申请/专利权人：常州博海威医药科技股份有限公司

申请日：2018-10-29

公开（公告）日：2020-11-24

公开（公告）号：CN109232637B

主分类号：C07F7/18(20060101)

分类号：C07F7/18(20060101)

优先权：

专利状态码：有效-授权

法律状态：2020.11.24#授权;2019.02.19#实质审查的生效;2019.01.18#公开

摘要：本发明涉及用于合成恩体卡韦关键中间体的制备方法及制备恩体卡韦的中间体。具体地，该方法以+‑科立内脂二醇+‑Coreylactonediol为起始原料经过双羟基保护后，经过格氏反应，TMSCl脱羟基形成双键、经过氧化断裂后、羧酸酯化还原、TsClorMsCl羟基取代后，碱性下生成恩替卡韦关键中间体。

主权项：1.一种如式IX所示中间体的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括步骤：1使+-科立内脂二醇的双羟基被保护，从而形成式I化合物； 2使式I化合物与格氏试剂进行反应，从而形成式II化合物； 3在酸性条件下，使式II化合物进行脱羟基反应，从而形成式III化合物； 4使式III化合物的羟基被保护，从而形成式IV化合物； 5使式IV化合物进行氧化断裂，从而形成式V化合物； 6使式V化合物进行酯化还原反应，从而形成式VII化合物；以及 7使式VII化合物与羟基离去试剂反应后，在碱性下使羟基脱除，从而形成所述中间体； 其中，R1和R2各自独立地为苄基或取代苄基；和R3为硅烷基或四氢吡喃基。

