于矿物油中的60%分散液，0.299g，7.48mmo1于THF10.OmL中的冷0°C悬浮液中逐滴添加2B2.668g，6.80mmol于THF15.OmL中的溶液。观察到气体析出。用THF2.2mL冲洗含有2B的烧瓶，随后将该溶液添加至反应混合物中。在〇°C下搅拌所得橙色澄清溶液30分钟，随后逐滴添加SEM-Cl1.206mL，6.SOmmol。将所得橙色溶液维持在0°C下。3小时后，反应物用饱和氯化铵猝灭，且用EtOAc200mL和水稀释。分离各层，且用EtOAcIX萃取水层。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到橙色澄清油。通过正相色谱纯化，得到呈黄色油状的2C2.76g，78%ISESImA:522·5_+，524·5M+2+H+〇[0833]2D.S-1-4-2-戊-4-烯基）苯基-1-2-三甲基甲硅烷基）乙氧基）甲基）_IH-咪唑-2-基）丁-3-烯基氨基甲酸叔丁酯：向火焰干燥的厚壁小瓶中放置2C1.085g，2.076mmol、戊-4-稀基硼酸（0.757g，6.64mmol、氧化银（I.203g，5.19mmol、碳酸钾I·722g，12·46mmol和PdCl2dppf-CH2Cl2加合物Ο·170g，0·208mmol。用氩气净化小瓶数分钟，随后添加脱气的THF8.3mL。用经特氟龙teflon涂布的螺旋盖密封小瓶，且使黑色悬浮液升温至80°C。16小时后，冷却反应物至室温。用EtOAc稀释反应混合物，用水、饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到橙棕色残余物。通过正相色谱纯化，得到无色澄清油，其为2D和起始材料的混合物。通过反相色谱进一步纯化该材料。用饱和碳酸氢钠中和纯级分，随后浓缩以移除有机溶剂。用EtOAc2X萃取剩余残余物。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到呈无色澄清油状的2D0.21g，20%JSESImz:512.6M+H+〇[0834]2Ε·[E-S-16-2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基）-16,18-二氮杂-三环[13.2.1.02，7]十八-I17，2，4，6，11，1518-六烯-14-基]-氨基甲酸叔丁酯和2F.[Z-S-16-2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基-16，18-二氮杂-三环[13.2.1.02’7]十八-117，2，4,6,11，1518-六烯-14-基]-氨基甲酸叔丁酯：（烧瓶1:向火焰干燥的烧瓶中添加GrubbsII0.139g，0.164mmol。用氩气使烧瓶脱气数分钟，随后添加脱气的DCM2mL，得到酒红色澄清溶液。（烧瓶2:向另一火焰干燥的1«?中添加200.218,0.410臟〇1、对甲苯磺酸单水合物〇.〇86g，0.451mmol和DCM420mL。烧瓶配备有回流冷凝器，且用氩气使溶液脱气30分钟。加热反应物至40°C。1小时后，逐滴添加GrubbsII的溶液。1小时后，将反应物冷却至室温，用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到棕色泡沫。通过反相色谱纯化，在如2D中所述进行中和和萃取后处理之后，得到呈黄色固体状的2E0.09g，45.3%，E-烯烃）和呈黄色固体状的2F0.035g，17.6%，Z-烯烃）。对于2E:MSESImz:484·6M+H+。对于2F:MSESImz:484·6M+H+。[0835]2G.[S-16-2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基-16，18-二氮杂-三环[13·2·1·02’7]十八-117，2，4，6，1518-五烯-14-基]-氨基甲酸叔丁酯：向2E和2FEZ异构体的混合物）（0·049g，0·10Immo1于MeOH3mL中的溶液中添加10%钯碳（I0·78mg，10·13μπιο1。在氢气球下搅拌反应混合物。2小时后，经0.45μπι玻璃微纤维过滤器GMF过滤反应物，且用MeOH冲洗PdC。浓缩滤液，得到呈无色澄清残余物形式的2G0.046g，93%JSESImA:486.7M+H+。该材料不经进一步纯化即用于下一步骤中。[0836]2H.根据以下中所述的程序制备实施例2:步骤1F，通过用2G替代1D;接着进行步骤1699%de〇[1038]实施例44:¾NMR500MHz,CD3ODδρρπι9.60s,IH，可互换），9.50s，lH,7.95d,J=1.6Hz,lH,7.66dd,J=8.2,2.2Hz,lH,7.59br.s.,1H,7.57d,J=8.8Hz,1H,7.36-7.45m,3H,7.11d,J=15.9Hz,1H,6.71d,J=15.9Hz,1H,4.98dd,J=10.4,4.4Hz,lH,3.75s,3H,2.42dJ=11.OHz,1H,2.08-2.19m,1H,1.91-2.08m,3H,1.56-1.65m,lH,1.41-1.52m,1H,0.99d,J=6.6Hz,3H,0.81-0.94m,1H,0.69-0.79m,1HJSESImz:604·3M+H+和606·2M+2+H+。分析型HPLC方法D:RT=4·69min。CHIRALCEL®OD40%I:IMeOH:EtOH庚烷；4·6X250mm;lmLmin·;220nm:13·74min·99%de〇[1039]实施例45.[1040]{⑹-S-15-[4-氨基甲基-环己烷羰基-氨基]-9-氧代-8,17,19-三氮杂-三环[14.2.1.02,7]十九-118，2，4，6，12，1619-六烯-5-基}-氨基甲酸甲酯，2TFA盐[1042]根据以下中所述的程序制备实施例45:步骤10H，通过用39A替代10G;接着进行步骤3B，通过用三乙胺替代休尼格碱且在50°C下进行反应;和3C。1HNMR400MHz，⑶30Dδρρπι7·55d，J=1·6Ηζ，1Η,7.43dd，J=8.2,2.2Hz，1Η,7.37-7.40m，2H,5.46-5.56m，lH，5.34-5.43m,lH,4.98ddJ=10.4,4.4Hz,1H,3.75s,3H,2.71-2.82m,3H,2.27-2.55m,6H,1.83-1.99m,4H,1.56-1.67m,1H,1.39-1.53m,2H,1.01-1.17m,2H〇MSESImz:495·3M+H+。分析型HPLC:RT=I·8，2·4min。[1043]实施例46.[1044]{⑸-4，18_二氯-15_[⑻-3-5-氯-2-四唑-丨-基-苯基-丙烯酰基氨基]-9-氧代-8，17，19-三氮杂-三环[14.2.1.02’7]十九-118，2，4，6，1619-五烯-5-基}-氨基甲酸甲酯，ITFA盐[1046]向实施例340.023g，0.033mmol于乙腈（ImL氯仿（I.OOOmL中的溶液中添加NCS5.23mg，0.039mmol。用经特氟龙涂布的螺旋盖密封厚壁小瓶，且使反应物升温至65°：。6小时后，添加另外的【35.2311^，0.039111111〇1。再过4小时后，冷却反应物至室温且浓缩。通过反相色谱纯化，得到呈黄色固体状的实施例460.006g，23.2%。1H400MHz，CD30DSppm9.50s，lH,7.93-8.02m，2H,7.62-7·68m，lH,7.53-7.59m，2H，7.101,J=15·4Ηζ，1Η,6.75d，J=15.4Hz，1H,4.79-4.98m，lH,3.78s，3H,2.26-2.37m，2H,2.01-2.12m，lH,1.84-1.95m，lH,1.59-1.72m，2H,1.32-1.50m，2H,1.05-1.19m，1H，0·73-0·86m，1HJSESImz:656·4M-H-。分析型HPLC:RT=7·49min。[1047]实施例47.[1048]{S-15-[⑻-3-5-氯-2-四唑-I-基-苯基-丙烯酰基氨基]-12-甲基-9-氧代-8，17，19-三氮杂-三环[14·2·1·02’7]十九-118，2，4，6，12，1619-六烯-5-基}-氨基甲酸甲酯，ITFA盐[1050]根据以下中所述的程序制备实施例47:步骤10D，通过用4-甲基戊-4-烯酸替代丁-3-烯酸;接着进行步骤2E2F;IOH;和IGC31HNMR400MHz,CD3ODδρρπι9.52s，lH，7.991,J=2.2Ηζ,1Η,7.69dd,J=8.8,2.2Hz,1H,7.55-7.62m,2H,7.33-7.44m,3H,7.15dJ=15.9Hz,lH,6.78dJ=15.9Hz,1H,5.14-5.21m,lH,5.06ddJ=10.2,5.2Hz,1H,3.76s,3H,2.75-2.83m,lH,2.48-2.69m,3H,2.34-2.42m,2H,1.56s,3H〇MSESImz:602·3M+H+。分析型HPLC:RT=5·09min。[1051]实施例48.[1052]E-3-5-氯-2-四唑-I-基-苯基）-N-Z-S-9-氧代-8,17,19-三氮杂-三环[14.2.1.02,7]十九-118,2,4,6,12,1619-六烯-15-基-丙烯酰胺，ITFA盐[1054]根据以下中所述的程序制备实施例48:步骤10D，通过用15B替代IOC且用戊-4-烯酸替代丁-3-烯酸;接着进行步骤2F;10H;和15D。1HNMR500MHz，CD3ODδρρπι2.25-3.OOm，6H,5.14-5.24m,lH,5.41-5.54m,1H,5.57-5.70m,1H,6.75dJ=15.7Hz,1H,7.17dJ=15.7Hz,1H,7.33-7.40m,3H,7.48-7.54m,2H,7.58d,J=8.5Hz,1H,7.67dd,J=8.5,2.2Hz，lH，7.98d，J=2.2Hz，lH,9.51s，lHoMSESImz:515.3M+H+。分析型HPLC:RT=5.06min。[1055]实施例49.[1056]E-3-5-氯-2-四唑-I-基-苯基）-N-⑻-S-9-氧代-8，17，19-三氮杂-三环[14.2.1.02,7]十九-118，2，4,6,12,1619-六烯-15-基-丙烯酰胺，ITFA盐[1058]根据以下中所述的程序制备实施例49:步骤10D，通过用15B替代IOC且用戊-4-烯酸替代丁-3-烯酸;接着进行步骤2E;10H;和15D。1HNMR500MHz，CD3ODδρρπι2.32-2.62m，5H,2.77-2.86m,lH,5.09ddJ=10.2,4.7Hz,1H,5.38-5.47m,1H,5.52-5.61m,1H,6.76d,J=15.4Hz,lH,7.15dJ=15.4Hz,1H,7.34dd,J=8.0,0.8Hz,1H,7.41td,J=7.6,1.2Hz,lH,7.44s,lH,7.52dd,J=7.7,1.4Hz,1H,7.55td,J=7.7,1.6Hz,lH,7.59d,J=8.5Hz,lH,7.68dd,J=8.5,2.5Hz,1H,7.98d,J=2.2Hz,1H,9·51s,1HJSESImz:515·3M+H+。分析型HPLC:RT=5·OOmin。[1059]实施例50.[1060]E-N-⑻-⑸-18-氯-9-氧代-8，17，19-三氮杂-三环[14·2·I·02’7]十九-I18，2，4，6，12，1619-六烯-15-基-3-5-氯-2-四唑-1-基-苯基-丙烯酰胺，ITFA盐[1062]根据17A中所述的程序，通过用实施例49替代16A，制备实施例50140A2.75g，14.16mmo1于DMF28.3ml中的溶液中，且在室温下搅拌混合物过夜。用H2O稀释反应混合物，且用EtOAc萃取3次。合并有机萃取物，且用盐水洗涤，随后经MgSO4干燥，过滤并蒸发。将残余物溶解于少量二氯甲烷中，且滤出沉淀物，得到呈白色固体状的产物（I.53g，39.6%。通过正相色谱纯化滤液，得到另外的产物（I.13g，29.2%JSESImz:273.1mzM+H+。[1658]I-140C.5-溴-N-甲氧基-N-甲基-IH-吲唑-6-甲酰胺:根据关于步骤I-136A所述的程序，从1-14082.668,9.74111111〇1制备该化合物。分离出呈黄色固体状的产物（2.558，92%〇MSESImz:284.lmzM+H+〇[1659]I-140D.5-溴-6-甲氧基（甲基氨基甲酰基-IH-吲唑-1-甲酸叔丁酯：在Ar下在室温下搅拌I-140C2.55g，8.98mmol、（Boc〇24.79ml，20.64mmol、TEA5.00ml，35·9mmol和DMAP〇·658g，5·39mmol于THF44·9ml中的溶液过夜。浓缩反应混合物以移除THF，且在EtOAc和饱和NH4Cl水溶液之间分配。分离各层，且用EtOAc再萃取水相。合并有机层且用盐水洗涤，随后经MgSO4干燥，过滤并蒸发。通过正相色谱纯化粗产物，得到呈浅黄色泡沫状的I-140D3.23g，94%JSESImz:384.lmzM+H+。[1660]Ι-140Ε.1-5-溴-IH-吲唑-6-基）乙酮：在TC下，经20分钟，向三颈rbf中I-140D3.lg，8.07mmol于THF81ml中的溶液中逐滴添加4当量溴化甲基镁（I.4M于THF:甲苯中，23.05ml，32.3mmol。在氩气下在0°C下，搅拌所得黄色溶液。自开始添加起〜1.5小时后，向冷溶液中逐滴添加另夕卜3当量溴化甲基镁（1.4M于THF:甲苯中，17.29ml，24.20mmol。随后在Ar下搅拌混合物过夜，使反应物逐渐达到室温。随后在室温下，经〜10分钟，逐滴添加另夕卜1.5当量溴化甲基镁（I.4M于THF:甲苯中，8.64ml，12.1Ommo1，且在室温下在Ar下再搅拌反应物3小时，然后进行后处理。在TC下用MeOH和随后少量水猝灭反应，随后用EtOAc稀释。调节悬浮液至pH5以溶解固体，随后蒸发以移除THF。添加另外的EtOAc，且用稀酸水溶液pH〜5、饱和NaHCO3和盐水洗涤有机物，随后经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过正相色谱纯化粗产物，得到呈白色固体状的I-140E1.45g，75%JSESImz:239.lmzM+H+。[1661]I-140F.2-溴-1-5-溴-IH-吲唑-6-基）乙酮:将I-140E1·45g，6·07mmol置于THF30.3ml中，且添加三溴化吡啶鑰（1.959g，6.13mmol。混合物在Ar下在室温下搅拌15分钟，随后在40°C下搅拌20分钟。蒸发反应物，且将所得淡黄色固体在EtOAc水之间分配。有机层用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发。通过快速色谱纯化残余物，得到所需单溴产物I-140F1.14g，59%JSESImz:319.OmzM+H+。[1662]实施例1-140.根据关于步骤2A;1B;10B;10C，通过用3-丁烯胺替代氢氧化铵;2EF;154CD;I-61B;和IG所述的程序，从I-140F制备标题化合物。1HNMR500MHz，CD3ODδρρπι9.56lH,s8.181H,dJ=1.10Hz8.021H,d,J=2.75Hz7.79lH,s7.69lH,ddJ=8.80,2.20Hz7.62lH,d,J=8.25Hz7.60lH,br.s.7.51lH,s7.25lH,d,J=15.40Hz6.85lH,d,J=15.95Hz5.28lH,dd,J=11.00,6.60Hz3.20lH,d,J=12.65Hz2.941H,t,J=12.37Hz2.13-2.22lH,m2.092H,tJ=12.65Hz1.86-1.94lH,m1.61-1.792H,m1.30-1.40lH，m0.73lH，d,J=12.65HzoMSESImz:529.4mzM+H+。分析型HPLC:RT=5.43min〇[1663]实施例1-141.[1664]⑸-14_[⑹-3-5-氯-2-四唑-丨-基-苯基-丙烯酰基氨基]-8，16，18-三氮杂-三环[13.2.1.02，7]十八-I17，2，4，6，1518-五烯-5-甲酸酰胺，2TFA[1666]K41-A.⑸-14-[⑻-3-5-氯-2-四唑-1-基-苯基-丙烯酰基氨基]-8，16，18-三氮杂-三环[13.2.1.02，7]十八-117，2，4，6，1518-五烯-5-甲酸，2TFA:根据关于实施例142所述的程序，用3-溴-4-甲基苯甲酸替代4-溴-3-甲基苯甲酸，制备I-HlAt3MSESImz:533.3mzM+H+。[1667]实施例1-141.将I-141A0.012g，0.016mmol溶解于DMFImL中。添加休尼格碱〇·O28mL，O·158mmo1，接着添加氯化铵（8·43mg，O·158mmoI、HOBT2·90mg，O·019mmo1和EDC3.63mg，0.019mmol。在室温下搅拌反应物48小时，汽提至干燥，且通过反相色谱纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物。1HNMR500MHz，⑶30DSppm9.53lH，s,8.87lH，d，J=5.50Hz，8.00lH，d，J=2.20Hz,7.91-7.982H，m，7.86lH，d，J=7.70Hz，7.65-7.702H,m,7.591H,d,J=8.25Hz,7.181H,d,J=15.40Hz,6.801H,d,J=15.95Hz,5.301H,dd,J=10.72,6.32Hz,3.24-3.29lH,m,2.95-3.06lH,m,1.98-2.223H,m,1.80-1.96lH,m,1.58-1.782H,m,1.24-1.44lH,m,0.76-1.00lH,m〇MSESImz:532·4M+H+。分析型HPLC:RT=4·94min。[1668]实施例1-142.[1669]⑸-14_[⑹-3-5-氯-2-四唑-!-基-苯基-丙烯酰基氨基]-8，16，18-三氮杂-三环[13.2.1.02,7]十八-117，2,4,6,1518-五烯-4-甲酸，2TFA[1671]I-142A.4-溴-3-甲基苯甲酸叔丁酯：在N2下于冰浴中向4-溴-3-甲基苯甲酸2.8g，13.02mmol于THF20mL和己烷20mL中的悬浮液中添加2，2，2-三氯乙酰亚氨酸叔丁酯（3.501^，19.53111111〇1。10分钟后，添加8?3.^七20.1651^，1.302111111〇1。使所得混合物缓慢升温至室温，且搅拌过夜。用Et2O稀释混合物，用1.5MK2HPO4溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。用20%Et20己烷研制残余物，且滤出固体。蒸发滤液。通过快速色谱纯化残余物，得到呈浅桃色油状的I-142A2·141g，60·6%JSESImz:293·1295·IM+Na+271.2273.1M+H+215.1217·IM+H-tBu+。