申请/专利权人：乐普药业股份有限公司

申请日：2017-11-30

公开（公告）日：2020-01-10

公开（公告）号：CN107982261B

主分类号：A61K31/4439(20060101)

分类号：A61K31/4439(20060101);A61K9/19(20060101);A61K47/02(20060101);A61P1/04(20060101)

优先权：

专利状态码：有效-授权

法律状态：2020.01.10#授权;2018.06.01#实质审查的生效;2018.05.04#公开

摘要：一种艾司奥美拉唑钠冻干粉及其制备方法，属于药物制剂技术领域，由艾司奥美拉唑钠、磷酸氢二钠和氢氧化钠组成，其中，艾司奥美拉唑钠为42.5㎎，磷酸氢二钠加入量为艾司奥美拉唑钠质量的0.3‑0.8%，氢氧化钠为pH调节剂，使该冻干粉在冷冻干燥前溶液的pH值为10.5‑11.0。本技术方案的发明点主要在于：制剂处方简单，不添加赋形剂、抗氧剂等辅料，磷酸氢二钠既可以起到络合剂的作用，又能起到pH缓冲的作用，保证制剂成品的稳定性。本发明的技术方案中不需要过量投料，成品复溶后主药成分含量波动极小。

主权项：1.一种艾司奥美拉唑钠冻干粉，其特征是，处方为：艾司奥美拉唑钠为42.5g，磷酸氢二钠用量为0.13-0.34g，加注射用水至600~800mL，氢氧化钠调节pH为10.5-11.0，注射用水定容至1000mL，制成1000支冻干粉针；并按照以下步骤进行制备：（1）将注射用水冷却至10-15℃备用；（2）向配药罐中加入60%-80%配制体积的注射用水，加入处方量的磷酸氢二钠和艾司奥美拉唑钠，搅拌使其完全溶解；（3）用氢氧化钠溶液调整药液pH值在10.5～11.0之间；（4）加入0.05-0.1%（wv）活性炭于步骤（3）得到的药液中，搅拌10~30分钟；（5）先经0.8µm的滤膜过滤脱炭，加注射用水至全量后再用0.22μm滤膜过滤后灌装、加半塞；（6）冷冻干燥完成后即得所述艾司奥美拉唑钠冻干粉；所述冷冻干燥的具体过程如下： 将上述灌装、加半塞好的半成品，放入冻干箱内； 预冻：设定冻干箱温度自10℃匀速降到-30℃±1℃用时1个小时，然后在-30℃±1℃保持1-2小时； 一次干燥：由-30℃±1℃匀速升至-15℃用时0.5～1小时，-15℃保持3～5小时；温度由-15℃匀速升至-5℃，用时1小时，并在-5℃保持1～2小时； 二次干燥：由-5℃匀速升至25℃，用时1.5～2小时，并在25℃保温干燥2～3小时，即得所述艾司奥美拉唑钠冻干粉。