全文数据：一种恩替卡韦中间体的制备方法技术领域本发明涉及一种手性化合物的制备方法，具体的涉及一种恩替卡韦中间体的制备方法。背景技术恩替卡韦Entecavir化学名称为：1S,3R,4S-9-[4-羟基-3-羟甲基-2-亚甲基环戊基]-6H-嘌呤-6-酮。分子式：C12H15O3N5，分子量：277.3,结构式如下所示：Entecavir由美国Bristol-Myerssquibb公司研制开发，2005年3月被美国食品药品管理局批准上市。是一种有效的、选择性的抑制乙型肝炎病毒复制的脱氧鸟嘌呤核苷类似物，具有极强的抑制乙肝病毒复制、降低血清病毒DNA水平的作用。同时该化合物选择性比较高，其细胞毒性是抗乙肝病毒活性的18000，可有效的治疗慢性乙肝而不干扰流感病毒和HIV病毒，使用安全，耐受性良好。美国专利US5206244与1993年公布了恩替卡韦的制备及其作为HBV抑制剂的用途，该方法以环戊二烯为起始原料，经过多部合成得到恩替卡韦参见流程1。后续众多专利在此基础上进行该进。但此路线因逐步引进手性中心，光学杂质的控制较为困难。反应过程中柱层析步骤较多，收率较低。流程1综上所述，本领域需要开发一种采用新起始原料、无须逐步引进手性中心、生产成本低、过程高效、操作方便、光学杂质易控制，且适合工业化生产的恩替卡韦中间体的制备方法，以及用于制备恩替卡韦新中间体。发明内容本发明的目的就是提供一种采用新起始原料、无须逐步引进手性中心、生产成本低、过程高效、操作方便、光学杂质易控制，且适合工业化生产的恩替卡韦中间体的制备方法，以及用于制备恩替卡韦新中间体。在本发明的第一方面，提供了一种如式IX所示中间体的制备方法，所述制备方法包括步骤：1使+-科立内脂二醇的双羟基被保护，从而形成式I化合物；2使式I化合物与格氏试剂进行反应，从而形成式II化合物；3在酸性条件下，使式II化合物进行脱羟基反应，从而形成式III化合物；4使式III化合物的羟基被保护，从而形成式IV化合物；5使式IV化合物进行氧化断裂，从而形成式V化合物；6使式V化合物进行酯化还原反应，从而形成式VI化合物；以及7使式VII化合物与羟基离去试剂反应后，在碱性下使羟基脱除，从而形成所述中间体；其中，R1和R2各自独立地为苄基或取代苄基；和R3为硅烷基或四氢吡喃基。在另一优选例中，R1和R2各自独立地为苄基、对甲氧基苄基。在另一优选例中，R1和R2各自独立地为苄基。在另一优选例中，R3为三甲基硅烷基、三乙基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷即或叔丁基二苯基硅烷基。在另一优选例中，R3为叔丁基二甲基硅基。在另一优选例中，步骤1为在第一溶剂中，使+-科立内脂二醇与卤代芳烃或卤代的取代芳烃进行反应，从而得到式I化合物。在另一优选例中，步骤2为在第二溶剂中，在-20℃至回流温度下，使式I化合物与格氏试剂如苯基格氏试剂进行反应，从而得到式II化合物。在另一优选例中，步骤3为在第三溶剂中，在0℃至回流温度下，式II化合物与脱水剂进行反应，从而得到式III化合物。在另一优选例中，步骤4为在第四溶剂中，在第一缚酸剂的存在下，在0℃至回流温度下，式III化合物与羟基保护试剂进行反应，得到式IV化合物。在另一优选例中，步骤5为在第五溶剂中，在-78℃至回流温度下，使式IV化合物与氧化试剂进行反应，从而得到式V化合物。在另一优选例中，步骤6包括步骤：6.1在第六溶剂中，在0℃至回流温度下，在第二缚酸剂的存在下，使式V化合物与卤代烷进行反应，从而得到式VI化合物；和6.2在第六溶剂中，在0℃至回流温度下，使式VI化合物与还原试剂进行反应，从而得到式VII化合物。在另一优选例中，步骤7包括步骤：7.1在第七溶剂中，在0℃至回流温度下，使式VII化合物与羟基离去试剂进行反应，从而得到式VIII化合物；和7.2在第七溶剂中，在碱性试剂存在下，在0℃至回流温度下，使式VIII化合物进行羟基脱除反应并形成双键，从而形成所述中间体。在另一优选例中，所述第二溶剂和或所述第三溶剂为非质子性溶剂；且所述非质子性溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙醚和或甲苯。在另一优选例中，所述第四溶剂为极性非质子性溶剂，且所述极性非质子性溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺,和或DMSO。在另一优选例中，步骤1中，所述卤代芳烃或卤代的取代芳烃为溴苄；在另一优选例中，步骤2中，所述格氏试剂为苯基格氏试剂；在另一优选例中，步骤3中，所述脱水剂为三甲基氯硅烷、对甲苯磺酸、活性硅胶，或其组合。在另一优选例中，步骤4中，所述第一缚酸剂为咪唑；和或，所述羟基保护试剂为三甲基氯硅烷、三乙基氯硅烷，叔丁基二甲基氯硅烷或叔丁基二苯基氯硅烷。