[1672]I-142B.4-溴-3-甲酰基苯甲酸叔丁酯：将I-142A2.14g，7.89mmol溶解于CC1439.51111中，且添加咄53.098，17.36111111〇1和过氧化苯甲酰0.1918,0.789_〇1。在氮气下在回流下于90°C油浴中搅拌混合物过夜。反应物用EtOAc稀释，且用水和盐水洗涤，经无7jCNa2S〇4干燥，过滤并蒸发。将粗产物3.39g，7.90mmol溶解于吗啉（10ml，115mmol中，且在氮气下在搅拌下于60°C油浴中加热混合物过夜。冷却至室温后，混合物用EtOAc稀释，随后搅拌〜30分钟。将固体通过过滤移除并用EtOAc洗涤。将滤液转移至分液漏斗中，且用5%柠檬酸水溶液洗涤3次和盐水洗涤1次，随后经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。通过快速色谱纯化残余物，得到呈白色固体状的I_142B1.885g，84%。1HMlR500MHz,CDCl3δρρπι10.39lH，s8.47lH，d，J=2.20Hz8.05lH，dd，J=8.25,2.20Hz7.73lH，d，J=8.53Hz1.619H，s。[1673]I-142C.4-溴-3-I-羟基乙基）苯甲酸叔丁酯:将I-142B溶解于THF50mL中，且于干冰丙酮浴中冷却。经I〇-15分钟，向冷溶液中逐滴添加氯化甲基镁（3.OM于THF中，2.86ml，8.59mmol。在-78°C下继续搅拌1小时，此时用10%KHS〇4水溶液猝灭反应且升温至室温。用水稀释混合物，且用EtOAc萃取3次。合并萃取物且用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。通过快速色谱纯化残余物，得到所需产物（I.18g，59.6%连同回收的起始材料（0·425g，22%JSESImz:301·1303·IM+H+245·1247·IM+H-tBu+。[1674]I-142D.3-乙酰基-4-溴苯甲酸叔丁酯：将1-14201.1868,3.94!11111〇1溶解于0〇150ml中，且在氮气下在搅拌下用PCC1.02g，4.73mmol处理。在室温下搅拌所得混合物4小时，随后经CEUTEiu垫过滤。蒸发滤液至干燥，且通过快速色谱纯化残余物，得到呈无色液体状的产物（〇·938g，80%。1HNMR500MHz，CDCl3δρρπι8·041H，d，J=2·20Hz7·88lH，dd，J=8.25,2.20Hz7.67lH，d，J=8.25Hz2.653H，s1.599H，s。[1675]I-142E.4-溴-3-2-溴乙酰基苯甲酸叔丁酯：将I-142D0.209g，0.699mmol溶解于THF3.5ml中，且在氮气下在搅拌下添加三溴化吡啶鑰0.226g，0.706mmol。在室温下搅拌混合物〜30分钟。用EtOAc稀释反应物且用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。通过快速色谱纯化残余物，得到被少量起始材料污染的I-142E0.214g，81%JSESImz:323.0M+H-tBu+〇[1676]实施例142.利用与关于使I-140F转化成实施例140所述相同的一系列步骤，使I-142E转化为标题化合物。1H500MHz，CD3ODδρρπι9·521H，s8·291H，d，J=1·65Hz7.95-8.032H,m7.64-7.742H,m7.591H,d,J=8.53Hz7.431H,d,J=8.53Hz7.18lH，d,J=15.68Hz6.78lH，d,J=15.68Hz5.28lH，dd,J=10.45,6.33Hz3.07-3.17lH，m2.83-2.94lH，m2.10-2.26lH，m1.86-2.053H，m1.55-1.722H，m1.32-1.45lH，m0·78-0·95lH，mJSESImz:533·2M+H+。分析型HPLC:RT=5·71min。[1677]表1-8:实施例1-128至1-142[1679][1680]根据以下中所述的程序序列制备实施例1-143至1-147:步骤10H，通过用39A替代10G;接着进行步骤15D，通过用适当取代的羧酸衍生物R-CO2H替代中间体2。根据以下中所述的程序序列制备实施例1-148至1-157:步骤10H，通过用39A替代10G;接着进行步骤15D，通过用适当取代的羧酸衍生物R-CO2H替代中间体2;和最后根据3C中所述的程序脱除Boc保护。通过利用步骤15D中所述的偶合条件使76B与适当取代的羧酸衍生物R-CO2H偶合，制备实施例1-158至1-161。在实施例1-158的情况下，需要如步骤3C中所述的额外的脱除Boc保护的步骤。以与如上所述类似的方式制备实施例1-162至1-176。[1681]表1-9:实施例1-143至1-176[1686]实施例1-177·[1687]N-⑹-⑸-5-乙酰基氨基-18-氯-9-氧代-8，17，19-三氮杂-三环[14·2·I·02，7]十九-I18，2，4，6，12，1619-六烯-15-基-2，6-二氟-4-甲基-苯甲酰胺，TFA[1689]I-177A和177-B.E-S-5,15-二氨基-18-氯-8,17,19-三氮杂-三环[14.2.1.02.7]十九-118，2,4,6,12,1619-六烯-9-酮和（⑹-S-15-氨基-18-氯-9-氧代-8，17，19-三氮杂-三环[14·2丄02，7]十九-118，2，4，6，12，1619-六烯-5-基-氨基甲酸乙酯:将76B0.377g，0.815mmo1溶解于乙醇3.3ml、水9.8ml和THF3.3ml的混合物中，且添加LiOH0.156g，6.52mmol。在60°C下搅拌反应物48小时，冷却至室温，用IMHCl中和且浓缩。通过反相色谱分离粗产物，得到I-177A0.559g和I-177B30mg，其不经进一步纯化即使用。[1690]I-177C.2，6-二氟-4-甲基苯甲酸2，5-二氧代吡咯烷-1-基酯:在室温下，向2，6-二氟-4-甲基苯甲酸2.0g，11.62mmol于THF61.8mL中的溶液中添加1-羟基吡咯烷-2，5-二酮（I.471g，12·78mmol和1,3-二异丙基碳二亚胺2.OOmL，12.78mmol。在N2下在室温下搅拌反应混合物过夜。过滤反应混合物，且蒸发滤液。将残余物再悬浮于MeOH中，过滤且用MeOH洗涤数次。在真空下干燥剩余白色固体，得到I-177C2.80g，90%JSESImz:155.1M+H+〇[1691]I-177D实施例1-184.N-⑹-S-5-氨基-18-氯-9-氧代-8，17，19-三氮杂-三环[14.2.1.02.7]十九-118，2,4,6,12,1619-六烯-15-基-2,6-二氟-4-甲基-苯甲酰胺）：根据步骤IG中所述的程序，通过用I-177C替代中间体1，从I-177A制备I-177D。1!!NMR500MHz，CD30Dδρρπι7.17lH，d，J=8.25Hz,6.892H，d，J=8.80Hz,6.68lH，dd，J=8·25,2·20Ηζ,6.60lH，d，J=2.20Hz,5.49-5.61lH，m,5.23-5.34lH，m,5.14lH，dd，J=9.35,3.85Hz,2.55-2.66lH,m,2.41-2.52lH,m,2.33-2.417H,m〇MSESImz:486·IM+H+。分析型HPLC:RT=4·92min。[1692]实施例1-177.将I-177D0.03g，0.062mmol溶解于DCM0.5ml中，且逐滴添加乙酸酐6.30mg，0.062mmoI于DCM0.ImL中的溶液。在室温下搅拌反应物过夜。浓缩反应混合物，且通过反相色谱纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物（12.6mg，31.6%。咕NMR500MHz,DMSO-de5ppm11.45lH,br.s.,10.08-10.13lH,m,9.32lH,br.s.,9.21lH,d,J=7.70Hz,7.63lH,br.s.,7.441H,dJ=10.45Hz,7.33lH,d,J=8.25Hz,6.982H,d,J=8.80Hz,5.41-5.61lH,m,5.20-5.35lH,m,5.04-5.19lH,m,2.39-2.45lH,m,2.323H,s,2.29-2.402H,m,2.16-2.312H,m,2.043H,s〇MSESImz:528·2M+H+。分析型HPLC:RT=6·05min。[1693]实施例1-178.[1694][E-⑸-18-氯-15-2，6-二氟-4-甲基-苯甲酰基氨基-9-氧代-8，17，19-三氮杂-三环[14.2.1.02,7]十九-118，2,4,6，12，1619-六烯-5-基]-氨基甲酸2-甲氧基-乙酯，TFA[1696]将I-177C溶解于DCM5mL中，且添加吡啶（0.02mL，0.247mmol，接着逐滴添加氯甲酸2-甲氧基乙酯8.55mg，0.062mmol于DCM0.5mL中的溶液。在室温下搅拌所得混合物过夜。浓缩反应物至干燥，且通过反相HPLC纯化残余物，得到呈白色固体状的实施例1-178lO.emgdlSl^hiHMflUSOOMHz.DMSO-c^SppmllJSaH.br.sOj.geaH.br.s·，9.33lH,br.s.,9.22lH,d,J=8.25Hz,7.45lH,br.s.,7.35-7.41lH,m,7.27-7.35lH,m,6.992H,d,J=8.25Hz,5.45-5.58lH,m,5.20-5.34lH,m,5.05-5.18lH,m,4.17-4.272H，m,3.47-3.612H，m,3.273H，s,2.43-2.502H，m,2.31-2.382H，m,2·333H，s，2·18-2·282H，m。MSESImz:588·3M+H+。分析型HPLC:RT=6·8min。[1697]实施例1-179.[1698][E-⑸-18-氯-15-2，6-二氟-4-甲基-苯甲酰基氨基-9-氧代-8，17，19-三氮杂-三环[14.2.1.02，7]十九-118，2，4，6，12，1619-六烯-5-基]-氨基甲酸乙酯，TFA[1700]根据关于I-177D中所述的程序，通过用I-177B替代I-177A，制备实施例1-179。咕NMR500MHz,DMSO-de5ppm11.26lH,br.s.,9.65lH,s,9.19lH,br.s.,9.00lH,d,J=7.70Hz,7.50lH,br.s.,7.38-7.45lH,m,7.31-7.36lH,m,6.92-7.032H,m,5.49-5.62lH,m,5.23-5.36lH,m,5.07-5.22lH,m,4.162H,q,J=6.97Hz,2.40-2.502H,m,2.33-2.435H,m,2.25-2.332H,m,1.273H,t,J=7.02Hz〇MSESImz:558·2M+H+。分析型HPLC:RT=7·35min。[1701]实施例1-180.[1702][⑻-⑸-18-氯-15-2，6-二氟-4-甲基-苯甲酰基氨基-9-氧代-8，17，19-三氮杂-三环[14.2.1.02，7]十九-I18，2，4，6，12，1619-六烯-5-基]-氨基甲酸⑻-I-四氢-呋喃-2-基）甲酯，TFA[1704]I-180A.⑻-碳酸4-硝基苯酯（四氢呋喃-2-基）甲酯:在TC下，将氯甲酸4-硝基苯酯（0.2g，1.998mmol于DCM8mL中的溶液逐滴添加至⑻-羟基（四氢呋喃-2-基）甲基鑰〇·2g，1·998mmol于DCM6·66ml吡啶〇·162ml，1·998mmol中的溶液中。将反应维持在0°：下2小时，随后升温至室温过夜。用水猝灭反应且用DCM稀释。有机相用饱和碳酸氢钠洗涤3次和盐水洗涤1次，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。获得呈白色固体状的I-180A0.442g，83%〇MSESImz:290.2M+Na+[1705]实施例1-180•将I-177D0·026g，0·054mmol溶解于吡啶中。添加I-180A0·029g，0.107臟〇1和随后0嫩？6.5411^，0.054臟〇1。在室温下搅拌反应物过夜。添加另外的2当量I-180A，且再搅拌混合物2小时，随后蒸发。通过反相色谱纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物（5.6mg，13.80%C31HNMR500MHz,CD3ODδρρπι9.63lH，br.s·,7.55lH，s，7.36-7.462H,m,6.912H,d,J=8.80Hz,5.45-5.64lH,m,5.29-5.46lH,m,5.06-5.23lH,m,4.04-4.323H,m,3.85-3.96lH,m,3.70-3.84lH,m,2.70-2.84lH,m,2.21-2.628H,m,2.00-2.14lH,m,1.81-2.012H,m,1.52-1.80lH,m〇MSESImz:614.21+珀+。分析型冊1^：:1^=7.6511^11。[1706]实施例1-181.[1707][⑻-⑸-18-氯-15-2，6-二氟-4-甲基-苯甲酰基氨基-9-氧代-8，17，19-三氮杂-三环[14.2.1.02，7]十九-I18，2，4，6，12，1619-六烯-5-基]-氨基甲酸吡啶-2-基甲酯，TFA[1709]实施例1-182.[1710]N-[⑹-⑸-18-氯-9-氧代-5-2，2，2-三氟-乙酰基氨基-8，17，19-三氮杂-三环[14.2.1.02,7]十九-118，2,4,6,12,1619-六烯-15-基]-2,6-二氟-4-甲基-苯甲酰胺，TFA[1712]将I-177D0.013g，0.018mmol溶解于DCM0.5ml中。添加TEA0.018ml，0.127mmol和随后三光气（10.81mg，0.036mmol。在室温下搅拌混合物30分钟，随后添加吡啶-2-基甲醇9.93mg，0.091mmol于DCM0.ImL中的溶液。在室温下继续搅拌过夜。蒸发反应混合物，且通过反相色谱纯化残余物，得到实施例1-181I.6mg，9.83%。1HNMR500MHz，CD3ODδρρπι8.68lH，d，J=4.95Hz，8·221H，td，J=7·84，1·37Hz，7·821H，d，J=7.70Hz,7.64-7.70lH，m,7.56-7.60lH，m,7.43-7.462H，m,6.912H，d，J=8.80Hz,5.47-5.61lH，m,5.412H，s,5.26-5.40lH，m,5.08-5.17lH，m,2.67-2.80lH，m,2.26-2.558H，mJS^SDmzzeSS.lM+H+。分析型HPLC:RT=5.31min.;和实施例1-1825.6mg，43.8%C31HNMR500MHz,CD3ODδρρπι7.79lH，d，J=2.20Hz,7.651H，dd,J=8.53,2.20Hz,7.56lH,d,J=8.53Hz,6.912H,d,J=8.80Hz,5.48-5.60lH,m,5.32-5.44lH，m,5.09-5.19lH，m,2.69-2.79lH，m,2.29-2.578H，mC3MSESImz:582·3M+H+。分析型HPLC:RT=8·06min。[1713]实施例183.[1714][⑻-⑸-18-氯-15-2，6-二氟-4-甲基-苯甲酰基氨基-9-氧代-8，17，19-三氮杂-三环[14.2.1.02，7]十九-I18，2，4，6，12，1619-六烯-5-基]-氨基甲酸2-二甲基氨基-乙酯，2TFA[1716]利用关于实施例1-181所述的程序，通过用2-二甲基氨基）乙醇替代吡啶-2-基甲醇，制备实施例Ι-183Η500MHz,CD3ODδρρπι8.10lH，s,7.58lH，s,7.44-7.472H,m,6.902H,d,J=8.80Hz,5.49-5.59lH,m,5.28-5.41lH,m,5.07-5.15lH,m,4.49-4.552H,m,3.46-3.562H,m,3.006H,s,2.60-2.752H,m,2.25-2.567H,m〇MSESImz:601·3M+H+。分析型HPLC:RT=4·66min。[1717]实施例185.[1718][⑻-⑸-18-氯-15-2，6-二氟-4-甲基-苯甲酰基氨基-9-氧代-8，17，19-三氮杂-三环[14.2.1.02，7]十九-I18，2，4，6，12，1619-六烯-5-基]-氨基甲酸氮杂环丁烷-3-基酯，2TFA[1720]将实施例186溶解于DCMImL中，且添加TFA0.25mL。在室温下搅拌1小时后，蒸发反应混合物至干燥，得到标题化合物。1H500MHz，CD30Dδρρπι7.44-7.50lH，m，7·33-7.412H，m,6.80-6.862H，m,5.38-5.52lH，m,5.23-5.342H，m,5.00-5.071H，m,4.33-4.432H,m,4.09-4.192H,m,2.61-2.73lH,m,2.17-2.498H,m〇MSESImz:585·2M+H+。分析型HPLC:RT=4·53min。[1721]实施例186.[1722]3-[⑻-⑸-18-氯-15-2，6-二氟-4-甲基-苯甲酰基氨基-9-氧代-8，17，19-三氮杂-三环[14.2.1.02，7]十九-118，2，4，6，12，1619-六烯-5-基氨基甲酰基氧基]-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯，TFA[1724]利用关于实施例1-180所述的程序，通过在步骤I-180A中用3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯替代⑻-羟基（四氢呋喃-2-基）甲基鑰，制备实施例186。1HNMR500MHz，⑶3OD5ppm9.81lH,br.s.,7.52-7.58lH,m,7.37-7.482H,m,6.902H,d,J=8.80Hz,5.45-5.59lH,m,5.29-5.41lH,m,5.16-5.24lH,m,5.07-5.16lH,m,4.23-4.352H,m,3.85-3.992H,m,2.68-2.78lH,m,2.25-2.568H,m,1.449H,s〇MSESImz:685·3M+H+。分析型HPLC:RT=8·63min。[1725]实施例1-187.[1726][⑻-⑸-18-氯-15-2，6-二氟-4-甲基-苯甲酰基氨基-9-氧代-8，17，19-三氮杂-三环[14.2.1.02，7]十九-I18，2，4，6，12，1619-六烯-5-基氨基甲酰基氧基]-乙酸，TFA[1728]关于实施例181所述的程序，通过用2-羟基乙酸乙酯替代吡啶-2-基甲醇，接着在THF中用LiOH水解粗乙酯，制备实施例I-187。1!!NMR500MHz,CD3ODMppm9.80lH，br.s.，7.57lH，s,7.432H，s,6.902H，d，J=8.80Hz,5.47-5.62lH，m,5.29-5.41lH，m，5.01-5.20lH,m,4.662H,s,2.68-2.79lH,m,2.25-2.568H,m〇MSESImz:588.2M+珀+。分析型冊1^：:1^=6.0811^11。