全文数据：_种艾司奥美拉卩坐钠冻干粉及其制备方法技术领域[0001]本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种一种艾司奥美拉唑钠冻干粉及其制备方法。背景技术[0002]艾司奥美拉唑又名埃索美拉唑，为奥美拉唑的S-异构体，注射用艾司奥美拉唑钠临床用于"当口服疗法不适用时，胃食管反流性疾病的替代疗法"。艾司奥美拉唑为质子栗抑制剂类抗溃疡药，质子栗抑制剂为高效治疗溃疡性疾病的药物，它是通过抑制胃壁细胞中H+，K+-ATP酶而实现抑制消化道的胃酸分泌。消化系统疾病是常见的多发病之一，因社会的发展，生活节奏加快，胃肠疾病的发病率还有逐年升高的趋势，此类疾病的药物市场也将稳步增长。[0003]艾司奥美拉唑稳定性差，对光、热、氧等均不稳定，并且在水溶液中的稳定性严重依赖于PH，会随着溶液PH值的降低而降解。因此艾司奥美拉唑冻干粉辅料和工艺的选择都很重要，既要保证生产过程的工艺可实现性，又要保证冻干粉复溶后必须保持稳定的PH值，这样才能保证患者用药的安全性和有效性。[0004]文献CN103301077A中用到依地酸二钠生产艾司奥美拉唑钠冻干粉，该辅料注射进入人体内可以螯合体内的钙离子，造成人体内血钙浓度降低。文献CN107213122A奥美拉唑冻干粉中米用乙醇-丙二醇_聚乙二醇4000为辅料来提尚广品的稳定性，其中乙醇-丙二醇-聚乙二醇4000的体积比为65:20:15。但是聚乙二醇4000不适合用于注射剂：国家食品药品监督管理总局药品审评中心曾发文提到：“聚乙二醇PEG是一种常用的辅料，可用于多种剂型。根据其平均分子量不同可分为PEG-200、400、600和PEG-4000等规格。其中PEG-200、400、600等低分子量产品可作为注射剂中的增溶剂，而PEG-4000、6000等大分子量的产品则为软膏和栓剂中使用的基质，一般不作为静脉注射给药制剂的增溶剂。某注射用粉针中使用了PEG-4000作为增溶剂和赋形剂，忽略了应满足注射用的要求，可能会产生安全性隐患”。另外，根据《中国药典》2015版中对聚乙二醇4000的描述为“本品为白色蜡装固体薄片或颗粒状粉末”，而另外两种辅料乙醇和丙二醇为液态，根据文献中所述的“乙醇-丙二醇-聚乙二醇4000的体积比为65:20:15”，液体和固体组合按照体积进行配比误差会很大，实际的生产操作也不太现实。文献CN102657622A公开的埃索美拉唑钠冻干粉用到了赋形剂、抗氧剂等多种类型的辅料，埃索美拉唑钠冻干粉在使用时直接进入患者血液，因此辅料种类越多，安全风险就会越高。发明内容[0005]本发明的目的是提供一种处方组成简单、生产工艺可操作性强、产品质量稳定的艾司奥美拉唑钠冻干粉及其制备方法。[0006]基于上述目的，本发明采取如下技术方案：一种艾司奥美拉唑钠冻干粉，由艾司奥美拉唑钠、磷酸氢二钠和氢氧化钠组成，其中，磷酸氢二钠加入量为艾司奥美拉唑钠质量的0.3-0.8%，氢氧化钠为pH调节剂，使该冻干粉在冷冻干燥前溶液的pH值为10.5-11.0。[0007]较好地，艾司奥美拉唑钠冻干粉的处方为:艾司奥美拉唑钠为42.5g，磷酸氢二钠用量为艾司奥美拉唑钠质量的0.13-0.34g，加注射用水至600〜800mL，氢氧化钠调节pH为10.5-11.0,注射用水定容至lOOOmL，制成1000支冻干粉针。[0008]上述艾司奥美拉唑钠冻干粉的制备方法，包括如下步骤：⑴将注射用水冷却至l〇-15°C备用；2向配药罐中加入60%-80%配制体积的注射用水，加入处方量的磷酸氢二钠和艾司奥美拉唑钠，搅拌使其完全溶解；3用氢氧化钠溶液调整药液pH值在10.5〜11.0之间；4加入0.05-0.1%wv活性炭于步骤⑶得到的药液中，搅拌10〜30分钟；5先经0.Spn的滤膜过滤脱炭，加注射用水至全量后再用0.22μπι滤膜过滤后灌装、加半塞；6冷冻干燥完成后即得所述艾司奥美拉唑钠冻干粉。[0009]进一步地，所述冷冻干燥的具体过程如下：:将上述分装好的半成品，放入冻干箱内；=预冻:设定冻干箱温度自10°C匀速降到-30°C±1°C用时1个小时，然后在-30°C±1°C保持1-2小时；Γ一次干燥：由_3〇°C±1°C匀速升至-15°C用时0.5〜1小时，-15°C保持3〜5小时;温度由-15°C匀速升至-5°C，用时1小时，并在-5°C保持1〜2小时；二次干燥：由-5cC匀速升至25Γ，用时1.5〜2小时，并在25Γ保温干燥2〜3小时，即得所述艾司奥美拉唑钠冻干粉。[0010]冷冻干燥包括预冻、低温升华和再干燥3个阶段。冻干工艺过程的第一步为预冻，在灌装结束并装入冻干箱后，将药液完全冻结。第二步药液完全冻结后，冰发生升华，水分不断被抽走，产品不断干燥，此为低温升华阶段。为了达到良好的干燥状态，应进行二次干燥，其目的是进一步去除制品中残留的水分。只有选择合适的冻干工艺才能生产出各项指标均合格的产品，且生产耗能低。本发明的产品外观为饱满疏松的白色块状，并且含水量低。[0011]进一步地，所述氢氧化钠溶液的浓度为0.lmolL。[0012]本技术方案的发明点主要在于：制剂处方简单，不添加赋形剂、抗氧剂等辅料，磷酸氢二钠既可以起到络合剂的作用，又能起到PH缓冲的作用，保证制剂成品的稳定性。[0013]本发明避免了制剂生产过量投料的问题:注射用埃索美拉唑钠进口药品注册标准复核说明中，明确提到了：企业生产时按标示量的104%投料，分析原因应该是抵消复溶过程的损失。