在另一优选例中，步骤5中，为所述氧化试剂为四氧化锇、N-甲基吗啉-N-氧化物、高碘酸钠、高锰酸钾、臭氧、过氧化氢，或其组合。在另一优选例中，步骤6中，i所述第二缚酸剂为碳酸钾、碳酸铯或其组合；ii所述卤代烷为碘甲烷、碘乙烷或其组合；和或iii所述还原试剂为硼氢化钠、硼氢化钾或其组合进。在另一优选例中，步骤7中，i羟基离去试剂为甲苯磺酰氯、甲烷磺酰氯，或其组合；和或ii碱性试剂为DBU、NaH或其组合。在另一优选例中，步骤2中，式I化合物与格氏试剂的摩尔比为1:2～10。在另一优选例中，步骤3中，式II化合物与脱水剂的摩尔比为1:0.5～5。在另一优选例中，步骤4中，式III化合物与羟基保护试剂摩尔比为1:1～5。在另一优选例中，步骤5中，式IV化合物与氧化剂的摩尔比为1:1～20。在另一优选例中，步骤1中，使+-科立内脂二醇与卤代芳烃或卤代的取代芳烃的摩尔比为1:30～40。在另一优选例中，步骤4中，式III化合物与第一缚酸剂的摩尔比为1:2～6。在另一优选例中，步骤6中，i式V化合物、第二缚酸剂与卤代烷的摩尔比为1:1-2:0.8-1.6；和或，ii式V化合物与还原剂的摩尔比为1:0.8-1.6。在另一优选例中，步骤7中，i式VII化合物与羟基离去试剂的摩尔比为1:1-3；和或，ii式VII化合物与碱性试剂的摩尔比为1:1-2。在另一优选例中，步骤3的反应时间为1～10小时；在另一优选例中，步骤4的反应时间为1～10小时；在另一优选例中，步骤5的反应时间为1～30小时；在另一优选例中，步骤6.1的反应时间为1～10小时；和或步骤6.2的反应时间为1～10小时；和或在另一优选例中，步骤7.1的反应时间为1～10小时；和或步骤7.2的反应时间为1～10小时。在另一优选例中，步骤2的反应温度为-20℃至10℃；在另一优选例中，步骤3的反应温度为0℃至30℃；在另一优选例中，步骤4的反应温度为0℃至30℃；和或在另一优选例中，步骤7的反应温度为0℃至30℃。本发明的第二方面提供了一种用于制备恩替卡韦的中间体，所述中间体如式IX所示其中，R1和R2各自独立地为苄基或取代苄基；R3为硅烷基或四氢吡喃基。在另一优选例中，R1和R2为苄基。在另一优选例中，R3为三甲基硅烷基、三乙基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷即或叔丁基二苯基硅烷基。在另一优选例中，R3为叔丁基二甲基硅基。本发明的第三方面提供了一种如第二方面所述的中间体的用途，用于制备恩替卡韦。应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文如实施例中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。具体实施方式发明人经过广泛而深入的研究，发现了一种用于制备恩替卡韦的新中间体，该中间体本身具有恩替卡韦所需的手性中心，使得采用该中间体制备恩替卡韦避免了传统制备方法需要逐步引进手性中心，而难以控制光学杂质，制备过程需多步柱层析，收率低的缺陷。此外，本发明还采用了一种制备前列腺素的起始原料时产生的副产物作为新中间体的制备的起始原料，降低了生产成本。基于此完成了本发明。起始原料：+-科立内脂二醇+-Coreylactonediol起始原料+-科立内脂二醇为前列腺素起始原料--科立内脂二醇--Coreylactonediol拆分后的对映体，且该对映体无其他使用用途。利用对映体可降低成本，减少废弃物处理成本，保护环境。且+-科立内脂二醇作为起始原料使得起始原料中已存在产品需要的手性中心。而且原料本身的光学纯度很好，光学异构体极低。式IX中间体本发明提供了一种用于制备恩替卡韦的中间体，所述中间体为如式IX所示的手性化合物：其中，R1和R2各自独立地为苄基或取代苄基；R3为硅烷基或四氢吡喃基。优选地，所述取代苄基为苄基上一个或多个如1、2或3个H被选自下组的取代基所取代：卤素如，F、Cl或Br、C1-C4烷氧基如甲氧基或C1-C4烷基如甲基、乙基。优选地，R1和R2为苄基。优选地，所述硅烷基为C1-C6烷基硅烷基。优选地，R3为三甲基硅烷基、三乙基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷即或叔丁基二苯基硅烷基；更优选地，R3为叔丁基二甲基硅基TBS。如式IX所示中间体的制备方法本发明还提供了一种用于合成恩替卡韦关键中间体如式IX所示的制备方法。该方法可以提高恩替卡韦的手性纯度，降低光学杂质，提高合成效率，降低生产成本。具体地，所制备方法，包括步骤：步骤1：使+-Coreylactonediol的双羟基被保护，从而形成式I化合物其中，R1,R2的定义如上所述优选地，使+-Coreylactonediol与卤代芳烃或卤代的取代芳烃进行反应，得到式I化合物。优选地，步骤1为：在第一溶剂如DMF中，在NaH的存在下，使+-Coreylactonediol与卤代芳烃或卤代的取代芳烃进行反应，得到式I化合物。