[1729]实施例1-188.[1730][⑻-⑸-18-氯-15-2，6-二氟-4-甲基-苯甲酰基氨基-9-氧代-8，17，19-三氮杂-三环[14.2.1.02，7]十九-I18，2，4，6，12，1619-六烯-5-基]-氨基甲酸2-叔丁氧基-乙酯，TFA[1732]类似于实施例1-180,通过在步骤I-180A中用2-叔丁氧基乙醇替代⑻-羟基（四氢呋喃-2-基）甲基鑰，制备实施例188Η500MHz,CD3ODδρρπι9.51lH，br.s.,7.50lH,s,7.372H,s,6.862H,d,J=8.80Hz,5.40-5.58lH,m,5.22-5.33lH,m,5.08lH,ddJ=IO.17,4.12Hz,4.13-4.212H,m,3.56-3.642H,m,2.59-2.70lH,m,2.348H,s,I·179H,sJSESImz:630·3M+H+。分析型HPLC:RT=8·Omin。[1733]实施例1-189.[1734][⑻-⑸-18-氯-15-2，6-二氟-4-甲基-苯甲酰基氨基-9-氧代-8，17，19-三氮杂-三环[14.2.1.02，7]十九-118，2，4，6，12，1619-六烯-5-基]-氨基甲酸2-羟基-乙酯，TFA[1736]I-189A.氯甲酸2-叔丁氧基乙酯：向2-叔丁氧基乙醇（Ο.444mL，3.38mmol和吡啶0.274mL，3.38mmo1于乙醚（IOmL中的溶液中添加溶解于2mL乙醚中的三光气（Ο.331g，1.117mmol。将反应混合物维持在TC下1小时。过滤反应混合物且浓缩，得到呈澄清油状的粗氯甲酸2-叔丁氧基乙酯（0.424g，69.3%C31HNMR500MHz,CDCl3δρρπι4.38-4.432H,m,3.60-3.652H，m,1.209H，s。[1737]实施例1-189.根据关于步骤I-123B所述的程序，通过用I-189A替代氯甲酸2-甲氧基乙酯，接着用TFADCM脱除粗叔丁基醚的保护，从I-177D制备该化合物。1HNMR500MHz，CD3OD5ppm9.57lH,br.s.,7.55-7.66lH,m,7.39-7.512H,m,6.942H,d,J=8.80Hz,5.48-5.61lH,m,5.32-5.46lH,m,5.16lH,dd,J=10.59,4.54Hz,4.21-4.342H,m,3.77-3.862H,m,2.74-2.84lH,m,2.31-2.598H,m〇MSESImz:574.2M+H+。分析型冊1^：:1^=5.7711^11。[1738]实施例190.[1739][⑻-⑸-18-氯-15-2，6-二氟-4-甲基-苯甲酰基氨基-9-氧代-8，17，19-三氮杂-三环[14.2.1.02，7]十九-I18，2，4，6，12，1619-六烯-5-基]-氨基甲酸四氢-呋喃-3-基甲酯，TFA[1741]根据关于实施例1-189所述的程序，通过在步骤I-189A中用（四氢呋喃-3-基）甲醇替代2-叔丁氧基乙醇且省去TFA处理，制备实施例1-190。咕NMR500MHz，CD30DSppm9.54lH，br.s.，8.25lH，d，J=9.35Hz,7.47-7.53lH，m,7.24-7.452H，m,6.852H，d，J=8.80Hz,5.41-5.57lH,m,5.24-5.35lH,m,5.06lH,ddJ=IO.72,4.12Hz,4.06-4.28lH,m,3.94-4.04lH,m,3.74-3.872H,m,3.63-3.73lH,m,3.53-3.62lH,m,2.62-2.74lH，m,2.53-2.63lH，m,2.20-2.508H，m,1.90-2.10lH，m,1.58-1.75lH，m〇MSESImz:614·3M+H+。分析型HPLC:RT=6·86min。[1742]表1-10:实施例1-177至1-190[1746]根据实施例47中所述的程序，制备实施例1-192。根据实施例53中所述的程序，通过用IOC替代15B，制备实施例1-193至1-195。[1747]实施例1-196.[1748]{⑹-⑸-15-[⑹-3-5-氯-2-四唑-丄-基-苯基_丙烯酰基氨基]-η-羟基-9-氧代-8，17，19-三氮杂-三环[14·2丄02’7]十九-118，2，4，6，12，1619-六烯-5-基}-氨基甲酸甲酯，三氟乙酸盐[1750]I-196A.将{3-氨基-4-[2-S-1-叔丁氧基羰基氨基-丁-3-烯基-I-2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基-IH-咪唑-4-基]-苯基}-氨基甲酸甲酯0.15g，0.28mmo1溶解于DMF3mL中。向该溶液中添加3-羟基-戊-4-烯酸0·064g，0·55mmol，接着添加T3P0·326g，0.423mmol和休尼格碱（0.073g，0.56mmol，且在室温下搅拌反应混合物过夜。用水IOOml猝灭反应，且用EtOAc2XIOOmL萃取有机物，干燥MgSO4且蒸发，得到绿色半固体块。经由正相色谱纯化粗品。收集纯级分且浓缩，得到淡黄色固体〇.llg，62%。咕NMR500MHz，CD30DSppm8.39m，lH，7.58-7.43m，2H,7.21s，lH,5.80m，lH,5.55-5.05m,8H,3.76s,3H,3.54m.2H,2.80m,2H,1.46s,9H,0.94m,2H,0.00s,9H〇MSESImz:630.3M+H+〇[1751]I-196B.将来自I-196A的产物溶解于DCM35mL中且脱气。0.5小时后，添加pTsOH0.03g，0.18mmol，且搅拌反应混合物另外0.5小时，同时脱气。向该溶液中添加GrubbsII催化剂（〇·〇6g，0·07mmol，且加热反应混合物至40°C过夜。冷却反应混合物，且用sodiumphasephase溶液（10%，50mL猝灭，且分离有机层。用EtOAc2X100ml进一步萃取水层，将合并的萃取物干燥MgSO4且蒸发为棕色油。经由正相色谱纯化粗材料，得到呈无色油状的所需大环类。MSESImz:602.2M+H+。[1752]I-196C.如实施例1步骤1F从I-196B的产物移除Boc和Sem保护基，接着如关于实施例1步骤1G所述使粗氨基大环类与中间体1偶合，得到呈白色固体状的标题化合物10mg，23%Η500MHz,CD3ODδρρπι9.55s，lH，9·50d，J=2.5Hz，lH，7·98m，1H,7.69dd，J=2.38.5Hz，1H,7.60-7.57m，2H,7.41-7.37m，2H,7.18-7.13dd，J=4.38.7Hz,lH,6.77dJ=15.8Hz,1H,5.84-5.73m,1H,5.55-5.43m,1H,5.17-5.09〇11，1!1，4.44111，1!1，3.758,3!1，2.9-2.45111，5!1。]\^出511112:604.3]\1+!1+。分析型HPLC:RT=5.12min。[1753]实施例1-197.[1754]{⑸-15_[⑻-3-5-氯-2-四唑-丨-基-苯基-丙烯酰基氨基]-n-羟基-9-氧代―8，17，19-三氮杂-三环[14.2.1.02’7]十九-118，2，4，6，1619-五烯-5-基}-氨基甲酸甲酯，三氟乙酸盐[1756]如实施例22G还原I-196B，如实施例I步骤IF脱除Boc和Sem保护基，且如关于实施例1步骤1G所述与中间体1偶合，得到呈棕色固体状的标题化合物（7mg，13%。咕NMR500MHz,CD3ODδρρπι9·51s，lH，9·51s，lH，7.98dd，J=2.38.3Hz，lH,7.69-7.66m，lH,7.61-7.56m，lH,7.44-7.41m，2H,7.16-7.10t，lH,6.79-6.69dd，J=15.6Hz，2H,5.05-4.97m，lH,4.00m，lH,3.76s，3H,2.66-2.63m，lH,2.34-2.22m,2H,2.05m，lH,1.80m，lH,1.62m，lH,1.58m，lH,1.38-1.22m，2H，1.00-0.74111，2HJSESImz:606·4M+H+。分析型HPLC:RT=4·36min。[1757]实施例1-198.[1758]{⑸-15_[⑻-3-5-氯-2-四唑-!-基-苯基-丙烯酰基氨基]-9，！卜二氧代_8，17，19-三氮杂-三环[14.2.1.02’7]十九-118，2，4，6，1619-五烯-5-基}-氨基甲酸甲酯，三氟乙酸盐[1760]如实施例2步骤2G还原I-196B，接着用在DCM5mL中的戴斯-马丁高碘烷0.03g，0.076mmol对还原的产物0.04g，0.06mmol进行氧化，如实施例1步骤1F脱除Boc和SEM保护基，且如关于实施例1步骤1G所述与中间体1偶合，得到呈棕色固体状的标题化合物（6mg，15%O1H500MHz,CD3ODδρρπι9.41s，lH,7.87d,J=2·7Ηζ，1H，7.52-7.45m，4H,7.40-7.30m，4H,7.04d，J=16.4Hz，1H,6.65d，J=15.4Hz，1H，4.97m，lH,3.66s，3H,3.63t，lH.3.18-3.10m，lH,2.25-2.05m，2H,1.75bm，2H。MSESImz:604·2M+H+。分析型HPLC:RT=5·79min。[1761]实施例1-199.[1762]乙酸⑸-15-[⑻-3-5-氯-2-四唑-丨-基-苯基-丙烯酰基氨基]-5-甲氧基羰基氨基_9-氧代-8，17，19-二氣杂-二环[14.2.1.02’7]十九-118，2，4，6，1619-五稀-11-基酯，三氟乙酸盐[1764]如实施例22G还原I-196B，接着用乙酸酐对还原的产物进行乙酰基化，如实施例1步骤1F脱除Boc和Sem保护基，且如关于实施例1步骤1G所述与中间体1偶合，得到呈棕色固体状的标题化合物（4mg，5%C31H500MHz,CD3ODδρρπι9.39s，lH,7.88-7.85dd，J=2.38.8Hz，lH,7.63-7.56m，lH,7.54-7.47m，2H,7.48-7.39m，2H,7.08-7.03m,lH,6.69-6.57q,2H,5.12-4.98m,1H,4.48m,lH,3.66s,3H,2.78dd,2H,2.40-2.30m,lH,2.12bm,lH,1.95s,3H,1.51-1.00m,4H〇MSESImz:648.2M+H+。分析型冊1^：:1^=4.9311^11。[1765]根据以下中所述的程序制备实施例1-200和1-201:步骤10D，通过用2-甲基戊-4-烯酸替代丁-3-烯酸;接着进行步骤2E2F;10H;和1G。根据以下中所述的程序制备实施例I-202和1-203:步骤10D，通过用2-甲基戊-4-烯酸替代丁-3-烯酸;接着进行步骤2E2F;2G;10H;和1G。[1766]实施例1-205和1-206.[1767]{⑸-15-[⑻-3-5-氯-2-四唑-丄-基-苯基-丙烯酰基氨基]-η-甲基-8-氧杂―17，19-二氮杂-三环[14.2.1.02，7]十九-118，2，4，6，1619-五烯-5-基}-氨基甲酸甲酯，TFA，非对映异构体A和非对映异构体B[1769]I-205A.2-羟基-4-甲氧基羰基氨基）苯甲酸甲酯：将4-氨基-2-羟基苯甲酸甲酯IOg，59·8mmol溶解于DCM120mL中，且添加吡啶（5·32mL，65·8mmo1。冷却混合物至0°C，且逐滴添加氯甲酸甲酯4.87mL，62.8mmol。搅拌反应物1.5小时，随后用1.5M磷酸氢二钾溶液猝灭，且用DCM萃取2次。合并的有机相用IMHCl洗涤2次和用盐水洗涤1次，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到I_205A14.2g，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。MSESImz:226.2M+H+〇[1770]I-205B.2-烯丙氧基）-4-甲氧基羰基氨基）苯甲酸甲酯：将I-205A14.22g，63.lmmol溶解于丙酮210mL中。添加稀丙基溴（16.39mL，189mmol和随后碳酸钾43.6g，316mmol。在60°C下在Ar和回流冷凝器下加热反应物8小时。反应物在减压下浓缩且用EtOAc水稀释。水相用EtOAc洗涤2次，合并的有机相随后用盐水洗涤，且经硫酸钠干燥且浓缩。通过正相色谱纯化残余物，得到呈黄色固体状的I-205B8.03g，47.9%JSESImz:266·IM+H+[1771]I-205C.3-稀丙氧基-4-2-氯乙酰基苯基氨基甲酸甲酯：向三甲基氧化锍氯化物（12·12g，94mmo1和IM叔丁醇钾（99mL，99mmo1中添加另外的80mLTHF。使混合物回流2小时，随后冷却至室温。逐滴添加I-205B5g，18.85mmol溶解于IOOmLTHF中的溶液。在Ar下在室温下搅拌反应物过夜。浓缩反应混合物，且将残余物在EtOAc和水之间分配。用EtOAc萃取水相2次。合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物置于二氯甲烷中且过滤。通过正相色谱纯化滤液，并将含有产物的级分与上述不可溶固体合并，得到中间体锍物质（5.76g，94%，MSESImz:326.1M+H+，将其溶解于THF89mL中。添加4MHCl的二噁烷溶液8.85mL，35.4mmo1，且于密封管中在70°C下搅拌混合物过夜。浓缩反应混合物，且通过正相色谱纯化残余物，得到呈黄色固体状的I-205C2.Olg，40.0%ISESImz:284.1M+H+[1772]U05d.{3-烯丙氧基-4-[2-S-I-叔丁氧基羰基氨基-丁-3-烯基-1-2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基-IH-咪唑-4-基]-苯基}-氨基甲酸甲酯：根据关于步骤2A所述的程序，通过用I-205C替代2-溴-1-2-溴苯基）乙酮；2B;和10B，以三个步骤制备I-205DJSESImz:573.4M+H+〇[1773]I-205E.{4-[2-S叔丁氧基幾基氨基-丁稀基2-二甲基娃烧基-乙氧基甲基-IH-咪唑-4-基]-3-羟基-苯基}-氨基甲酸甲酯:将I-205D.663g，1.158mmol溶解于甲醇5.79ml中，且连同碳酸钾0.480g，3.47mmo1—起添加至三颈烧瓶中。使烧瓶脱气且用Ar回填3次。在Ar物流下，添加Ph3P4Pd0.134g，0.116mmol。使混合物脱气且再用Ar回填3次。在室温下搅拌反应物10分钟，随后在Ar物流下添加另外一份碳酸钾0.480g，3.47mmol，且在Ar下搅拌混合物1小时。用EtOAc水稀释反应物；用EtOAc萃取水相2次;合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩。通过快速色谱纯化残余物，得到呈白色固体状的I-205E0·45g，O·845mmol，73·O%JSESImz:533·4M+H+。[1774]I-205F.5-碘-3-甲基戊-1-烯：向IM氢化锂铝的Et2O21·90mL，21·90mmol和IOmL额外乙醚的冷溶液（0°C中逐滴添加溶解于15mL乙醚中的3-甲基戊-4-烯酸（I.064mL，8.76mmo1。使反应物升温至室温，且搅拌过夜。将反应物分小份小心地倾于冰上，且添加15mL的5MH2SO4以溶解大部分盐。用乙醚萃取水相2次，且合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗3-甲基戊-4-烯-1-醇，其不经进一步纯化即使用。将醇0.877g，8.76mmol溶解于20mL无水DCM中，且添加三苯基膦（2.99g，11.38mmol和咪唑0·894g，13·13mmol。冷却反应混合物至TC，且逐滴添加碘（2·89g，11·38mmol于20mLDCM中的溶液。在O°C下30分钟后，使反应物升温至室温且搅拌过夜。反应物用10%亚硫酸钠水溶液洗涤3次和用盐水洗涤1次，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。在用戊烧洗脱的娃胶垫上纯化残余物，得到呈澄清油状的碘化物0.937g，4.46mmol，50.9%。[1775]I-205G·[4-[2-S叔丁氧基幾基氨基-丁稀基2-二甲基娃烧基-乙氧基甲基）-IH-咪唑-4-基]-3-3-甲基-戊-4-烯氧基）-苯基]-氨基甲酸甲酯：将I-205E0·206g，O·335mmol，79%溶解于丙酮（3mL中，且添加碳酸钾（0·292g，2·112mmol和1_205F0.444g，2.112mmol。在密封小瓶中将反应混合物在55°C下搅拌1小时，随后在70°C下搅拌过夜。浓缩反应物，且在水和EtOAc之间分配。用EtOAc再萃取水相2次，且合并的有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过正相色谱纯化残余物，得到呈白色固体状的I-205G0·206g，79%JSESImz:615·5M+H+。[1776]实施例1-205和1-206.利用步骤2EF和2G中所述的程序，此时通过反相色谱分离非对映异构体且个别地进行脱保护，且利用步骤IOH和IG中所述的程序进行酰胺偶合步骤，分四个步骤从I-205G制备标题化合物。实施例1-205非对映异构体A=1H匪R500MHz，CD3ODSppm9.52lH，s,7.99lH，d，J=2.20Hz，7.69lH，dd，J=8.53,2.48Hz,7.60lH,d,J=8.53Hz,7.40lH,s,7.33-7.402H,m,7.191H,dJ=15.41Hz,7.02-7.09lH,m,6.80lH,d,J=15.41Hz,5.14lH,dd,J=8.80,4.40Hz,3.99-4.132H,m,3.763H,s,2.22-2.41lH,m,1.71-1.913H,m,1.55-1.712H,m,1.41-1.55lH,m,0.94-1.052H,m,0.953H,d，J=6.60HzoMSESImz:591.2M+H+。分析型HPLC:RT=6.98min。实施例1-206非对映异构体B匪R400MHz,CD3ODδρρπι9.51lH，s,7.95lH,d,J=2.20Hz,7.67lH,dd,J=8.79,2.20Hz,7.52-7.62lH,m,7.40-7.43lH,m,7.37-7.40lH,m,7.361H,d,J=8.25Hz,7.141H,d,J=15.39Hz,7.051H,dd,J=8.25,1.65Hz,6.701H,dJ=15.94Hz,5.01lH,dd,J=9.89,4.95Hz,3.94-4.122H,m,3.753H,s,1.99-2.252H,m,1.47-1.814H,m,0.96-1.343H,m,0.94-1.033H,mISESImz:591·2M+H+。分析型HPLC:RT=6·976min。[1777]以与实施例1-205和1-206类似的方式，以中间体I-205E为起始材料且在步骤I-205F中用2-甲基戊-4-烯酸替代3-甲基戊-4-烯酸，制备实施例1-207和1-208。