申请/专利权人：上海领泰生物医药科技有限公司

申请日：2021-12-10

公开（公告）日：2024-01-30

公开（公告）号：CN117480164A

主分类号：C07D403/12

分类号：C07D403/12

优先权：["20201211 CN 2020114390450"]

专利状态码：在审-实质审查的生效

法律状态：2024.02.20#实质审查的生效;2024.01.30#公开

摘要：提供凝血因子XIa抑制剂、制备方法、药物组合物及其在预防或治疗FXIa活性相关疾病的应用。具体而言，提供式Ⅰ所示的酰胺类衍生物、其制备方法、含有该衍生物的药物组合物及其作为治疗剂在制备预防或治疗血栓栓塞性疾病的药物的应用。所述的式Ⅰ化合物能够显著地抑制FXIa的活性，且具有较大的治疗安全窗。所述式Ⅰ中的各取代基如说明书中所定义。

主权项：式Ⅰ化合物，或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、代谢物、前药、或其药学上可接受的盐， 其中：R 1选自氢、羟基、卤素、氰基、-OR e、C1-C6烷基、C3-8环烷基、含有1-2个选自N、O或S杂原子的3-8元杂环烷基、6-10元芳基、含有1-4个选自N、O或S杂原子的5-10元杂芳基、-NHSO 2R e、NHSO 2OR e、NHSO 2NHR e、-NHSOOR e、-NHSOR e、-NHSONHR e、-NHCOR e、-NHCOOR e、-NHCONHR e、-NR eR f、-COR e、-COOR e、或-CONHR e； 各R 2独立地选自氢、羟基、卤素、氰基、-OR e、C1-C6烷基、C3-8环烷基、含有1-2个选自N、O或S杂原子的3-8元杂环烷基、6-10元芳基、含有1-4个选自N、O或S杂原子的5-10元杂芳基、-NHSO 2R e、NHSO 2OR e、NHSO 2NHR e、-NHSOOR e、-NHSOR e、-NHSONHR e、-NHCOR e、-NHCOOR e、-NHCONHR e、-NR eR f、-COR e、-COOR e、或-CONHR e； R 1和R 2中，所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基任选被一个或多个选自卤素、氰基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、-COOR e、-OR e、C3-C8环烷基、3-8元杂环烷基、6-10元芳基、5-10元杂芳基、-NHSO 2R e、NHSO 2OR e、NHSO 2NHR e、-NHSOOR e、-NHSOR e、-NHSONHR e、-NHCOR e、-NHCOOR e、-NHCONHR e、-NR eR f、或-CONHR e的取代基取代；所述R e和R f各自独立的为氢、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6羟基烷基、C3-8环烷基、含有1-2个选自N、O或S杂原子的3-8元杂环烷基、6-10元芳基、含有1-4个选自N、O或S杂原子的5-10元杂芳基； n为1、2、3或4；A为-CH 2CH 2-、-CH＝CH-、-C≡C-、-CH 2NH-或-NHCH 2-； R 3为氢或C1-C4烷基； 或者R 3和A以及所连接的原子一起形成 R 5各自独立的为氢、羟基、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷氧基、-O-C3-C8环烷基、-O-3-8元杂环烷基、C3-C8环烷基、3-8元杂环烷基、6-10元芳基或5-10元杂芳基； R a、R b、R c和R d各自独立为氢或C1-C4烷基； 或者R a和R b与其所连接的碳原子一起形成C3-C8环烷基； 或者R c和R d与其所连接的碳原子一起形成C3-C8环烷基； p为1、2、3或4；q为0、1、2、3或4；环B为C3-C8环烷基、含有1-2个选自N、O或S杂原子的3-8元杂环烷基、6-10元芳基或含有1-4个选自N、O或S杂原子的5-10元杂芳基；所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选被1个或多个选自卤素、羟基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基或C1-C6烷氧基的取代基取代；X 1为NR 6或O； R 6为氢或者C1-C4烷基； R 4为C1-C6烷基、-CH 2 rOCH 2CH 2 sOC1-C6烷基、-CH 2 rOCH 2CH 2 sNC1-C6烷基 0-2、或-CH2 rNHCH 2CH 2O sC1-C6烷基、含有1-2个选自N、O或S杂原子的3-8元杂环烷基；其中所述r为0、1、2、3、4、5或者6；所述s为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或者10；所述烷基或杂环烷基任选被1个或多个选自羟基、氧代基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、COOH、COOC1-C4烷基、CONH 2、CONC1-C4烷基 1-2的取代基取代；条件是当R 4为杂环烷基时，不包括哌嗪基； 或者R 4和R 6与其所连接的原子一起形成5-6元杂环烷基；所述杂环烷基任选被1个或多个选自卤素、氰基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基或C1-C6烷氧基的取代基取代； D为-CONR g-、-NR gCO-、6-10元芳基、或含有1-4个选自N、O或S杂原子的5-10元杂芳基；其中所述Rg为氢或者C1-C4烷基；所述芳基、杂芳基任选的被1个或多个选自卤素、羟基、氧代、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、-CH2 0-4COOH、-CH2 0-4COOC1-C4烷基、-CH2 0-4CONH 2、-CH2 0-4CONC1-C4烷基 1-2、-CH2 0-4SO 2C1-C4烷基、-CH2 0-4NH 2、-CH2 0-4NC1-C4烷基 1-2、-CH2 0-4SC1-C4烷基的取代基取代； Q 1为C1-C6烷基、-CH 2 tC3-C8环烷基、-CH 2 t含有1-2个选自N、O或S杂原子的3-8元杂环烷基、-CH 2 t6-10元芳基、-CH 2 t含有1-4个选自N、O或S杂原子的5-10元杂芳基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基各自独立的任选被R 7取代；所述R 7选自卤素、氧代、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、6-10元芳基、含有1-4个选自N、O或S杂原子的5-10元杂芳基、-COR e、-COOR e、-OR e、-NHSO 2R e、NHSO 2OR e、NHSO 2NHR e、-NHSOOR e、-NHSOR e、-NHSONHR e、-NHCOR e、-NHCOOR e、-NHCONHR e、-NR eR f、-CONHSO 2R e或-CONHR e；所述R e和R f各自独立的为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C3-C8环烷基、含有1-2个选自N、O或S杂原子的3-8元杂环烷基、6-10元芳基、含有1-4个选自N、O或S杂原子的5-10元杂芳基；所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基任选的被选自-OCOC1-C4烷基、-COOH、-COOC1-C4烷基、-CONH 2、-CONC1-C4烷基 1-2、氨基、-COC1-C4烷基、-OC1-C4烷基的取代基取代；所述t为0、1、2、3或4。

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