优选地，所述取代芳烃为芳烃上一个或多个如1、2或3个H被选自下组的取代基所取代：卤素如，F、Cl或Br、C1-C4烷氧基如甲氧基或C1-C4烷基如甲基、乙基。优选地，步骤1中，所述卤代芳烃为溴苄。优选地，步骤1中，+-Coreylactonediol与卤代芳烃的摩尔比为1:30～40。优选地，步骤1中，+-Coreylactonediol与NaH的摩尔比为1:35～45。步骤2：使式I化合物与格氏试剂进行反应，从而形成式II化合物其中，R1和R2如前定义。优选地，步骤2为在第二溶剂中，在-20℃至回流温度下，使式I化合物与格氏试剂如苯基格氏试剂进行反应，从而得到式II化合物；优选地，步骤2中，所述第二溶剂为非质子性溶剂如无水乙醚。优选地，步骤2中，反应温度为-20℃至10℃。优选地，步骤2中，式I化合物与格氏试剂的摩尔比为1:2～10；更优选地，摩尔比为1:2～5。优选地，步骤2中，所述反应的反应时间为0.5-20小时。优选地，步骤2中，所述格氏试剂是溴苯与镁屑所形成的格氏试剂。步骤3：在酸性条件下，使式II化合物进行脱羟基反应，从而形成式III化合物：其中，R1和R2如前定义。优选地，步骤3为：在第三溶剂中，在0℃至回流温度下，式II化合物与脱水剂进行反应如反应1～10小时，从而得到式III化合物；优选地，步骤3中，所述第三溶剂为非质子性溶剂；更优选地，为二氯甲烷。优选地，步骤3中，反应温度为0℃至30℃。优选地，步骤3中，式II化合物与脱水剂的摩尔比为1:0.5～5；更优选地，摩尔比为1:0.5～2。优选地，步骤3中，所述脱水试剂是三甲基氯硅烷、对甲苯磺酸、活性硅胶或其组合；更优选地，所述脱水剂为三甲基氯硅烷。步骤4：使式III化合物的羟基被保护，从而形成式IV化合物。优选地，步骤4为在第四溶剂中，在第一缚酸剂的存在下，在0℃至回流温度下，式III化合物与羟基保护试剂进行反应，得到式IV化合物。优选地，步骤4中，所述反应的反应时间为1～10小时。优选地，步骤4中，所述第四溶剂为极性非质子性溶剂；优选地，为N,N-二甲基甲酰胺DMF。优选地，步骤4中，反应温度为0℃至30℃。优选地，步骤4中，式III化合物与羟基保护试剂摩尔比为1:1～5；更优选地，摩尔比为1:1～3。优选地，步骤4中，所述羟基保护试剂是三甲基氯硅烷、三乙基氯硅烷，叔丁基二甲基氯硅烷或叔丁基二苯基氯硅烷。优选地，步骤4中，所述缚酸剂为咪唑。优选地，步骤4中，式III化合物与缚酸剂的摩尔比为1:2～6。步骤5：使式IV化合物进行氧化断裂反应，从而形成式V化合物：优选地，步骤5为在第五溶剂中，在-78℃至回流温度下，使式IV化合物与氧化试剂进行反应，从而得到式V化合物。优选地，步骤5中，所述第五溶剂为丙酮、水，或其组合。优选地，步骤5中，所述反应的反应时间为1-30小时。优选地，步骤5中，所述反应的反应温度为0℃至回流温度。优选地，步骤5中，式IV化合物与氧化剂的摩尔比为1:1～20；优选地，为1:1～3。优选地，步骤5中，所述氧化剂为四氧化锇、N-甲基吗啉-N-氧化物、高碘酸钠、高锰酸钾、臭氧、过氧化氢，或其组合。优选地，步骤5中，所述氧化剂为四氧化锇与高碘酸钠，或臭氧。步骤6：使式V化合物进行酯化还原反应反应，从而形成式VI化合物：优选地，步骤6包括步骤：6.1在第六溶剂中，在0℃至回流温度下，在缚酸剂的存在下，使式V化合物与卤代烷进行反应，从而得到式VI化合物；和6.2在第六溶剂中，在0℃至回流温度下，使式VI化合物与还原试剂进行反应，从而得到式VII化合物。优选地，步骤6中，所述第六溶剂为甲醇、DMF，或其组合。优选地，步骤6中，所述卤代烷为碘甲烷、碘乙烷或其组合；更优选地，为碘甲烷。优选地，步骤6中，所述缚酸剂为碳酸钾、碳酸铯或其组合；更优选地，为碳酸铯。优选地，步骤6中，式V化合物、缚酸剂与卤代烷的摩尔比为1:1-2:0.8-1.6。优选地，步骤6中，所述还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾或其组合。优选地，步骤6中，式V化合物与还原剂的摩尔比为1:0.8-1.6。优选地，步骤6.2为：在第六溶剂中，在0℃至回流温度下，在路易斯酸的存在下，使式VI化合物与还原试剂进行反应，从而得到式VII化合物。优选地，步骤6.2中，所述路易斯酸为CeCl3.7H2O。优选地，步骤6.2中，式VI化合物与路易斯酸的摩尔比为1:1-2。优选地，步骤6.1中，所述反应的反应时间为1-10小时。优选地，步骤6.2中，所述反应的反应时间为1-10小时。优选地，步骤6.1中，所述反应的反应温度为室温如10-30℃。优选地，步骤6.2中，所述反应的反应温度为0-5℃。