[1778]根据关于实施例154和155的制备所述的程序，用溴化丁-3-烯基镁替代溴化烯丙基镁，制备实施例1-209至1-212。根据关于实施例125、39和34的制备所述的程序，用己-5-烯酸替代戊-4-烯酸，制备实施例1-213至1-215。[1779]表1-11:实施例1-191至1-215[1784]根据以下中所述的程序制备实施例1-216:步骤10D，通过用3-甲基-4-戊烯酸替代丁-3-烯酸;接着进行步骤2E;10H;和15D，通过用2,6_二氟-4-甲基苯甲酸替代中间体2。根据以下中所述的程序制备实施例1-217:步骤10D，通过用3-甲基-4-戊烯酸替代丁-3-烯酸；接着进行步骤2E2F;IOG;IOH;和15D，通过用2，6-二氟-4-甲基苯甲酸替代中间体2。根据以下中所述的程序制备实施例1-218至1-219:步骤10D，通过用3-乙基戊-4-烯酸替代丁-3-烯酸;接着进行步骤2E2F;10H;和15D，通过用2,6_二氟-4-甲基苯甲酸替代中间体2。根据以下中所述的程序制备实施例1-220和1-221:步骤10D，通过用2-甲基戊-4-烯酸替代丁-3-烯酸;接着进行步骤2E2F;IOH;和15D，通过用2，6-二氟-4-甲基苯甲酸替代中间体2。[1785]表1-12:实施例1-216至1-221[1788]实施例1-226.[1789]⑻-3-5-氯-2-四唑-1-基-苯基-N-E-S-4-氟-9-氧代-8，17，19-三氮杂-三环[14.2.1.02’7]十九-118，2，4,6,12,1619-六烯-15-基-丙烯酰胺，三氟乙酸盐[1791]I-226A.2-甲基-丙烷-2-亚磺酸{S-1-[4-5-氟-2-硝基-苯基-1-2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基-IH-咪唑-2-基]-丁-3-烯基}-酰胺：用氩气使含有中间体37409.6mg，0·909mmol、5_氣_2_硝基苯基棚酸336mg，1·818mmol和碳酸钟（251mg，1·818mmol于二噁烷（5.82mL和水（I.46mL中的混合物的微波小瓶脱气5分钟。接着，添加双三-叔丁基膦钯⑼（23.23mg，0.045mmol，将小瓶密封并在微波中加热至130°C维持10分钟。向小瓶中添加另外的5-氟-2-硝基苯基硼酸（1当量和碳酸钾（1当量），且用氩气使小瓶脱气5分钟。添加另外的双三-叔丁基膦钯⑼（23.23mg，0.045mm〇l，将小瓶密封并在微波中在130°C下加热10分钟。向小瓶中添加另外的5-氟-2-硝基苯基硼酸（1当量）和碳酸钾（1当量），且用氩气使小瓶脱气5分钟。添加另外的双（三-叔丁基膦）钯（023.23mg，0.045mmol，将小瓶密封并在微波中在130°C下加热10分钟。将反应物在水和乙酸乙酯之间分配，且分离各层。用EtOAc2X萃取水层。合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液）、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到棕色粘稠油。通过正相色谱纯化，得到168.4mg36.3%呈黄色油状的I-226AJSESImz:511·2M+H+。[1792]I-226B.{S-l-[4-5-氟-2-硝基-苯基-卜2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基-IH-咪挫-2-基]-丁-3-稀基}-氨基甲酸叔丁酯：向1-226厶（314.611^，0.6161]1111〇1于]\16〇!16.16mL中的深黄色溶液中逐滴添加在二噁烧中的4MHCl0.77mL，3.08mmol。在室温下搅拌反应物。30分钟后，通过逐滴添加饱和NaHCO3水溶液猝灭反应，随后将其浓缩，得到浅棕色油。随后将该油在饱和NaHCO3水溶液）和DCM之间分配，且分离各层。用DCMIX萃取水层。将有机层合并，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到204.7mg82%呈橙色油状的胺。]^伍511112:407.11+!1+。[1793]向胺（196·9mg，0·444mmol于DCM1·4mL中的溶液中添加三乙胺（0·248mL，1·778mmo1。接着，添加BOC2O0·114mL，0·489mmo1。30分钟后，将反应物在DCM和饱和NaH⑶3水溶液）之间分配，且分离各层。用DCM萃取水层。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到橙色油。通过正相色谱纯化，得到195·7mg87%呈黄绿色残余物形式的I-226BJSESImz:507·3M+H+。[1794]I-226C.根据以下中所述的程序制备实施例I-226:15B，通过用I-226B替代15A;接着进行步骤10D，通过用戊-4-烯酸替代丁-3-烯酸;2E2F;10H;和15DJSESImz:533.1M+Η+ΗNMR500MHz，CD30DS:2.33-2.51m，4H,2.53-2.61m，lH,2.77-2.86m，lH，5·09dd，J=9·9，4·7Hz，1H，5·37-5·46m，1H，5·52-5·60m，1H，6·76d，J=15·7Hz，1H,7.15d,J=15.7Hz,lH,7.27-7.38m,3H,7.49s,lH,7.59d,J=8.5Hz,1H,7.68dd，J=8.5,2.2Hz，lH，7.98d，J=2.5Hz，lH,9.51s，lH。[1795]表1-13:实施例1-222至1-230[1798]实施例1-241和1-242.[1799]9S，14s-14-[⑹-3-5-氯-2-四唑-1-基-苯基-丙烯酰基氨基]-5-甲氧基羰基氨基-17-甲基-8，16，18-三氮杂-三环[13·2·1·02’7]十八-117，2，4，6，1518-五烯-9-甲酸乙酯，双-三氟乙酸盐;和9R，14S-14-[E-3-5-氯-2-四唑-1-基-苯基-丙烯酰基氨基]-5-甲氧基羰基氨基-17-甲基-8，16，18-三氮杂-三环[13.2.1.02’7]十八-117，2，4，6，1518-五烯-9-甲酸乙酯，双-三氟乙酸盐[1801]利用用于制备化合物1-67和1-68的程序的变化形式，制备这些化合物。[1802]I-241A.[4-[2-S-I-叔丁氧基羰基氨基-丁-3-烯基）-1-2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基-IH-咪唑-4-基]-3-2，2，2-三氟-乙酰基氨基-苯基]-氨基甲酸甲酯:在0°C下，向实施例10C3g，5.64mmol于CH2Cl240ml中的悬浮液中添加Et3N0.944ml，6.77mmol和随后CF3CO200.797ml，5.64mmol。在真空中移除溶剂，且通过正相色谱纯化残余物，得到黄色泡沫（3·Og，4·54mmol，产率80%:MSESImz:628·5。[1803]I-241B.[4-[5-溴-2-S-I-叔丁氧基羰基氨基-丁-3-烯基-1-2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基-IH-咪唑-4-基]-3-2，2，2-三氟-乙酰基氨基-苯基]-氨基甲酸甲酯:在0°C下，向实施例I-241AI.Og，1.593mmol于CHCl3IOmL中的溶液中添加1-溴吡咯烷-2,5-二酮0.284g，1.593mmol，且在相同温度下搅拌10分钟。在真空中浓缩反应混合物且通过正相色谱纯化:MSESImz:708。[1804]I-241C.[4-[2_S-l-叔丁氧基羰基氨基-丁-3-烯基-5_甲基-1-2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基-IH-咪唑-4-基]-3-2，2，2-三氟-乙酰基氨基-苯基]-氨基甲酸甲酯：向处于微波小瓶中的实施例1-241320〇11^，0.2831]11]1〇1、甲基硼酸（8511^，1.4151]1111〇1和K3P〇4148mg，0.849mmol的混合物中添加二卩惡烧5mL，其已经通过使氩气鼓泡穿过该混合物而脱气30分钟。使反应混合物再次脱气15分钟。随后向该混合物中添加PdCl2dppf-CH2Cl2加合物46.2mg，0.057mmol并立即密封且在150°C下进行微波加热25分钟。用EtOAc稀释反应混合物且用盐水洗涤。经Na2SO4干燥，过滤，在真空中移除溶剂且通过正相色谱纯化残余物，得到油:MSESImz=642.3。[1805]I-241D.{3-氨基-4-[2-S-1-叔丁氧基羰基氨基-丁-3-烯基-5-甲基-I-2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基）-1Η-咪唑-4-基]-苯基}-氨基甲酸甲酯：向I-241C420mg，0·654mmol于MeOH5mL中的溶液中添加LiOH的溶液7mL，7mmol，且在60°C下揽摔I·5小时。反应混合物用INHCl酸化至pH6,且用EtOAc萃取三次。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩。通过正相色谱纯化残余物，得到油。MSESImz:546.3。[1806]实施例1-241和1-242.合成遵循关于1-67和1-68的程序，其中利用实施例I-241D替代实施例10C。这产生乙酯非对映异构体而非甲酯非对映异构体。分别对各非对映异构体进行如关于实施例1-67和1-68所述的剩余工序。[1807]对于实施例1-241:¾NMR500MHz,CD3CNδ9·11s，lH,8.81d，J=6.1Hz，lH，7.85-7.79m,2H,7.61dd,J=8.5,2.5Hz,1H,7.50d,J=8.5Hz,1H,7.29d,J=2.2Hz,1H,7.20-7.16m,lH,7.08dd,J=8.3,2.2Hz,1H,6.98dJ=15.4Hz,1H,6.66d,J=15.7Hz,1H,5.33m,lH,4.09-3.94m,2H,3.70s,3H,3.07dd,J=9.8,2.9Hz,1H,2.30-2.21m,5H,1.94m,lH,1.85br.s.,1H,1.63-1.50m,2H,1.45-1.31m,2H,1.11t,J=7.2Hz，4H,0.75-0.65m,lH。[1808]对于实施例1-242:1HNMR500MHz,CD3CNδ:l〇.02d，J=8.5Hz,1H,9.08s,lH，7.82d,J=2.2Hz,lH,7.66s,lH,7.60dd,J=8.5,2.5Hz,1H,7.48d,J=8.5Hz,1H,7.21-7.15m,2H,7.15-7.10m,1H,6.79-6.72m,1H,6.63-6.58m,1H,5.84dt,J=10.9,8.2Hz,lH,4.02-3.88m,2H,3.74-3.67m,3H,2.96dJ=11.3Hz,1H,2.39-2.31m，4H,2.17-2.02m，2H,1.94m，lH,1.76-1.63m，2H,1.56-1.44m，2H,1.44-1.32m，lH,1.11-1.02m，3H,0.44-0.32m，lH。[1809]实施例1-243.[1810]9R，HS-14-[⑹-3-5-氯-2-四唑-I-基-苯基-丙烯酰基氨基]-5-甲氧基羰基氨基-17-甲基-8，16，18-三氮杂-三环[13·2·1·02’7]十八-117，2，4，6，1518-五烯-9-甲酸甲酯，双-三氟乙酸盐[1812]I-243A.⑻-2-N-2-2-⑸-1-叔丁氧基羰基氨基丁-3-烯基-1-2-三甲基甲硅烷基）乙氧基）甲基-IH-咪唑-4-基-5-甲氧基羰基氨基）苯基-2，2，2-三氟乙酰氨基戊-4-烯酸甲酯:将实施例I-74B3.66g，5.68mmo1溶解于EtOAc50mL中，且冷却反应混合物至〇°C。添加Et3N1·585ml，11·37mmol和随后（CF3CO2〇0·964ml，6·82mmol。经72小时，使反应混合物升温至室温。反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取三次。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且在真空中浓缩。通过正相色谱纯化残余物：Wt=500mg;MSESImz:740。[1813]I-243B.伍-91?，143-14-叔丁氧基羰基氨基-5-甲氧基羰基氨基-8-2,2,2-三氟-乙酰基）-16-2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基）-8，16，18-三氮杂-三环[13.2.1.02’7]十八-117，2，4，6，11，1518-六烯-9-甲酸甲酯:将实施例I-243A500mg，0·676mmo1溶解于DCE15ml中，且根据关于I-74C所述的程序与GrubbsII催化剂反应。后处理且通过正相色谱纯化，得到固体Wt=730mg:MSESImz:712·5。[1814]I-243C.9R，14S-14-叔丁氧基羰基氨基-5-甲氧基羰基氨基-8-2,2,2-三氟-乙酰基）-16-2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基）-8,16,18-三氮杂-三环[13.2.1.02’7]十八-117，2,4,6，1518_五烯-9-甲酸甲酯：根据关于I-74D所述的程序，利用前驱体I-243B730mg，制备实施例I-243C。后处理和正相色谱处理，得到所需中间体Wt=520mg:MSESImz:714〇[1815]I-243D.9R，HS-17-溴-14-叔丁氧基羰基氨基-5-甲氧基羰基氨基-8-2，2，2-三氟-乙酰基-16-2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基-8，16，18-三氮杂-三环[13.2.1.02’7]十八-117，2,4,6，1518-五烯-9-甲酸甲酯：将实施例1-243：52011^，0.628111111〇1溶解于CHCl3IOmL中。冷却反应混合物至0°C，且添加NBS123mg，0.691mmol。在0°C下搅拌反应物。在真空中浓缩反应混合物，且通过正相色谱纯化残余物。（Wt=225mg:MSESImz:795,793〇1HNMR500MHz,Me0H-d35ppm9.57lH,br.s.,7.83-7.95lH,m,7.60lH,dd,J=8.25,1.65Hz,7.391H,d,J=8.25Hz,5.751H,d,J=11.55Hz,5.42lH,d,J=11.00Hz,4.97-5.02lH,m,4.48-4.62lH,m,3.803H,s,3.783H,s,3.58-3.711H,m,2.22-2.36lH,m,1.84-1.97lH,m,1.64-1.812H,m,1.449H,s,0.84-1.053H,m，0·009H，s〇[1816]I-243E.9R，HS-14-叔丁氧基羰基氨基-5-甲氧基羰基氨基-17-甲基-8-2,2，2-三氟-乙酰基）-16-2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基-8，16，18-三氮杂-三环[13.2.1.02’7]十八-117，2，4，6，1518-五烯-9-甲酸甲酯：向处于微波小瓶中的实施例I-243D78mg，0·098mmol、甲基棚酸（10·57mg，0·177mmo1和K3PO418·46mg，0·10BmmoI的混合物中添加二噁烷（ImL，其通过使氩气鼓泡穿过该混合物而脱气30分钟。使反应混合物再次脱气15分钟。随后向该混合物中添加PdCl2dppf-CH2Cl2加合物5.77mg，7.06ymol并立即密封反应物小瓶且在150°C下进行微波加热15分钟。用乙酸乙酯稀释反应混合物且用盐水洗涤。分离有机层，经Na2S〇4干燥，过滤且在真空中浓缩。正相色谱得到固体Wt=33mg:MSESImz:696.4。[1817]1-243卩.（91?，143-14-氨基-5-甲氧基羰基氨基-17-甲基-8，16，18-三氮杂-三环[13.2.1.02,7]十八-117，2,4,6，1518-五烯-9-甲酸甲酯，二盐酸盐:利用关于实施例I-61B所述的程序，从实施例I-243E42.7mg，0.227mmol制备实施例I-243F。后处理和反相色谱得到为三氟乙酸盐的固体Wt=IImg:MSESImz:402.3。[1818]实施例1-243.根据实施例16的程序，使实施例1-243卩（1111^，0.015和伍-3-5-氯-2-1H-四唑-1-基苯基丙烯酸2，5-二氧代吡咯烷-1-基酯5.2mg，0.015mmol反应。后处理和反相色谱得到为双-三氟乙酸盐的所需产物Wt=6mg=MSESImZ^eSHlHNMR500MHz，CD3CNδ9·91d，J=8·3Hz，1H，9·08s，1H，7·83d，J=2·2Hz，1H，7·74-7·42m,3H,7.26-7.06m,3H,6.77dJ=15.7Hz,1H,6.65-6.57m,1H,5.80dt,J=11.3,7.8Hz,lH,3.76-3.65m,3H,3.55-3.46m,3H,3.01dJ=11.6Hz,1H,2.39-2.31m,3H,2.19-2.02m，2H,1.94m，2H1.77-1.62m，2H,1.56-1.32m，3H,0.46-0.29m,1H〇[1819]实施例1-244.[1820]抓，143-14-以幻-3-5-氯-2-四唑-1-基-苯基-丙烯酰基氨基]-17-环丙基-5-甲氧基羰基氨基-8，16，18-三氮杂-三环[13.2.1.02’7]十八-I17，2，4，6，1518-五烯-9-甲酸甲酯，双-三氟乙酸盐[1822]该化合物的合成遵循实施例1-243的程序，其中在制备实施例I-243E的步骤中，用环丙基硼酸替代甲基硼酸。分离呈双-三氟乙酸盐形式的实施例1-244JSESImz:660.3!1HNMR500MHz，CD3CNδ1〇·36d，J=8.8Hz，lH,9.08s，lH,7.80d，J=2.2Hz，lH，7.65-7.54m,2H,7.46d,J=8.8Hz,1H,7.29d,J=8.2Hz,1H,7.18-6.98m,2H,6.63-6.56m,2H,5.97-5.86m,1H,3.71s,3H,3.48s,3H,2.87dJ=11.5Hz,1H,2.14-2.02m，2H,1.75-1.42m，6H,1.34t，J=13.2Hz，2H,1.08-0.98m，lH,0.94-0.77m,3H，0.32-0.16m，lH。[1823]实施例1-245.[1824]{⑸-17-氨基甲酰基-14-[⑹-3-5-氯-2-四唑-丄-基-苯基-丙烯酰基氨基]_8，16，18-三氮杂-三环[13.2.1.02，7]十八-117，2，4，6，1518-五烯-5-基}-氨基甲酸甲酯，2TFA[1826]将I-115D0·050g，O·073mmol溶解于DMSO0·367ml中，且添加K2⑶30·030g，0.220mmol，接着逐滴添加30%过氧化氢0.083ml，0.808mmol。形成白色粘稠沉淀物。