《中国药典》2015版注射用艾司奥美拉唑钠质量标准中描述为：“本品为艾司奥美拉唑钠的无菌冻干品，含艾司奥美拉唑钠按艾司奥美拉唑计算，应为标示量的97.0%-109.0%”，因为采用过量投料的操作，所以主药的含量范围较宽。注射剂的用量应该比普通口服制剂更精准，过量投料会导致复溶后主要成分含量波动大，患者实际用药量不够精准的问题。本发明的技术方案中不需要过量投料，成品复溶后主药成分含量波动极小。具体实施方式[0014]以下实施例将对本发明做出更具体的解释，但本发明并不仅仅局限于这些实施例，同样这些实施例也不以任何方式限制本发明。[0015]实施例1一种艾司奥美拉唑钠冻干粉1000支冻干粉针），组成如下：按照以下步骤进行制备：一、配制溶液1将注射用水冷却至10°c备用；2向配药罐中加入80%配制体积的注射用水，加入处方量的磷酸氢二钠和艾司奥美拉唑钠，搅拌使其完全溶解；3用0·lmolL氢氧化钠溶液调整药液pH值为10·5;4加入0.05%gmL活性炭，搅拌15分钟；5先经0.Spn的滤膜过滤脱炭，加注射用水至全量后再用0.22μπι滤膜过滤后灌装、加半塞。[0016]二、冻干将上述分装好的半成品，放入冻干箱内；预冻降温阶段和降温保持阶段）：设定冻干箱温度自IOcC匀速降到-30Γ用时1个小时，然后-30°C保持1小时；®—次干燥：由-30Γ匀速升至-15Γ，用时0.5小时，并在-15Γ保持3小时;温度由-15°C匀速升至-5°C，用时1小时，-5°C保持1小时；二次干燥:干燥温度最终设为25°C，由_51€匀速升至251€，用时1.5小时，并在251€保温干燥3小时，即得所述艾司奥美拉唑钠冻干粉。[0017]实施例2一种艾司奥美拉唑钠冻干粉1000支冻干粉针），组成如下：按照以下步骤进行制备：一、配制溶液1将注射用水冷却至12°c备用；2向配药罐中加入80%配制体积的注射用水，加入处方量的磷酸氢二钠和艾司奥美拉唑钠，搅拌使其完全溶解；3用0·lmolL氢氧化钠溶液调整药液pH值为10·8;4加入0.08%gmL活性炭，搅拌15分钟；5先经0.Spn的滤膜过滤脱炭，加注射用水至全量后再用0.22μπι滤膜过滤后灌装、加半塞。[0018]二、冻干二将上述分装好的半成品，放入冻干箱内；!觀预冻（降温阶段和降温保持阶段）：设定冻干箱温度自IOcC匀速降到-30Γ±ItC，用时1个小时，然后-30°C±1°C保持2小时；義一次干燥：由-30Γ±IcC匀速升至-15Γ，用时0·5小时，并在-15Γ保持5小时;温度由-15°C匀速升至-5°C，用时1小时，-5°C保持2小时；ί二次干燥:干燥温度最终设为25°C，由-5°C匀速升至25°C，用时2小时，并在25°C保温干燥3小时，即得所述艾司奥美拉唑钠冻干粉。[0019]实施例3一种艾司奥美拉唑钠冻干粉1000支冻干粉针），组成如下：按照以下步骤进行制备：一、配制溶液1将注射用水冷却至15°C备用；2向配药罐中加入80%配制体积的注射用水，加入处方量的磷酸氢二钠和艾司奥美拉唑钠，搅拌使其完全溶解；3用0.lmolL氢氧化钠溶液调整药液pH值为11.0;4加入0.1%gmL活性炭，搅拌15分钟；5先经0.Spn的滤膜过滤脱炭，加注射用水至全量后再用0.22μπι滤膜过滤后灌装、加半塞。[0020]二、冻干:将上述分装好的半成品，放入冻干箱内；Γ预冻（降温阶段和降温保持阶段）：设定冻干箱温度自l〇°C匀速降到-31°c，用时1个小时，然后-30°C±1°C保持1.5小时；_一次干燥：由-31Γ匀速升至-15Γ，用时0.5小时，并在-15Γ保持4小时;温度由-15°C匀速升至-5°C，用时1小时，-5°C保持2小时；I二次干燥:干燥温度最终设为25°C由-5°C匀速升至25°C，用时2小时，并在25°C保温干燥2小时，即得所述艾司奥美拉唑钠冻干粉。[0021]对比例一种艾司奥美拉唑钠冻干粉1000支冻干粉针），组成如下：按照以下步骤进行制备：一、配制溶液1将注射用水冷却至12°C备用；2向配药罐中加入80%配制体积的注射用水，加入处方量的艾司奥美拉唑钠，搅拌使其完全溶解；3用0·lmolL氢氧化钠溶液调整药液pH值为10·8;3加入0.08%gmL活性炭，搅拌15分钟；4先经0.Spn的滤膜过滤脱炭，加注射用水至全量后再用0.22μπι滤膜过滤后灌装、加半塞。[0022]二、冻干t将上述分装好的半成品，放入冻干箱内；1预冻（降温阶段和降温保持阶段）：设定冻干箱温度自10°c匀速降到-30°c±TC，用时1个小时，然后-30°C±1°C保持2小时；義一次干燥：由-30cC±IcC匀速升至-15Γ，用时0.5小时，并在-15Γ保持5小时;温度由-15°C匀速升至-5°C，用时1小时，-5°C保持2小时；1二次干燥:干燥温度最终设为25°C，由-5°C匀速升至25°C，用时2小时，并在25°C保温干燥3小时，即得所述艾司奥美拉唑钠冻干粉。[0023]按照《中国药典》2015版进行结果检测:实施例1-3和对比例实施例1-3检测结果：对比例检测结果：从以上实施例和对比例检测结果可以看出：磷酸氢二钠在艾司奥美拉唑钠冻干粉中起到关键作用，若不加磷酸氢二钠，6个月后含量降至93%，因此，磷酸氢二钠在整个制剂中既可以起到络合剂的作用，又能起到PH缓冲的作用，保证制剂成品的稳定性。