在Ar下在室温下搅拌反应物5.5小时。用EtOAc稀释反应混合物，且用水3X和盐水洗涤，随后经MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到产物、部分脱除保护的产物（失去三氟乙酰胺和SM的混合物。通过反相HPLC纯化该混合物以移除未反应的SM，且利用关于步骤I-61B所述的程序完全脱除产物混合物的保护，接着利用步骤中IG中所述的程序使所得胺与中间体1偶合，得到呈白色固体状的实施例Ι-245Η500MHz,CD3ODδρρπι9.71lH，s9.55lH，s7.941H，d，J=1·65Ηζ7.89lH，d，J=8.25Hz7.86lH，br.s·7.61-7.67lH，m7.55-7.60lH，m7.26lH，dd，J=8.52,1.92Hz7.23lH，d，J=15.40Hz6.79lH，d，J=15.40Hz5.15lH，dd，J=10.45,6.60Hz3.733H，s3.20lH，d，J=12.65Hz2.97lH，t，J=12.65Hz2.09-2.18lH，m2.00lH，t，J=11.27Hz1.79-1.922H，m1.612H，t，J=13.75Hz1.32lH，br.s·0.62lH，d,J=12.65HzJSESImz:605.4M+H+。分析型HPLC:RT=4.98min。[1827]实施例1-246.[1828]⑸-14-[⑻-3-5-氯-2-四唑-丄-基-苯基-丙烯酰基氨基]-5-甲氧基羰基氨基_8,16,18-三氮杂-三环[13.2.1.02,7]十八-117，2,4,6,1518-五烯-17-甲酸甲酯，2TFA[1830]将I-115D0.025g，0.037mmol溶解于MeOH0.5ml中，随后在室温下添加浓H2S〇40.050ml。在Ar下在75°C下加热反应物过夜，此时由氨基甲酸甲酯的分裂获得所需产物S-14-氨基-5-甲氧基羰基氨基-8，16，18-三氮杂-三环[13.2.1.02，7]十八-117，2，4，6，1518-五烯-17-甲酸甲酯（I-246A连同⑸-5,14-二氨基-8,16,18-三氮杂-三环[13.2.1.02,7]十八-117，2,4,6，1518-五烯-17-甲酸甲酯（1-2468。冷却反应混合物至室温，且用MeOH稀释，随后过滤且通过反相HPLC纯化。利用步骤I-61B中所述的程序脱除I-246A的保护，且利用关于步骤IG所述的程序，使所得胺与中间体1偶合，得到实施例1_246C31H500MHz，DMS0-d6δρρπι13.28lH，br.s.10.76lH，br.s.10.18lH，br.s.9.86lH，s8.43lH，d，J=5.50Hz8.03lH，d，J=7.15Hz7.99lH，d，J=2.20Hz7.95lH，br.s.7.69-7.792H，m7.44lH，d，J=7·70Ηζ6.84-6.932H，m5.19-5.28lH，m3.803H,s3.723H,s3.05lH,d,J=11.00Hz2.83lH,tJ=11-28Hz1.91-2.00lH,m1.792H,br.s.1.66lH,qJ=IO.73Hz1.36-1.492H,m1.17lH,br.s.0.61lH,dJ=13·75HzJSESImz:620·4M+H+。分析型HPLC:RT=5·55min。[1831]实施例1-247.[1832]9RJ4SX4-[⑹-3-5-氯-2-四唑-1-基-苯基-丙烯酰基氨基]-17-氰基-5-甲氧基羰基氨基-8，16，18-三氮杂-三环[13.2.1.02，7]十八-I17，2，4，6，1518-五烯-9-甲酸甲酯，2TFA[1834]I-247A.⑻-2-N-2-2-⑸-1-叔丁氧基羰基氨基丁-3-烯基-1-2-三甲基甲硅烷基）乙氧基）甲基-IH-咪唑-4-基-5-甲氧基羰基氨基）苯基-2，2，2-三氟乙酰氨基）戊-4-烯酸甲酯：将I-74B12g，13.98mm〇l溶解于乙酸乙酯（IOOml中。添加吡啶I.357ml，16.77mmol，且冷却反应物至TC。在搅拌下逐滴添加TFAA2.172ml，15.38mmol，且使反应物达到室温，随后在Ar下在室温下搅拌过夜。用EtOAc和水稀释反应物。用EtOAc萃取水相3次，且合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱纯化残余物，得到含有在硅胶上未分离的少量杂质的所需三氟乙酰胺。该粗产物不经进一步纯化即使用。[1835]I-247B.9R，14S-14-叔丁氧基羰基氨基-5-甲氧基羰基氨基-8-2,2,2-三氟乙酰基）-16-2-三甲基硅烷基乙氧基甲基）-8，16，18-三氮杂-三环[13.2.1.02，7]十八-117，2,4,6，1518-五烯-9-甲酸甲酯：在配备有氩气进口和回流冷凝器的4€中，将1_247A6.15g，8.3Immo1溶解于DCE208ml中。通过用Ar鼓泡，使溶液脱气15分钟。加热反应混合物至84°C，且添加GrubbsII1.059g，1.247mmol溶解于15mLDCE中的溶液。在Ar下在84°C下搅拌反应混合物15小时。反应通过添加饱和NaHCO3溶液猝灭，且用DCM稀释。有机层用饱和NaHCO3溶液再一次萃取，且用盐水萃取一次。有机相经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱纯化残余物，得到呈顺式反式异构体的混合物形式的RCM产物，产率为〜37%。将一部分该中间体（1·9g，2·67mmo1置于MeOH26·7ml中，且添加PdC0·284g，0·267mmo1。随后在室温下在50psiH2下搅拌混合物48小时，在移除催化剂和蒸发溶剂后，得到I-127-B1.66g,87%〇MSESImz:714.3M+H+〇[1836]I-247C.9R，14S-14-叔丁氧基羰基氨基-17-氰基-5-甲氧基羰基氨基-8-2,2，2_二氣-乙醜基_16-2-二甲基娃烧基-乙氧基甲基-8，16，18-二氣杂-二环[13.2.1.02，7]十八-117，2,4,6，1518-五烯-9-甲酸甲酯：将利用关于1-115：所述的程序从1-2478制备的（9R,14S-17-溴-14-叔丁氧基幾基氨基_5_甲氧基幾基氨基_8_2,2,2_二氣-乙酰基）-16-2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基）-8,16,18-三氮杂-三环[13.2.1.02,7]十八-117，2，4，6，1518-五烯-9-甲酸甲酯2.Og，2.52mmol溶解于DMF12.61ml中。添加氰化锌（0.178g，1.514mmo1，且通过用Ar鼓泡使反应物脱气15分钟。添加（Ph34Pd0.292g，0.252mmol，且在Ar下在120°C下搅拌混合物10小时。反应混合物用EtOAc稀释，用10%LiCl、盐水洗涤4次，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱纯化残余物，得到1.44g氰基产物和起始溴化物的3:1混合物。使该混合物再经受上述反应条件和分离，在色谱处理后得至IJI-247C，产率为〜60%ISESImz:739·3M+H+。[1837]1-2470.91?，143-14-氨基-17-氰基-5-甲氧基羰基氨基-8，16，18-三氮杂-三环[13.2.1.02,7]十八-117，2,4,6，1518-五烯-9-甲酸甲酯，3丁卩厶:将1-247：0.1068，0.143mmol溶解于Me0H2mL中，且添加0-甲基羟基胺于H2O中的溶液（25%ww，0.135mL，0.717mmol和随后6MHCl2mL。于密封管中在75°C下，在搅拌下加热混合物过夜。浓缩反应混合物，且添加HCl二噁烷0.5mL和MeOH2mL，接着在室温下搅拌过夜。浓缩混合物，且通过反相HPLC纯化残余物，得到呈白色固体状的I-247D0.03Ig，28.6%JSESImz:413.3M+H+〇[1838]I-247E.通过利用关于步骤IG所述的程序与中间体1偶合，从I-247D制备实施例1_247HNMR500MHz，CD30DSppm9.50lH，br.s.，8.00lH，d，J=2.20Hz，7.65lH，dd，J=8.80,2.20Hz,7.56lH,d,J=8.80Hz,7.46lH,d,J=8.25Hz,7.42-7.45lH,m,7.16lH,dd,J=8.52,1.92Hz,7.101H,dJ=15.40Hz,6.80lH,d,J=15.95Hz,5.191H,dd，J=IO.72,6.87Hz,3.743H，s,3.583H，s,3.01-3.07lH，m,2.05-2.17lH，m，I.80-1.922H,m,1.69-1.80lH,m,1.32-1.534H,m,0.33-0.51lH,m〇MSESImz:645·4M+H+。分析型HPLC:RT=8·23min。[1839]实施例1-248.[1840]9R,HS-14-[⑹-3-5-氯-2-四唑-I-基-苯基-丙烯酰基氨基]-5-甲氧基羰基氨基-8，16，18-三氮杂-三环[13·2·1·02，7]十八-117，2，4，6，1518-五烯-9，17-二甲酸二甲酯，2TFA[1842]I-248A.9R，14S-14-叔丁氧基羰基氨基-17-氨基甲酰基-5-甲氧基羰基氨基-8-2,2，2_三氟乙酰基）-16-2-三甲基硅烷基乙氧基甲基）-8,16,18-三氮杂-三环[13.2.1.02,7]十八-117，2,4,6,1518-五烯-9-甲酸甲酯：将I-247C60mg，0.08Immo1、乙酸月亏（9·90μ1，0·162mmol、三苯基勝（4·26mg，0·016mmol和乙酸钮（II1·823mg，8.12μηιο1称入1打兰dram压力级小瓶中，且添加乙醇0·2mL和水0.050mL。用氩气吹洗小瓶并加盖，且在80°C下在搅拌下加热反应混合物〜1小时。冷却反应物至室温，经针筒过滤器过滤，将其进一步用MeOHCH2Cl2的混合物洗涤，且汽提滤液至干燥。通过快速色谱纯化残余物，得到I-248A42.Img，68.5%JSESImz:757.4M+H+[1843]I-248B.9R，14S-14-氨基-5-甲氧基羰基氨基-8,16,18-三氮杂-三环[13.2.1.02，7]十八-117，2，4，6，1518-五烯-9，17-二甲酸二甲酯，3TFA:利用关于步骤I-61B所述的程序从I-248A获得I-248B，且在反相HPLC后分离出，为3TFA盐形式。[1844]I-248C.通过利用关于步骤IG所述的程序与中间体1偶合，从I-248B制备实施例1_248HNMR500MHz，CD30Dδρρπι9.50lH，s，7.98lH，d，J=2.2Hz，7.67lH，dd，J=8.8，2.2Hz,7.59lH，s,7.57lH，s,7.45lH，s,7.09-7.162H，m,6.76lH，d，J=15.4Hz，5.18lH,dd,J=ll.0,7.1Hz,3.883H,s,3.753H,s,3.593H,s,3.051H,d,J=II.5Hz,2.21-2.33lH,m,1.99-2.08lH,m,1.67-1.782H,m,1.51-1.62lH,m,1.37-1·502H,m,0·40-0·55lH,mJSESImz:678·IM+H+。分析型HPLC:RT=6·52min。[1845]实施例1-250.[1846]9^4544-[⑹-3-5-氯-2-四唑-丄-基-苯基-丙烯酰基氨基]-17_氰基-5-甲氧基羰基氨基-8，16，18-三氮杂-三环[13.2.1.02，7]十八-117，2，4，6，1518-五烯-9-甲酸，2TFA[1848]I-250A.9R，HS-14-氨基-17-氰基-5-甲氧基羰基氨基-8,16,18-三氮杂-三环[13.2.1.02,7]十八-117，2,4,6，1518-五烯-9-甲酸，3丁?厶:于密封的511^压力级小瓶中，在75°：油浴中在搅拌下加热1-247016511^，0.193111111〇1、0-甲氧基胺盐酸盐（在水中30%，0.245mL，0.967mmol、6MHCl1.29ml，7.74mmol和MeOH1.6ml的混合物过夜。冷却反应物至室温，并通过LCMS测定为甲酯和酸产物的〜1:1混合物。汽提混合物至干燥，且将残余物再溶解于4mLTHF、2.5mLIMLiOH和〜0.5mLMeOH的混合物中，随后在氮气下在室温下搅拌过夜。用IMHCl中和反应混合物，且汽提至干燥。通过反相HPLC纯化残余物，得到I-250A29·3mg，29·6%和相应甲酯I-247D23·2mg，22·78%。I-250AMSESImz:399·2M+H+〇[1849]I-250B.通过利用关于步骤IG所述的程序与中间体1偶合，从I-250A制备实施例1_250〇^NMR500MHz,DMSO-deδρρπι12.98lH,br.s.,9.86lH,s,9.79lH,s,8.761H,d,J=7.7Hz,7.93lH,d,J=2.2Hz,7.67-7.802H,m,7.34lH,br.s.,7.28lH,d,J=8.2Hz,7.10lH,d,J=8.2Hz,6.82-6.962H,m,5.14-5.27lH,m,5.00lH,br.s.,3.673H,s,2.68-2.85lH,m,1.99lH,br.s.,1.59-1.793H,m,1.17-1.363H,m,0·331H,br·s·ISESImz:631·4M+H+。分析型HPLC:RT=7·66min。[1850]实施例1-251.[1851]9R,HS-14-[⑹-3-5-氯-2-四唑-I-基-苯基-丙烯酰基氨基]-17-氰基-5-甲氧基羰基氨基-8，16，18-三氮杂-三环[13.2.1.02，7]十八-117，2，4，6，1518-五烯-9-甲酸乙酯，2TFA[1853]实施例1-251.将实施例1-25015.8mg，0.018mmol溶解于EtOH〇h5ml中，且在氮气下添加TMS-Cl5.64μ1，0.044mmo1。在室温下搅拌反应混合物过夜。仅观测到少量所需产物，因此，使用〜〇.2mL另外的EtOH来冲洗，将溶液转移至压力级小瓶中。添加另外的20yLTMS-Cl，且盖上小瓶，且在75°C下在搅拌下加热4小时。LCMS展示完全转化为乙酯。汽提反应混合物至干燥，且将粗产物再溶解于MeOH中，过滤且通过反相HPLC纯化，得到呈白色固体状的实施例1-2516.8mg，40.4%Q1HNMR500MHz，CD3CNδρρπι9.10lH，s，7.88lH，d，J=2.2Hz,7.86lH,s,7.61lH,dd,J=8.5,2.2Hz,7.522H,ddJ=Il,8,8.5Hz,7.411H,d，J=1·9Ηζ,7.36lH，d，J=7.4Hz,7.17lH，dd，J=8.3,2.2Hz,7.01lH，d，J=15.4Hz,6.65lH,d,J=15.7Hz,5.30lH,dddJ=10.9,7.0,6.9Hz,3.92-4.072H,m,3.713H，s,2.94-3.05lH，m,2.05-2.16lH，m,1.66-1.833H，m,1.32-1.573H，m,I·103H，t，J=7·2Hz，0·421HJ=12·7Hz。MSESImz:659·2M+H+。分析型HPLC:RT=9.00min〇[1854]表1-14:实施例1-231至1-251[1859]实施例1-252.[1860]S-14-[E-3-5-氯-2-四唑-1-基-苯基-丙烯酰基氨基]-5-甲氧基羰基氨基-16,18-二氮杂-三环[13.2.1.02’7]十八-117，2,4,6,1518-五烯-9-甲酸叔丁酯，三氟乙酸盐[1862]I-252A.3-{2-[2-S叔丁氧基幾基氨基-丁稀基2-二甲基娃烧基_乙氧基甲基MH-咪唑-4-基]-5-甲氧基羰基氨基-苯基}-丙酸叔丁酯：（Molander，G.A.，OrganicLetters,10⑼：17952008用氩气净化含有3-三氟硼酸丙酸钾叔丁酯（2.180g，9·23mmol、IOB5·0g，8·39mmol、乙酸钮（0·141g，0·630mmol、2_二环己基勝基_2’，6’-二-异丙氧基_1，I’_联苯Ru-Phos0·588g，I·259mmol和碳酸钟（3·48g，25·2mmol的150mL的厚壁螺旋盖烧瓶数分钟。接着，添加脱气的甲苯33.6ml和脱气的水8.4ml，且在氩气层下，用具有0形viton合成橡胶圈的特氟龙螺旋盖替换隔片。使双相橙色混合物升温至85°：。24小时后，停止反应且冷却至室温。分离各层，且用EtOAc2X萃取水层。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到黄色泡沫，重量为6.63g。通过正相色谱梯度洗脱0-20%EtOAcDCM纯化，得到1.45g27%呈白色泡沫状的I-252AJSESImz:645.4M+H+〇[1863]I-252B.2-{2-[2-S叔丁氧基幾基氨基-丁稀基2-二甲基娃烧基_乙氧基甲基）-IH-咪唑-4-基]-5-甲氧基羰基氨基-苄基}-戊-4-烯酸叔丁酯：向二异丙胺1·167ml，8·19mmol于脱气的THFHmL中的冷溶液_78°C中逐滴添加n-BuLi4·65ml，7.44mmol。在-78°C下搅拌所得淡黄色澄清溶液45分钟。接着，经30分钟，逐滴添加I-252A1.20g，1.86mmol于THF脱气的，9ml中的淡黄色澄清溶液。在-78°C下剧烈搅拌所得黄色悬浮液。1.5小时后，逐滴添加烯丙基溴0.161ml，1.861mmol。在-78°C下搅拌反应混合物。1小时后，使淡黄色澄清溶液缓慢升温至_15°C。通过逐滴添加饱和氯化铵猝灭反应，且使反应物升温至室温。将反应物在水和EtOAc之间分配，且分离各层。用EtOAc2X萃取水层。合并的有机层用饱和NaHCO3、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到黄色泡沫。通过正相色谱梯度洗脱0_20%Et0AcDCM纯化，得到1.04g70%I-252A:I-252B的1:2.6混合物。化合物I-252B为非对映异构体的混合物。MSESImz:686.7M+H+。[1864]I-252C.S-14-叔丁氧基羰基氨基-5-甲氧基羰基氨基-16-2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基-16,18-二氮杂-三环[13.2.1.02’7]十八-117，2,4,6,1518-五烯-9-甲酸叔丁酯，三氟乙酸盐非对映异构体A;和I-252D.S-H-叔丁氧基羰基氨基-5-甲氧基羰基氨基-16-2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基-16,18-二氮杂-三环[13.2.1.02’7]十八-117，2,4,6,1518-五烯-9-甲酸叔丁酯，三氟乙酸盐非对映异构体B。根据以下中所述的程序制备标题化合物I_252C非对映异构体A和I-252D非对映异构体B:2E2F，通过用I-253A:I-253B的1:2.6混合物替代20;接着进行步骤26，通过用乙醇替代甲醇。通过反相色谱分离非对映异构体。[1865]I-252E.