权利要求：1.一种艾司奥美拉唑钠冻干粉，其特征是，由艾司奥美拉唑钠、磷酸氢二钠和氢氧化钠组成，其中，磷酸氢二钠加入量为艾司奥美拉唑钠质量的0.3-0.8%，氢氧化钠为pH调节剂，使该冻干粉在冷冻干燥前溶液的pH值为10.5-11.0。2.根据权利要求1所述的艾司奥美拉唑钠冻干粉，其特征是，处方为:艾司奥美拉唑钠为42.5g，磷酸氢二钠用量为艾司奥美拉唑钠质量的0.13-0.34g，加注射用水至600〜800mL，氢氧化钠调节pH为10.5-11.0,注射用水定容至lOOOmL，制成1000支冻干粉针。3.权利要求1或2所述的艾司奥美拉唑钠冻干粉的制备方法，其特征是，包括如下步骤：1将注射用水冷却至l〇_15°C备用；2向配药罐中加入60%-80%配制体积的注射用水，加入处方量的磷酸氢二钠和艾司奥美拉唑钠，搅拌使其完全溶解；3用氢氧化钠溶液调整药液pH值在10.5〜11.0之间；4加入0.05-0.1%wv活性炭于步骤⑶得到的药液中，搅拌10〜30分钟；5先经0.Spn的滤膜过滤脱炭，加注射用水至全量后再用0.22μπι滤膜过滤后灌装、加半塞；6冷冻干燥完成后即得所述艾司奥美拉唑钠冻干粉。4.根据权利要求3所述的艾司奥美拉唑钠冻干粉的制备方法，其特征是，所述冷冻干燥的具体过程如下：I:将上述分装好的半成品，放入冻干箱内；预冻：设定冻干箱温度自10°C匀速降到-30°C±TC用时1个小时，然后在-30°C±1°C保持1-2小时；®—次干燥：由-30Γ±1Γ匀速升至-15Γ用时0.5〜1小时，-15Γ保持3〜5小时;温度由-15°C匀速升至-5°C，用时1小时，并在-5°C保持1〜2小时；雪:二次干燥：由-5cC匀速升至25Γ，用时1.5〜2小时，并在25Γ保温干燥2〜3小时，即得所述艾司奥美拉唑钠冻干粉。5.根据权利要求3所述的艾司奥美拉唑钠冻干粉的制备方法，其特征是，所述氢氧化钠溶液的浓度为O.lmolL。

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