根据以下中所述的程序制备实施例1-252:步骤10H，通过用I-252C非对映异构体A替代IOG且在75°C下进行反应;接着进行步骤1G。1HNMR500MHz，⑶30D50°C，δppm9.46s,lH,7.94d,J=2.2Hz,1H,7.68dd,J=8.8,2.2Hz,1H,7.57d,J=8.8Hz,1H,7.45-7.52m,3H,7.38d,J=8.2Hz,1H,7.17d,J=15.9Hz,1H,6.74d,J=15.9Hz,1H,5.18t,J=6.0Hz,lH,3.74s,3H,2.79-2.91m,2H,2.18-2.27m,2H,1.97-2.06m,lH,1.30-1.67m,4H,1.05-1.16m,1H,0.4〇-〇.55m,1H〇MSESImz:605·3M+H+。分析型HPLC:RT=8·82min。[1866]根据先前实施例中所述的程序，从I-252C非对映异构体A制备实施例1-253至I-255。根据先前实施例中所述的程序，从I-252D非对映异构体B制备实施例1-256至1-259。[1867]表1-15:实施例1-252至1-259[1870]表1-16:实施例1-260至1-264[1874]实施例266.[1875]⑸-14-[⑻-3-5-氯-2-四唑-1-基-苯基-丙烯酰基氨基]-5-2-甲氧基-乙氧基羰基氨基-8，16，18-三氮杂-三环[13·2·1·02，7]十八-117，2，4，6，1518-五烯-17-甲酸甲酯，2TFA[1877]根据与关于步骤I-123B所述程序类似的程序，从苯胺、I-246B制备实施例1-266。1HNMR500MHz，CD3ODδρρπι9·531H，s8·341H，d，J=8·80Hz8·031H，br·s·8·021H，d,J=2.20Hz7.67-7.71lH,m7.59-7.62lH,m7.311H,dt,J=8.80,1.10Hz7.191H,d,J=15.95Hz6.80lH,d,J=15.40Hz5.31lH,ddJ=10.17,6.32Hz4.26-4.322H,m3.893H，s3.652H，t，J=4·67Ηζ3.393H，s3.18-3.24lH，m2.98lH，t，J=11·27Ηζ2.09-2.19lH，m1.99lH，br.s·1.83-1.962H，m1.672H，t，J=12.10Hz1.311H，br·s·0·69-0·821H，mJSESImz:664·4M+H+。分析型HPLC:RT=5·65min。[1878]实施例1-267.[1879]9R，14S-14_[⑹-3-5-氯-2-四唑-丄-基-苯基-丙烯酰基氨基]-5-2-甲氧基-乙氧基羰基氨基-8，16，18-三氮杂-三环[13.2.1.02，7]十八-117，2，4，6，1518-五烯-9-甲酸，2TFA[1881]将实施例1-13113mg，0.015mmol溶解于4MHCl二噁烷（2mL水（0.5mL中，且在密封小瓶中加热至55°C维持1.5小时，随后在45°C下维持9小时。过滤反应混合物，且通过反相HPLC纯化残余物，得到呈黄色固体状的实施例1-2674.41mg，32.7%。咕NMR500MHz，CD3CNSppm9.43lH，br.s.，9.09lH，s,7.73-7.892H，m，7.60lH，dd，J=8.25,2.20Hz,7.47lH,d,J=8.25Hz,7.39lH,s,7.21-7.292H,m,7.09-7.18lH,m,6.82-6.93lH，m,6.62lH，d,J=15.95Hz,5.59-5.76lH，m,4.13-4.312H，m,3.582H,t,J=4.40Hz,3.333H,s,3.261H,s,3.01lH,dJ=11.55Hz,2.08-2.18lH,m,1.97-2.08lH,m,1.64-1.772H,m,1.35-1.553H,m,0.21-0.37lH,m〇MSESImz:650.4M+H+。分析型HPLC:RT=5·18min。[1882]实施例1-270.[1883]{⑸-14-[⑹-3-5-氯-2-四唑-丄-基-苯基-丙烯酰基氨基]-9，9-二氟-8-氧代―16，18-二氮杂-三环[13.2.1.02’7]十八-117，2，4，6，1518-五烯-5-基}-氨基甲酸甲酯，TFA盐[1885]1-27^.2,2-二氟-1-吗啉基戊-4-烯-1-酮：向2,2-二氟戊-4-烯酸（70111^，5.15mmol于二氯甲烷（IOmL中的溶液中添加催化量的DMF0.05ml，0.646mmol。随后在冰浴中冷却反应混合物。向溶液中逐滴添加乙二酰氯〇.460ml，5.15mmo1。在室温下搅拌所得溶液2小时。[1886]随后在冰浴中冷却反应混合物，添加TEA1.436ml，10.30mmol和吗啉0.497ml，5.7mmol。在室温下搅拌所得溶液1.5小时。随后用EtOAc30ml稀释反应混合物且用NH4Cl水溶液洗涤。有机溶液经MgSO4干燥且在真空中浓缩，得到油状残余物，经正相色谱纯化，得到633mg3·Immol，产率60%呈浅棕色油状的I-270AJSESImz:206·IM+1+。[1887]I-270B.[4-[2-S叔丁氧基幾基氨基-丁稀基2-二甲基娃烧基-乙氧基甲基-IH-咪唑-4-基]-3-2，2-二氟-戊-4-烯酰基-苯基]-氨基甲酸甲酯:在-78°C下在N2下，向IOB0.145g，0.243mmol于THF2mL中的溶液中添加在hex中的2.5MBuLi0.487mL，1.217mmol。搅拌所得溶液0.5小时，且历时10分钟向溶液中逐滴添加于3mlTHF中的I-270A。使反应混合物升温至室温。随后通过添加NH4Cl水溶液2mL猝灭反应。随后用EtOAc30ml稀释反应混合物且用NH4Cl水溶液（IOmL洗涤。有机溶液经MgSO4干燥且在真空中浓缩，得到油状残余物，将其经正相色谱纯化，得到I-270B。TFA得到I-270B.TFA43mg，0.057mmol,23.6%〇[1888]^70:.[⑻-S_9,9-二氟-5-甲氧基羰基氨基-8-氧代-16-2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基-16,18-二氮杂-三环[13·2·1·02’7]十八-117，2,4,6,11,1518-六烯-14-基]-氨基甲酸叔丁酯:根据步骤2E2F中所述的程序，通过用Ι-270Β替代2D，制备化合物1_270C〇MSESImz:607.2M+l+〇[1889]U70D.[S-9,9-二氟-5-甲氧基羰基氨基-8-氧代-16-2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基-16，18-二氮杂-三环[13·2·1·02’7]十八-117，2，4，6，1518-五烯-14-基]-氨基甲酸叔丁酯：在H250psi下揽摔I-270C14mg，0·023mmol和Pt〇23mg，0·013mmol于EtOAc5mL和MeOH5ml中的溶液14小时。过滤反应混合物且在真空中浓缩，得到I-270D14mg，100%，其不经进一步纯化即进行后续反应。MSESImz:609.3M+H+。[1890]I-270E.根据以下中所述的程序制备实施例1-270:步骤10H，通过用I-270D替代10G;接着进行步骤IGc319F匪R376MHz,乙腈-d3δρρπι-76·472F，br.s.C3MSESImz:611.21+珀+。分析型冊1^：:1^=5.5911^11。[1891]实施例1-280.[1892][9R，14s-14-[E-3-5-氯-2-四唑-1-基-苯基-丙烯酰基氨基]-17-氰基-9-3-羟基-氮杂环丁烷-1-羰基-8，16，18-三氮杂-三环[13.2.1.02，7]十八-117，2，4，6，1518-五烯-5-基]-氨基甲酸甲酯，2TFA[1894]用DIPEA0·020mL，0·116mmol处理实施例1-2500·020g，0·023mmol、氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐3·83mg，0·035mmol和BOP试剂0·015g，0·035mmol于DMF0·5mL中的混合物，随后在Ar下在室温下搅拌过夜。蒸发反应物以移除DMF，且通过反相HPLC纯化残余物，得到呈白色固体状的实施例1-2800.0196g，92%C31HNMR500MHz,CD3ODδρρπι9.521H,s,8.00lH,d,J=2.2Hz,7.67lH,dd,J=8.8,2.2Hz,7.55-7.612H,m,7.40lH,ddJ=17.9,1.9Hz,7.28-7.33lH,m,7.14lH,ddJ=15.7,1.4Hz,6.80lH,d,J=15.9Hz,5.22lH，dd,J=11·0,6·6Ηζ,4.33-4.47lH，m,4.04-4.12lH，m,3.79-4.06lH，m，3.59-3.67lH，m，3.38-3.62lH，m，3.13-3.18lH，m,2.12-2.21lH，m,1.77-2.013H，m,1.45-1.562H,m,1.31lH,tJ=H-OHz,0.42-0.55lH,m〇MSESImz:686.1M+H+。分析型冊1^：:1^=6.9811^11。[1895]实施例1-283.[1896]9R，14s-14-[⑹-3-5-氯-2-四唑-1-基-苯基-丙烯酰基氨基]-17-氰基-5-甲氧基羰基氨基-8，16，18-三氮杂-三环[13.2.1.02，7]十八-117，2，4，6，1518-五烯-9-甲酸叔丁酯[1898]在室温下向实施例1-2500·03g，0·048mmol于THF0·5ml二氯甲烷0·5ml中的溶液中添加t-BuOH0.500ml和⑻-N，N’_二异丙基氨基甲酸叔丁酯（⑻-tert-butylΝ,Ν’-diisopropylcarbamimidate0·048g，0·238mmol溶解于DCM0·3mL中的溶液。在室温下搅拌反应物过夜。浓缩反应物，且通过反相HPLC纯化残余物。通过使含产物的级分穿过PL-HCO3MPSPE料筒将该级分中和，然后蒸发至干燥，得到呈白色固体状的实施例1-28312mg，36.4%31HMMR500MHz，CD3〇DSppm9.53lH，s，8.02lH，d，J=2.48Hz，7.68lH,dd,J=8.53,2.20Hz,7.591H,d,J=8.53Hz,7.462H,d,J=8.25Hz,7.05-7.182H,m,6.83lH,d,J=15.68Hz,5.22lH,ddJ=IO.73,6.88Hz,3.773H,s,2.77-2.87lH,m,2.09-2.19lH,m,1.78-1.962H,m,1.64-1.78lH,m,1.40-1.532H,m,1.28-1·4010H,m,0·39-0·55lH,mISESImz:687·2M+H+。分析型HPLC:RT=9·28min。[1899]根据以下中所述的程序制备实施例1-284:88C，通过用中间体37替代88B且用中间体39替代中间体12;接着进行步骤I-226B;10D，通过用戊-4-烯酸替代丁-3-烯酸；2E2F;10H;和1G。根据以下中所述的程序制备实施例I-286:88C，通过用中间体37替代88B且用中间体39替代中间体12;接着进行步骤I-226B;10D，通过用戊-4-烯酸替代丁-3-烯酸;2E2F;IOH;在45°C下于甲醇中用I.OM氢氧化钠水溶液对甲酯进行皂化;和IG。[1900]表1-17:实施例1-265至1-334[1910]通过利用步骤15D中所述的偶合条件使91A与适当取代的羧酸衍生物R-CO2H偶合，接着进行如步骤3C中所述的脱除Boc保护的步骤，分两个步骤制备实施例II-I和11-2。根据以下中所述的程序制备实施例II-3:步骤3C，通过用88G替代3B;接着进行步骤15D，通过用适当取代的羧酸替代中间体2;接着进行脱除Boc保护的步骤3C。通过利用步骤15D中所述的偶合条件使96A与适当取代的羧酸衍生物偶合，制备实施例II-4和11-5。在II-5的情况下，需要如步骤3C中所述的额外的脱除Boc保护的步骤。[1911]实施例Π-6.[1912]⑸-14-[⑻-3-5-氯-2-四唑-1-基-苯基-丙烯酰基氨基]-9-氧代-8，16-二氮杂-三环[13.3.1.02,7]十九-119，27，3,5,15,17-六烯-5-甲酸酰胺，TFA[1914]II-6A.5-1-4-氯吡啶-2-基）丁-3-烯基氨基甲酸苯甲酯：将8881.1358，3.96_〇1置于MeOH39.6mL中，且添加在二噁烷中的4MHCl19.79mL，79mmol。在Ar下在室温下搅拌反应物〜2小时，随后蒸发以移除MeOH且用Et2O研制2次，得到（S-1-4-氯吡啶-2-基）丁-3-烯-1-胺，2HC11.005g，99%，MSESImz:183.1M+H+，将其置于MeOH13.111^中且用碳酸苯甲基2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯（1.0788,4.33111111〇1和011^八2.060mL，11.SOmmol处理。在室温下搅拌所得混合物5分钟，随后汽提至干燥，用EtOAc稀释，且用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发。通过快速色谱纯化残余物，得到呈无色油状的11-6厶（1.198,96%。]\^伍511112:317.21+!1+。[1915]II-6B.S-2-1-苄氧基羰基氨基丁-3-烯基吡啶-4-基硼酸，TFA:通过抽真空且用Ar回填3次，使密封管中II-6A0.75g，2.368mmol、双新戊二醇根合二硼0.802g，3.55mmol、乙酸钾（0.697g，7.IOmmol、PdCl2dppf-CH2Cl2加合物（1:10·193g，0.237mmo1和DMSO7.89mL的混合物脱气，随后在80°C下加热反应物6-8小时，随后在室温下静置过夜。以相同方式进行第二反应。将两个反应物合并，且用EtOAc稀释，随后经小CEUTEifl垫过滤，将其用EtOAc冲洗数次。将滤液转移至分液漏斗中，且用H2O洗涤3次，再次经CELITE®再过滤，随后用盐水洗涤，干燥且浓缩，得到深棕色油，其通过反相HPLC纯化，得到呈白色泡沫状的II-6B1·325g，63·6%JSESImz:327·3M+H+。[1916]II-6C.S-1-4-2-氨基-4-氰基苯基）吡啶-2-基）丁-3-烯基氨基甲酸苯甲酯，2TFA:向在20mL微波管中的II-6B0.44g，1.000mmol、3_氨基-4-溴苯甲腈（0.164g，0.833mmol81378-051-01、溴化四丁基铵（0.013g，0.042mmol和2M碳酸钠（1.249mL，2.499mmo1中添加甲苯6.92mL和EtOH2.88mL，且通过抽真空用Ar吹洗3次，使溶液脱气。添加Ph3P4Pd0.048g，0.042mmol，且将小瓶再次抽真空用Ar吹洗三次。以相同方式再制备两个小瓶。盖上所有3个小瓶，且于油浴中在95°C下加热过夜。随后在室温下搅拌反应物3天。合并小瓶的内容物，且用EtOAc稀释且用水、饱和NaHCO3和盐水洗涤，随后经无水硫酸镁干燥，过滤并蒸发。通过快速色谱纯化残余物，得到呈浅黄色泡沫状的II-6C0.758g,48.4%〇MSESImz:399.3M+H+〇[1917]II-6D.⑹-S-5-氰基-9-氧代-8，16-二氮杂-三环[13.3.1.02,7]十九-I19，2⑺，3,5，11，15,17-七烯-14-基-氨基甲酸苯甲酯:利用关于步骤IOD和2EF所述的程序，从II-6C分两个步骤制备II-6DJS®SImz:439.2M+H+。[1918]II-6E.⑹-S-5-氨基甲酰基-9-氧代-8，16-二氮杂-三环[13.3.1.02，7]十九-119，2⑺，3，5，11，15，17-七烯-14-基-氨基甲酸苯甲酯:将II-6D0·015g，0·034mmol81378-069-01溶解于DMSO0·171mL中，且添加K2CO30.014g，0.103mmol。随后逐滴添加30%H2020.038mL，0.376mmol〇在氮气下在室温下搅拌浅黄色悬浮液〜1小时。用水稀释反应混合物，且用EtOAc萃取3次。有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到呈无色残余物形式的粗酰胺〇.〇22g，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。MSESImz:457.3M+H+。[1919]实施例II-6.利用关于步骤IOF和IG所述的程序，从II-6E制备标题化合物。1HNMR500MHz,CD3OD5ppm9.491H,s8.761H,dJ=5.78Hz8.001H,d,J=1.10Hz7.95-7.992H,m7.82lH,dd,J=5.78,1.65Hz7.80lH,dJ=1.65Hz7.77lH,d,J=8.25Hz7.66lH,dd,J=8.39,2.34Hz7.57lH,d,J=8.53Hz7.10lH,dJ=15.41Hz6.79lH,d,J=15.68Hz5.12lH,dd,J=10.73,5.78Hz2.50lH,ddd,J=12.52,6.74,1,93Hz2.07-2.19lH,m1.93-2.01lH,m1.82-1.92lH,m1.70-1.80lH,m1.60-1.69lH,m1.33-1·42lH,m0·71-0·86lH,mJSESImz:557·3M+H+。分析型HPLC:RT=4·95min。[1920]根据关于以下所述的程序从88B制备实施例II-7:步骤II-6A，通过用二碳酸二叔丁酯替代碳酸苯甲基2,5_二氧代吡咯烷-1-基酯;88C，通过用⑸-2-1-叔丁氧基羰基氨基）丁-3-烯基）吡啶-4-基硼酸替代88B且用4-氨基-3-溴苯甲酸甲酯替代中间体12;10D;2EF;和2G;接着用在THF中的IMLiOH水解甲酯；随后进行步骤3A和1G。根据关于以下步骤所述的程序类似地制备实施例II-8:II-6C，通过用S-2-1-叔丁氧基羰基氨基丁-3-烯基吡啶-4-基硼酸替代II6-B且用4-氨基-3-溴苯甲腈替代3-氨基-4-溴苯甲腈；IOD，2EF，3C和1G。[1921]实施例11-11.[1922]{⑻-⑸-14-[⑻-3-5-氯-2-四唑-1-基-苯基-丙烯酰基氨基]-9-三氟甲基-8,16-二氮杂-三环[13.3丄02’7]十九-119，2⑺，3,5，11，15，17_七烯-5-基}-氨基甲酸甲酯，2TFA盐[1924]n-11A.⑸―卜4-2-氨基-4-硝基苯基吡啶-2-基丁-3-烯基氨基甲酸叔丁酯：根据步骤88C中所述的程序，通过用（S-1-4-氯吡啶-2-基丁-3-烯基氨基甲酸叔丁酯替代888，制备化合物11-11厶。]\^伍51385.11+!1+。[1925]II-11B.S-1-4-2,4-二氨基苯基吡啶-2-基）丁-3-烯基氨基甲酸叔丁酯：向II-IIA2.9g，7.54mmo1于甲醇75mL中的橙色澄清溶液中依次添加锌尘4.93g，75mmol和氯化铵（4.04g，75mmol。剧烈搅拌所得悬浮液4小时。停止反应，且经由用甲醇洗脱的0.45微米GMF过滤，得到黄色澄清滤液。浓缩滤液，得到黄黑色残余物。将残余物在EtOAc和0.25MHCl50mL之间分配，且分离各层。用0.25MHCllX50mL萃取有机层。合并的水层用1.5MK2HPO4碱化，随后用EtOAc3X萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到呈棕色泡沫状的11-1182.638,98%。]\^邮11112:355.21+!1+。[1926]n-11C.{3-氨基-4-[2-S-I-叔丁氧基羰基氨基-丁-3-烯基_吡啶-4-基]-苯基}-氨基甲酸甲酯:经30分钟，向II-1IB2.63g，7.42mmo1和吡啶0.600ml，7.42mmol于二氯甲烷（74.2mL中的棕色澄清冷（-78°C溶液中逐滴添加氯甲酸甲酯（0.516mI，6.68mmol。在-78°C下搅拌反应物。1.5小时后，用饱和NH4Cl猝灭反应，随后使反应物升温至室温。用DCM和水稀释反应物，且分离各层。用DCMIX萃取水层。合并的有机层用饱和NaHCO3、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。添加溶解于DCM〜IOmL中的残余物和随后己烷（〜300mL，得到底部具有棕色胶状粘着物质的棕色悬浮液。声波处理混合物，得到底部具有棕色物质的几乎澄清的溶液。倾析溶液，且用己烷冲洗底部物质，干燥，得到呈微棕色泡沫状的II-IIC2·7g，88%。LCMSES413·2M+H+。[1927]π-llD.[4-[2-S-1-叔丁氧基羰基氨基-丁-3-烯基-吡啶-4-基]-3-1-乙氧基-2,2,2-三氟-乙基氨基）-苯基]-氨基甲酸甲酯：在120°C下微波处理II_llC2.296g，5.57mmol、pTsOH0·053g，0·278mmol和三氣乙酸乙基半缩酸2·63ml，22·27mmol于乙醇11.13ml中的黄色澄清溶液3小时。浓缩反应物，通过正相色谱纯化，得到呈黄色固体状且呈非对映异构体的混合物形式的Π-1ID1.61g，53.7%JSESImz:539.2M+H+。[1928]n-11E.[4-[2-⑸-1-叔丁氧基羰基氨基-丁-3-烯基-吡啶-4-基]-3-1-三氟甲基-丁-3-烯基氨基-苯基]-氨基甲酸甲酯：向II-IID1.816g，3.37mmol于THF33.7mL中的冷_20°C溶液中逐滴添加溴化烯丙基镁（1M于Et2O中，15.17ml，15.17mmol。在-20°C下搅拌所得红色混浊反应混合物。3小时后，添加另外的溴化烯丙基镁0.8mL，0.Smmol。再过20分钟后，用饱和NH4Cl猝灭反应混合物，且使反应物升温至室温。将反应物在水和EtOAc之间分配，且分离各层。用EtOAc2X萃取水层。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过正相色谱纯化，得到呈黄色泡沫状且呈非对映异构体的混合物形式的11_1IE1.45g,80%〇MSESImz:535.3M+H+〇[1929]n-11F和n-11G.⑹-⑸-14-叔丁氧基羰基氨基-9-三氟甲基-8，16-二氮杂-三环[13.3.1.02,7]十九-l19，2⑺，3,5，ll，15，17-七烯-5-基-氨基甲酸甲酯:根据88G中所述的程序，通过用II-IlE替代88F，制备化合物II-IlF非对映异构体A和II-IlG非对映异构体B。II-IIF:MSESImz:507·2M+H+。II-IIG:MSESImz:507·3M+H+。[1930]II-11H.根据以下中所述的程序制备实施例11-11:步骤3C，通过用II-IlF非对映异构体A替代3B;接着进行步骤IG131HNMR400MHz,CD3ODMppm9.51s，lH,8.64d,J=5.5Ηζ,1Η,8.06dJ=I.ΙΗζ,ΙΗ,7.98d,J=2.2Hz,1H,7.77dd,J=6.1,1.6Hz,1H,7.67dd,J=8.3,2.2Hz,lH,7.58d,J=8.8Hz,1H,7.33br.s.,1H,7.27d,J=8.2Hz,1H,7.09-7.18m，2H,6.76d,J=15.4Hz，1H,5.59-5.72m，lH,5.06-5.24m，2H,3.75s，3H,3.43-3.57m，lH,2.83-2.94m，lH,2.47-2.65m，2H,2.26-2.39m，lHC319FNMR47IMHz，CD3ODδ-75·49，-77·15ISESImz:639·2M+H+。分析型HPLC:RT=6·74min。[1931]表II-l:实施例II-I至II-Il[1934]实施例II-12.[1935]{S-14-[⑹-3-5-氯-2-四唑-1-基-苯基-丙烯酰基氨基]-9-三氟甲基-8,16-二氮杂-三环[13.3.1.02,7]十九-119，27，3，5，15，17-六烯-5-基}-氨基甲酸甲酯，2TFA盐[1937]II-12A.S-5_甲氧基羰基氨基-9-三氟甲基-8,16-二氮杂-三环[13.3.1.02’7]十九-119，2⑺，3，5，15，17-六烯-14-基-氨基甲酸叔丁酯：向II-IIF非对映异构体A0·46g，O·908mmo1于EtOH6mL中的溶液中添加TFA0·070mL，O·908mmo1和IO%钯碳0.097g，0.091mmol。使来自气球的氢气鼓泡穿过反应物数分钟，随后在氢气球下搅拌反应物24小时。添加另外的丁?40.07011^，0.908臟〇1，且在氢气球下搅拌反应物另外24小时。经由0.45μπιGMF用MeOH冲洗）过滤反应物。浓缩滤液。将残余物溶解于EtOAc中，用饱和NaHCO3、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过正相色谱纯化，得到呈黄色固体状的11_12Α0·4g，产率87%JSESImz:509·3Μ+Η+。[1938]II-12B.S-14-氨基-9-三氟甲基-8,16-二氮杂-三环[13.3.1.02’7]十九-119，2⑺，3，5，15，17-六烯-5-基-氨基甲酸甲酯，3TFA盐:根据3C中所述的程序，通过用II-12A替代3B，制备化合物II-12BJSESImz:409·IM+H+。[1939]II-12C.根据步骤IG中所述的程序，通过用II-12B替代1F，制备实施例II-12。1!!NMR500MHz，CD30DSppm9.48s，lH，8.73d，J=1.4Hz，lH，8.66d，J=6.1Hz，lH，7.98d,J=2.2Hz,lH,7.89dd,J=6.2,1.8Hz,1H,7.67dd,J=8.4,2.3Hz,1H,7.57d,J=8.5Hz,lH,7.48d,J=8.5Hz,1H,7.40dJ=1.7Hz,1H,7.22dd,J=8.5,1.9Hz,1H,7.11d，J=15.7Hz，lH,6.79d,J=15.4Hz，1H,5.17dd，J=11·7,6.5Hz,1H,3.76s,3H,2.95-3.05m，lH,2.20-2.31m，lH,1.84-1.99m，2H,1.71-1.80m，lH,1.5卜1.62m，2H，1.4卜1.50m，lH,0.33-0.45m，lHC319F匪R47IMHz,CD3ODδ-75.06,-77.30。]^ESImz:641·3M+H+。分析型HPLC:RT=7·06min。[1940]通过利用步骤1®中所述的偶合条件使II-12B与适当取代的羧酸衍生物R-CO2H偶合，接着进行如步骤3C中所述的脱除Boc保护的步骤，分两个步骤制备实施例11-13和II-14〇[1941]根据以下中所述的程序制备实施例11-15:11-12,通过用II-IlG替代II-11F;接着进行11-14。[1942]实施例11-17.[1943]9R，14s-14-[⑹-3-5-氯-2-四唑-1-基-苯基_丙烯酰基氨基]-5-甲氧基羰基氨基-8，16-二氮杂-三环[13.3.1.02’7]十九-119，2⑺，3，5，15，17-六烯-9-甲酸乙酯，非对映异构体A，2TFA盐[1945]Π-17Α.2-{2-[2-S-I-叔丁氧基羰基氨基-丁-3-烯基_吡啶-4-基]-5-甲氧基羰基氨基-苯基氨基}_戊-4-烯酸乙酯:根据I-67A中所述的程序，通过用II-IlC替代10C，制备化合物Π-17AJSESImz:539M+H+。[1946]n-17B.⑹-9R，14S-14-叔丁氧基羰基氨基-5-甲氧基羰基氨基-8，16-二氮杂-三环[13.3.1.02,7]十九-119，2⑺，3，5，11，15，17-七烯-9-甲酸乙酯非对映异构体A;和II-17C.E-9S，14S-14-叔丁氧基幾基氨基_5_甲氧基幾基氨基_8，16-二氣杂-二环[13.3.1.02,7]十九-119，2⑺，3,5，11，15，17_七烯-9-甲酸乙酯非对映异构体B:根据88G中所述的程序，通过用II-17A替代88F，制备化合物II-17B非对映异构体A和II-17C非对映异构体B。通过手性HPLC0J柱，20:20:60Et0H:MeOH:庚烧分离非对映异构体。II-17B非对映异构体A:MSESImz:512,511M+HVHNMRMeOH-d4,400MHz:δρρπι8.56d,lH,J=5,7.62s,lH,7.24d,IH,J=5,7.20d,lH,J=8,7.03s,1H,6.98d,lH,J=9,5.44m,lH,5.07m,lH,4.71m,lH,4.12q,2H,J=7,3.73s,3H,3.31m,3H,2.72m,lH,2.35m,4H,1.44s,9H,1.20m,3HJI-17C非对映异构体B:MSESImz:512,511M+HVH匪RMe0H-d4,400MHz:δρρπι8.56d，lH，J=5,7.49s，lH,7.21m，2H,6.99s,lH,6.94d,1H,J=9,5.66m,lH,5.03m,lH,4.12m,3H,3.72s,3H,3.31m,3H,2.69m,lH,2.54m,lH,2.37m,2H,1.44s,9H，1.14t,3H,J=7。[1947]n-17D.叔丁氧基羰基氨基-5-甲氧基羰基氨基-8，16-二氮杂-三环[13.3.1.02,7]十九-119，27，3,5，15，17-六烯-9-甲酸乙酯:根据11-12厶中所述的程序，通过用Π-17Β非对映异构体A替代II-11F，制备化合物II-HD13MSESImz:514,513M+Η+。[1948]ΙΙ-17Ε·9R，HS-14-氨基-5-甲氧基羰基氨基-8，16-二氮杂-三环[13·3·I·Ο2’7]十九-119，2⑺，3,5,5，17-六烯-9-甲酸乙酯，3HC1盐：在室温下搅拌II-17D175mg，0.341mmol和氯化氢（I.71ml，6.83mmol在二噁烷中4M和乙酸乙酯（2mL的混合物1小时。在真空中移除溶剂，得到浅棕褐色黄色固体（I30mg:MSESImz:414，413M+H+。产物不经进一步纯化即使用。[1949]II-17F.根据1G中所述的程序，通过用II-17E替代1F，制备实施例II-17。MSESImz:647,645Μ+Η^^NMRMe0H-d4,400MHz:9.49s,1H,8.79s,1H,8.64d,IHJ=9,7.97d,lH,J=2,7.77d,IH,J=9,7.67dd,IH,J=9,2,7.57d,IH,J=9,7.47d,1H,J=8,7.38s,lH,7.23dd,IH,J=9,2,7.11d,IHJ=15,6.80d,IHJ=15,5.15m,lH,4.00m,3H,3.75s,3H,3.31m,lH,3.08d,1H,J=9,2.20m,2H,1.94m,2H,1.77m,2H,1.50m,2H,1.39m,lH,1.12t,3H,J=7,0.42m,2H。[1950]表II-2:实施例11-12至11-22[1954]实施例II-24.[1955]⑻-14-[E-3-5-氯-2-四唑-1-基-苯基-丙烯酰基氨基]-5-甲氧基羰基氨基-18-氧代-8,16,17-三氮杂-三环[13.3.1.02,7]十九-119，2⑺，3,5，15_五烯-9-甲酸乙酯[1957]Π-24Α.幻-3-叔丁氧基羰基氨基-2-氧代-己-5-烯基）-磷酸二甲酯：在-781€下，向甲基磷酸二甲酯（6.99ml，65.4mmo1于THF43.6ml中的溶液中缓慢添加BuLi40.9ml，65.4mmol。添加后，搅拌反应物40分钟，随后逐滴添加⑸-2-叔丁氧基羰基氨基戊-4-烯酸甲酯（3g，13.08mmol于THFIOmL中的溶液。在-78°C下继续搅拌另外40分钟。通过添加水和随后EtOAc猝灭反应。将其用IMHCl、饱和NaHCO3和盐水洗涤。有机相经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到澄清油。通过正相色谱纯化，得到呈无色油状的II-24A4·19g，99%JSESImz:344·0M+Na+。[1958]π-24Β.4-甲氧基羰基氨基-2-硝基-苯基-氧代-乙酸:分份向4-乙酰基-3-硝基苯基氨基甲酸甲酯（10.5g，44.Immol于R比啶（44.Iml中的溶液中添加二氧化硒（7.34g，66.lmmol。在氩气下在60°C下搅拌反应物过夜。蒸发溶剂，且抽吸数小时以移除大部分吡啶。添加I.ONHCl60mL，且过滤混合物，用INHCl冲洗。将固体放置于45°C下的真空烘箱中过夜。添加MeOH200mL，过滤，浓缩滤液，得到13.8g呈带棕色泡沫状的II-24BJSESImz:269.0,223.0_H+〇[1959]II-24C.4-甲氧基羰基氨基-2-硝基-苯基）-氧代-乙酸甲酯：在TC下向II-24B5g，16·03_〇1于DCM57·3ml中的红色油中添加TEA3·13ml，22·45mmol。声波处理混合物以使其溶解于红色溶液中。在〇°C下逐滴添加氯甲酸甲酯（1.739ml，22.45mmol。5分钟后，用CH2Cl2IOOmL稀释反应混合物，用IMHCl、饱和NaHCO3和盐水洗涤。有机相经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到红色固体。用DCM和EtOAc研制，过滤。用DCMHex洗涤固体，且在真空烘箱中在45°C下干燥，得到2.79g62%呈浅棕色固体状的IUACt3MSESImA:223.0碎片。[1960]II-24D.{4-[6-S-1-叔丁氧基羰基氨基-丁-3-烯基-3-氧代-2，3-二氢-哒嗪-4-基]-3-硝基-苯基}-氨基甲酸甲酯：在室温下向II-24A91Img，2.84mmo1于EtOH30ml中的澄清溶液中添加碳酸钾588mg，4.25mmol。搅拌反应混合物2小时。通过旋转蒸发移除溶剂和真空栗来移除溶剂。添加THF体积：30.Oml，接着添加II-24C。3小时后，添加肼0.356ml，11.34mmol，且在室温下搅拌反应物3天。用EtOAc稀释反应物，用INHC1、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过正相色谱纯化，得到呈黄色泡沫状的II-24D380mg，29%C3MSESImz:460.2M+NH+。[1961]II-24E.{4-[6-S-1-叔丁氧基羰基氨基-丁-3-烯基-3-氧代-2，3-二氢-哒嗪-4-基]-3-氨基-苯基}-氨基甲酸甲酯:根据15B中所述的程序，通过用II-24D替代15A，制备实施例II-24E。[1962]II-24F.根据I-67A中所述的程序，通过用II-24E替代10C;接着进行步骤II-17BII-17C;II-17D;II-17E;和II-17F中所述的程序，制备实施例11-24。咕NMR500MHz,CD3ODd9.52s,lH,8.30s,lH,7.99d,J=2.2Hz,1H,7.78-7.65m,1H,7.58d,J=8.5Hz,1H,7.36d,J=1.9Hz,lH,7.18-7.01m,lH,6.80dJ=15.4Hz,1H,5.03ddJ=Il.4,5.9Hz,lH,4.14-3.92m,2H,3.83-3.72m,2H,3.51-3.39m,1H,2.21-2.01m,lH,1.63-1.40m,2H，1.15t，J=7.2Hz，2H,0.96-0.81m，lHoMSESImz:662.2M+H+。分析型HPLC:RT=9.81min方法D。[1963]实施例II-26.[1964]9R，14s-14-[⑹-3-5-氯-2-四唑-1-基-苯基-丙烯酰基氨基]-5-甲氧基羰基氨基-8，17-二氮杂-三环[13.3.1.02’7]十九-119义7，3,5，15，17-六烯-9-甲酸乙酯，非对映异构体A，2TFA盐[1966]II-26A.R，E-N-5-溴吡啶-3-基亚甲基-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺:根据88A中所述的程序，通过用5-溴烟碱醛替代4-氯吡啶甲醛，使用⑻-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺制备实施例II-26AJSESImz:291·2M+H+。[1967]Π-26Β.⑻-N-⑸-1-5-溴吡啶-3-基丁-3-烯基-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺：参考文献:LinOrganicLetters，10:12592008。向溴化钠饱和水溶液600ml中添加粉状11-2648.38,28.7!11111〇1和铟（13.188，115111111〇1。经由注射栗添加烯丙基溴（13.668，115mmol，且在室温下搅拌所得浅橙色悬浮液过夜，产生米色泡沫。反应物用饱和NaHCO3水溶液猝灭且用EtOAc萃取。有机层经无水MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到松散的橙色固体，重量为8g。通过正相色谱纯化，得到4.25g呈米色固体状的IHeBJS^SDmzjSS.iKM+H+。[1968]II-26C.根据88D中所述的程序，通过用II-26B替代88C;接着进行如88：;88?;1-67A;88G;2G;II-17E;和IG中所述的步骤，制备实施例11-26。1H500MHz，CD3ODδρρπι9.49lH,s,9.36lH,d,J=13.5Hz,8.76lH,d,J=5.2Hz,8.54lH,br.s.,7.97lH,d,J=2.2Hz,7.66lH,dd,J=8.5,2.2Hz,7.571H,d,J=8.5Hz,7.411H,d,J=8.5Hz,7.35lH,s,7.231H,d,J=8.3Hz,7.11lH,d,J=15.7Hz,6.751H,d,J=15.7Hz,5.11-5.19lH,m,3.94-4.062H,m,3.753H,s,3.12lH,dJ=Il,6Hz,2.14-2.221H,m,1.69-1.953H,m,1.36-1.513H,m,1.113H,t,J=7.2Hz,0.57lH,dJ=Il,6Hz〇MSESImz:645.1M+H+。分析型HPLC:RT=6.82min方法D。[1969]实施例II-28.[1970]9R，14s-14-[⑹-3-5-氯-2-四唑-1-基-苯基-丙烯酰基氨基]-5-甲氧基羰基氨基-17-氧基-8，17-一氣杂_二环[13·3·1·02’7]十九-119，2，4，6，15，17-八稀甲酸乙酯，非对映异构体A，TFA盐[1972]II-28A.将实施例II-2615mg，0.017mmol用MeOH稀释且经固体碳酸氢钠料筒过滤，形成游离碱。浓缩滤液，且向所得固体中添加DCMImL和mCPBA5.78mg，0.026mmo1。在室温下搅拌溶液1小时。用饱和亚硫酸钠、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤反应混合物，随后经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过反相色谱纯化，得到呈淡黄色固体状的11-288.7mg，eS^hiHMflUSOOMHz.CDsODMppmgjgdH.shS.SSdH.shS.STdH.shS.lSdH.s，7.98lH,d,J=2.2Hz,7.661H,dd,J=8.4,2.3Hz,7.561H,d,J=8.5Hz,7.27-7.392H,m,7.05-7.222H,m,6.73lH,d,J=15.4Hz,5.01-5.12lH,m,3.88-4.072H,m,3.743H,s,3.18lH,dd,J=11.8,1.4Hz,2.05-2.19lH,m,1.79-1.94lH,m,1.67-1.792H,m,1.35-1.533H,m,1.103H,t,J=7.0Hz,O.56-0.72lH,m〇MSESImz:661·3M+H+。分析型HPLC:RT=7·9Imin方法D。[1973]实施例II-29.[1974]9R，14s-14-[⑹-3-5-氯-2-四唑-1-基-苯基-丙烯酰基氨基]-5-甲氧基羰基氨基-16-氧基_8，16-二氮杂-二环[13·3·1·02’7]十九-119，2，4，6，15，17-六稀_9_甲酸乙酯，三氟乙酸盐[1976]II-29A.2_叔丁氧基幾基-{2_[2_⑸-1-叔丁氧基幾基氨基-丁_3_稀基-B比啶-4-基]-5-甲氧基羰基氨基-苯基}-氨基）-戊-4-烯酸乙酯，二盐酸盐：向实施例II-17A125mg，0·232mmo1于二氯甲烷2·5mL中的溶液中添加DMAP28·4mg，0·232mmo1和Boc2O0·119mL，0·51Immo1，接着添加DIEA0·10ImL，0·580mmo1。在室温下搅拌反应混合物1·5小时。在真空中浓缩反应混合物，用乙酸乙酯溶解且用盐水洗涤。随后利用正相色谱纯化粗产物。MSESImz:639。[1977]Π-29Β.E-S-14-叔丁氧基羰基氨基-5-甲氧基羰基氨基-8,16-二氮杂-三环[13.3.1.02’7]十九-119，2,4,6，11，15，17-七烯-8,9-二甲酸8-叔丁酯9-乙酯:根据关于88G所述的程序，通过用II-29A替代88F，制备该化合物。通过反相色谱纯化呈非对映异构体的混合物形式的该化合物。MSESImz:611。[1978]n-29C.9R，14S-14-叔丁氧基羰基氨基-5-甲氧基羰基氨基-8,16-二氮杂-三环[13.3.1.02’7]十九-119，2,4,6，15，17-六烯-8,9-二甲酸8-叔丁酯9-乙酯:根据11-12八中所用的程序，通过用II-29B替代II-11F，制备该实施例。通过反相色谱分离实施例II-29C的非对映异构体。对于非对映异构体1较短保留时间）和非对映异构体2较长保留时间）二者，MSESImz:613;各为单三氟乙酸盐。[1979]11-290.91?，143-14-叔丁氧基羰基氨基-5-甲氧基羰基氨基-16-氧基-8，16-二氮杂-三环[13.3.1.02’7]十九-119，2，4,6,15,17-六烯-8，9_二甲酸8-叔丁酯9-乙酯：向实施例II-29C，非对映异构体221mg，0.034mmol于乙酸乙酯中的溶液中添加饱和碳酸钠水溶液。混合后，分离各层，且有机层经硫酸镁干燥。过滤且在真空中移除溶剂，得到游离碱。随后用DCM0.5mL将其稀释。添加间氯过苯甲酸mCPBA11.52mg，0.05Immo1。在室温下搅拌反应混合物。用乙酸乙酯稀释反应混合物，且用饱和Na2SO3溶液、饱和NaHCO3溶液和随后盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩。粗产物不经任何进一步纯化即使用。MSESImz:629。[1980]II-29E.9R，14S-14-氨基-5-甲氧基羰基氨基-16-氧基-8，16-二氮杂-三环[13.3丄02’7]十九-119，2,4,6，15，17-六烯-9-甲酸乙酯:将实施例11-290与!1：1的二噁烷溶液混合，且在室温下搅拌反应混合物1小时。在真空中浓缩反应混合物，且不经任何进一步纯化即以二盐酸盐形式用于下一步骤中。MSBsimz:429。[1981]实施例11-29.根据用于制备实施例IG的程序，将⑹-3-5-氯-2-1H-四唑-1-基）苯基）丙烯酸2,5-二氧代吡咯烷-l-基酯（18mg，0·052mmol和II-29E26mg，0·052mmol溶解于DMF0.5mL中，随后添加DIPEA0.090mL，0.518mmol。在氩气下在室温下搅拌反应混合物4小时。用乙酸乙酯（IOmL稀释反应混合物且用10%LiCl溶液洗涤。经Na2SO4干燥，过滤且在真空中移除溶剂，得到粗产物，将其通过反相色谱纯化。通过冻干在真空中移除溶剂，得到固体wt=9mg，产率21%500MHz,CD3CNδ9·12s，lH，8.67d，J=6.0Hz，lH,8.41-8.23m，2H,7.96-7.80m，2H,7.64-7.44m，3H,7.32-7.21m,2H,7.11d,J=7.7Hz,lH,6.97dJ=15.4Hz,1H,6.75dJ=15.4Hz,1H,5.50-5.37m,lH,4.01-3.83m,3H,3.76-3.69m,4H,2.95s,1H,2.32br.s.,1H,1.95m,1H1.92-1.72m,lH,1.61br.s.,1H,1.42br.s.,3H,1.15-0.93m,3H。[1982]表II-3:实施例11-23至11-29[1985]表II-4:实施例11-30至II-38[1988]实施例II-39.[1989]9S，14s-14-[⑹-3-5-氯-2-四唑-1-基-苯基-丙烯酰基氨基]-5-2-甲氧基-乙氧基羰基氨基-8,16-二氮杂-三环[13.3.1.02,7]十九-119，2,4,6，15，17_六烯-9-甲酸乙酯，双-三氟乙酸盐[1991]实施例11-39的合成遵循关于11-17所述的一般程序。用实施例II-39AE下文描述替代化合物Π-17Α。不分离对应于实施例II-17B的非对映异构体，非对映异构体A和B。将它们氢化，随后通过HPLC分离，得到对应于化合物II-17C及其非对映异构体的非对映异构体。随后分别使非对映异构体转化为实施例Π-39和11-40下文描述）。收集到以下关于实施例II-39的数据:MSESImz689.3,691.3;¾NMRCD3OD,400MHz:δ9·37s，lH,8.55d,lH,J=6,8.28s,lH,7.87d,1H,J=2,7.55dd,1H,J=8,2,7.46d,IH,J=8,7.27d,lH,J=8,7.24d,lH,J=2,6.99d,IHJ=16,6.74d,IHJ=16,5.07m,lH,4.17t,2H,J=6,3.94m,2H,3.55t,2H,J=6,3.29s,3H,3.20m,5H,3.12m,2H,2.17m,lH,1.89m,lH,1.60m,2H,1.40m,4H,1.03t,3H,J=7,0.58m,lH。[1992]Π-39ΑΑ.S-I-{4-[4-硝基-2-2，2，2-三氟-乙酰基氨基-苯基]-吡啶-2-基}-丁-3-烯基）-氨基甲酸叔丁酯：在-78°C下，向实施例II-IIA0.40g，I.Mlmmol于THF体积:9mL中的溶液中添加Et3N0·435mL，3·12mmol和随后（CF3C0200·154mL，l·093mmol。使反应混合物逐渐升温至室温，且搅拌20.75小时。在真空中浓缩反应混合物。用水（IOmL处理残余物，且用EtOAc萃取三次。合并的有机物用INHCl3mL洗涤一次，随后经MgSO4干燥。过滤，在真空中移除溶剂且通过正相色谱纯化残余物，得到油Wt=239mg:MSESImz:481.2〇[1993]Π-39ΑΒ·⑸―卜{4-[4-氨基-2-2，2，2-三氟-乙酰基氨基-苯基]-吡啶-2-基}-丁-3_稀基-氨基甲酸叔丁酯：向II-39AAX.269g，0.560mmol于MeOH5.60ml中的黄色澄清溶液中依次添加锌〇.366g，5.60mmol和NH4Cl0.300g，5.60mmol。剧烈搅拌所得悬浮液6.5小时。经由0.45微米GMF用甲醇洗脱过滤反应混合物，得到黄色澄清滤液。浓缩得到深黄色残余物。将残余物在EtOAc和IMHClIOmL之间分配三次，且分离各层。合并的水层用INNaOH溶液试纸测得pH〜8碱化，随后用EtOAc3X萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经MgS〇4干燥，过滤并浓缩，得到油Wt=200mg:MSBSImz=451.3。[1994]工H9ac.[4-[2-⑸-1-叔丁氧基羰基氨基-丁-3-烯基-吡啶-4-基]-3-2，2，2-三氟-乙酰基氨基）_苯基]-氨基甲酸2-甲氧基-乙酯：在氩气下在搅拌下冷却II-39AB200mg，0.444mmol和吡啶.180mL，2.220mmol于二氯甲烷4mL中的溶液至0°C。随后逐滴添加氯甲酸2-甲氧基乙酯0.103mL，0.888mmol。搅拌反应混合物50分钟，在0°C下持续2小时。添加50yL氯甲酸酯试剂且在室温下搅拌17.75小时。反应混合物用EtOAc稀释，且用2.2mLINHCl洗涤一次，随后用饱和Na2CO3溶液洗涤两次。有机物经MgSO4干燥且过滤。在真空中移除溶剂，得到淡黄色澄清油（Wt=160mg13^311112=553.3。咕NMRCD3OD,500MHz：511.94s,1H,10.90s,lH,9.32d,IH,J=5,8.44s,lH,8.36dd,IHJ=IO,2,8.20d,IHJ=IO,8.17s,lH,8.01m,lH,6.55m,lH,5.87d,IH,J=17,5.81d,1H，J=9,5.48M,1H,5.15m，lH,5.06m,2H,4.67m,2H,3.31s,3H,3.23m,lH。[1995]n-39AD.{3-氨基-4-[2-S-I-叔丁氧基羰基氨基-丁-3-烯基-吡啶-4-基]-苯基}-氨基甲酸2-甲氧基-乙酯：搅拌实施例II-39AC160mg，O.290mmol、IMLiOH水溶液0·290mL，0·290mmol和（THF0·5mL的混合物〜20小时。添加0·2mLIMLiOH溶液且继续搅拌24小时。添加INHCl溶液0.5mL，且用EtOAc萃取混合物三次。有机层用饱和Na2CO3溶液洗涤，随后经MgSO4干燥且过滤。在真空中移除溶剂。通过正相色谱纯化残余物，得到黄色油Wt=103mg:MSESImz=457ES+，所需产物。[1996]Π-39ΑΕ·2-[2-[2-⑸-1-叔丁氧基羰基氨基-丁-3-烯基-吡啶-4-基]-5-2-甲氧基-乙氧基羰基氨基）-苯基氨基]-戊-4-烯酸乙酯：实施例II-39AE的合成遵循关于II-17A所述的一般程序，其中用实施例II-39AD替代实施例II-11C。通过正相色谱纯化粗产物，得到黄色油:MSESImz=583.4ES+，所需产物。[1997]实施例11-40.[1998]9R，14S-14-[⑻-3-5-氯-2-四唑-1-基-苯基-丙烯酰基氨基]-5-2-甲氧基-乙氧基羰基氨基-8,16-二氮杂-三环[13.3.1.02,7]十九-119，2,4,6，15，17_六烯-9-甲酸乙酯，双-三氟乙酸盐[2000]实施例11-40的合成遵循关于11-17所述的一般程序。用实施例II-39AE上文描述替代实施例Π-17Α。不分离对应于实施例II-17B的非对映异构体，非对映异构体A和B。将它们氢化，随后通过正相色谱分离，得到对应于实施例II-17C及其非对映异构体的非对映异构体。随后分别使非对映异构体转化为实施例II-39和11-40下文描述）。收集到以下关于实施例II-40的数据:MSESImz689.3,691.3;¾NMRCD30D，400MHZ』9.49S，1H，8.71s，lH,8.64d，lH，J=6,7.99d，lH，J=2,7.72d，lH，J=3,7.67dd，lH，J=8,2,7.57d,lH,J=9,7.46d,lH,J=9,7.38d,lH,J=2,7.22dd,IH,J=9,2,7.11d,IHJ=16,6.81d,IHJ=16,5.15dd,1H,J=11,5,4.28t,2H,J=5,4.00m,2H,3.66t,2H,J=4,3.40s,3H,3.30m,4H,3.08d,IHJ=Il,2.19m,lH,1.90m,2H,1.76m,lH,1.49m,2H,1.38m,lH,1.09t,3H,J=7,0.37m,lH。[2001]实施例11-41.[2002]9R,HS-14-[⑻-3-5-氯-2-四唑-I-基-苯基-丙烯酰基氨基]-5-2-甲氧基-乙氧基羰基氨基-16-氧基-8，16-二氮杂-三环[13.3.1.02’7]十九-119，2，4，6，15，17-六烯-9-甲酸乙酯，三氟乙酸盐[2004]根据关于实施例11-29所述的一般程序，制备该实施例。[2005]用ΙΙ-41Α下文描述替代实施例ΙΙ-29Α。收集到以下关于实施例11-41的数据:MS¢51111^=705.3,707.30¾NMRCD3CN,500ΜΗζ:δ9·02s，lH，8.381,1H，J=8，8.171,1H,J=6,7.85d,lH,J=3,7.75s,1H,7.51dd,IHJ=Il,2,7.41d,lH,J=8,7.26d,lH,J=3,7.19d,lH,J=8,6.92d,IHJ=16,6.66d,IHJ=16,5.53m,lH,4.15t,2H,J=6,3.86m,2H,3.49t,2H,J=6,3.25s,3H,2.97d,IHJ=12,2.38m,5H,1.74m,2H,1.54m,lH,1.27m,4H,0.97t,3H,J=7。[2006]Π-41Α.2-{叔丁氧基羰基-[2-[2-⑸-丨-叔丁氧基羰基氨基-丁-3-烯基-吡啶―4-基]-5-2-甲氧基-乙氧基羰基氨基-苯基]-氨基}-戊-4-烯酸乙酯：向实施例II-39AE83mg，0·142mmol于DCM1·5mL中的溶液中添加DMAP17·40mg，0·142mmol和B〇C2〇68.4mg，0.313mmol，接着添加DIEA0.062mL，0.356mmol。在室温下搅拌反应混合物3小时。在真空中浓缩反应混合物，用EtOAc溶解且用盐水洗涤。随后通过正相色谱纯化粗产物，得到油Wt=98mg:MSESImz=681.3。[2007]根据以下中所述的程序制备化合物11-47非对映异构体A和11-48非对映异构体B:酰胺偶合步骤88E，通过用II-IIC替代88D且用2-甲基丁-3-烯酸替代戊-4-烯酸;接着进行环闭合复分解步骤88G;氢化步骤2G，其中通过手性制备型hplc[ChiralcelOD，用80%异丙醇庚烷洗脱]分离非对映异构体而得到非对映异构体A和非对映异构体B;脱除Boc保护的步骤3C;和1G。[2008]表II-5:实施例11-39至11-72[2009]

权利要求：1.式2f-h的化合物，其中：R6在每次出现时独立地选自由以下组成的群组：卤素、CN、⑶2H、CO2Ci-4烷基）、NH2、-NHCOC1-4烷基）、-NHCOCF3、-NHCO2C1-4烷基）、-NHCO2CH22〇C1-4烷基）、-NHC〇2CH2CHC1-4烷基）0Ci-4烷基）、-NHCO2CH22〇H、-NHCO2CH22NCi-4烷基）2、-NHCO2CH2CO2H、-CH2NHCO2Ci-4烷基）、-CONH2、和-NHCO2CH2o-2R9;R9为包含碳原子和1-4个选自N、NH、NCO2-4烷基）、和0的杂原子的4至6元杂环；η是0、1、2、3或4;且是指E-烯烃、Z-烯烃、或是饱和的。2.式7k-i的化合物，其中：R6在每次出现时独立地选自由以下组成的群组：卤素、CN、⑶2H、CO2Ci-4烷基）、NH2、-NHCOCi-4烷基）、-NHCOCF3、-NHCO2Ci-4烷基）、-NHCO2CH22〇Ci-4烷基）、-NHCO2CH2CHCi-4烷基）0Ci-4烷基）、-NHCO2CH22〇H、-NHCO2CH22NCi-4烷基）2、-NHCO2CH2CO2H、-CH2NHCO2Ci-4烷基）、-CONH2、和-NHCO2CH2o-2R9;R9为包含碳原子和1-4个选自N、NH、NCO2-4烷基）、和0的杂原子的4至6元杂环；η是0、1、2、3或4;且是指E-烯烃或是饱和的。3.式10i-k的化合物，其中：R6在每次出现时独立地选自由以下组成的群组：卤素、CN、⑶2H、CO2Ci-4烷基）、NH2、-NHCOC1-4烷基）、-NHCOCF3、-NHCO2C1-4烷基）、-NHCO2CH22〇C1-4烷基）、-NHC〇2CH2CHC1-4烷基）0Ci-4烷基）、-NHCO2CH22〇H、-NHCO2CH22NCi-4烷基）2、-NHCO2CH2CO2H、-CH2NHCO2Ci-4烷基）、-CONH2、和-NHCO2CH2o-2R9;R9为包含碳原子和1-4个选自N、NH、NCO2-4烷基）、和0的杂原子的4至6元杂环；η是0、1、2、3或4;且是指E-烯烃、Z-烯烃、或是饱和的。4.式11。的化合物，其中：R6在每次出现时独立地选自由以下组成的群组：卤素、CN、⑶2H、CO2Ci-4烷基）、NH2、-NHCOCi-4烷基）、-NHCOCF3、-NHCO2Ci-4烷基）、-NHCO2CH22〇Ci-4烷基）、-NHCO2CH2CHCi-4烷基）0Ci-4烷基）、-NHCO2CH22〇H、-NHCO2CH22NCi-4烷基）2、-NHCO2CH2CO2H、-CH2NHCO2Ci-4烷基）、-CONH2、和-NHCO2CH2o-2R9;R9为包含碳原子和1-4个选自N、NH、NCO2-4烷基）、和0的杂原子的4至6元杂环；Boc为叔丁氧羰基；SEM为2-三甲基甲硅烷基）乙氧基甲基。5.式15g-h的化合物，其中：R3是CN;R6在每次出现时独立地选自由以下组成的群组：卤素、CN、⑶2H、CO2Ci-4烷基）、NH2、-NHCOCi-4烷基）、-NHCOCF3、-NHCO2Ci-4烷基）、-NHCO2CH22〇Ci-4烷基）、-NHCO2CH2CHCi-4烷基）0Ci-4烷基）、-NHCO2CH22〇H、-NHCO2CH22NCi-4烷基）2、-NHCO2CH2CO2H、-CH2NHCO2Ci-4烷基）、-CONH2、和-NHCO2CH2o-2R9;R7为H或CO2Me;R9为包含碳原子和1-4个选自N、NH、NCO2-4烷基）、和0的杂原子的4至6元杂环；R为COCF3;Boc为叔丁氧羰基;和SEM为2-三甲基甲硅烷基）乙氧基甲基。6.选自下列的化合物：

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