步骤7：使式VIII化合物与羟基离去试剂反应后，在碱性下使羟基脱除，从而形成中间体如式IX所示优选地，步骤7包括步骤：7.1在第七溶剂中，在0℃至回流温度下优选地，在0℃至30℃下，使式VII化合物与羟基离去试剂进行反应，从而得到式VIII化合物；和7.2在第七溶剂中，在碱性试剂存在下，在0℃至回流温度下，使式VIII化合物进行羟基脱除反应并形成双键，从而形成所述中间体。优选地，步骤7中，所述第七溶剂为二氯甲烷。优选地，步骤7中，所述羟基离去试剂为对甲苯磺酰氯、甲烷磺酰氯，或其组合；更优选地，为对甲苯磺酰氯。优选地，步骤7中，式VII化合物与羟基离去试剂的摩尔比为1:1-3。优选地，步骤7中，所述碱性试剂是DBU、NaH或其组合；更优选地为DBU。优选地，步骤7中，式VII化合物与碱性试剂的摩尔比为1:1-2。优选地，步骤7.1中，反应的反应时间为1-10小时。优选地，步骤7.2中，反应的反应时间为1-10小时。优选地，步骤7.1中，反应的反应温度为0-10℃。优选地，步骤7.2中，反应的反应温度为室温10-30℃。本发明的主要优点包括:a制备本发明的中间体的过程中无须逐步引进手性中心、光学杂质易控制适合工业化生产。b制备本发明的中间体的起始原料为其他常用起始原料的副产物，因此采用本发明的制备方法可降低成本，减少废弃物处理成本并保护环境。c使用本发明的中间体制备恩替卡韦无须逐步引进手性中心、生产成本低、过程高效、操作方便、光学杂质易控制，且适合工业化生产。下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。实施例1式I化合物的制备将+-Coreylactonediol172.0g,0.1mol溶于DMF1720.0ml，搅拌加入溴苄599.0g,3.5mol，60％NaH160.0g,4.0mol,室温反应至TLC检测反应完全。后处理。将反应液冲入冰水中，乙酸乙酯提取，有机层依次用1％盐酸溶液洗，水洗，饱和盐水洗，分层，有机层无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩得油状物。油状物上硅胶柱，洗脱收集目标产物，减压浓缩得产物：252.0g收率71.6％。实施例2式II化合物的制备氩气保护下，将镁条36.0g,1.5mol溶于无水乙醚360.0ml中，搅拌滴加少量溴苄的乙醚溶液，及两粒碘，光照引发后，滴加溴苄236.0g,1.5mol的乙醚溶液1180.0ml,滴加控制温度保持微微沸腾，滴加完毕，继续在微沸状态下反应1小时后，降温至-10℃，滴加式I化合物176.0g,0.5mol的乙醚溶液880.0ml,维持在-5-0℃至TLC检测反应完全。后处理：将反应液倾入饱和氯化铵溶液中，乙酸乙酯提取，有机层依次用水洗，饱和盐水洗，分层，有机层无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩得油状物：234.0g收率92.1％。实施例3式III化合物的制备将式II化合物102.0g,0.2mol溶于二氯甲烷2000.0ml，搅拌加入三甲基氯硅烷10.9g,0.1mol，室温反应至TLC检测反应完全，加入无水硫酸镁，过滤，滤液减压浓缩至干得，硅胶柱层析，减压浓缩得产物：78.0g收率79.6％。实施例4式IV化合物的制备将式III化合物98.0g，0.2mol溶于DMF980.0ml中,搅拌加入咪唑54.4g,0.8mol，叔丁基二甲基氯硅烷60.3g,0.4mol，室温反应至TLC检测反应完全。后处理：将反应液冲入冰水中，乙酸乙酯提取，有机层依次用10％柠檬酸溶液洗，水洗，饱和盐水洗，分层，有机层无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩得油状物：109.0g收率90.2％。实施例5式V化合物的制备将式IV化合物120.8g，0.2mol溶于丙酮1200.0ml,加入水600.0ml,搅拌加入N-甲基吗啉-N-氧化物25.8g,0.22mol,加入四氧化锇2.55g,0.01mol,室温反应至TLC检测反应完全。减压浓缩去除有机溶剂，残留物乙酸乙酯提取，有机层水洗，分层，有机层无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩得油状物。将油状物溶于叔丁醇600.0ml中，加入高碘酸钠213.0g,1.0mol和高锰酸钾15.8g,0.1mol的1200.0ml水溶液，搅拌用5％碳酸钾溶液调节PH＝8-9，室温搅拌至TLC检测反应完全。后处理：反应液冲入冰水中，稀盐酸调节水溶液PH4-5，乙酸乙酯提取2次，合并有机层依次水洗，饱和盐水洗，分层，有机层无水硫酸镁，过滤，滤液减压浓缩得油状物：61.0g收率65.0％。实施例6式V化合物的制备将式IV化合物120.8g，0.2mol溶于乙酸乙酯1200.0ml,搅拌降温至0℃，通臭氧30分钟后，加入30％过氧化氢水溶液和1.2N稀盐酸各600.0ml，搅拌至TLC检测反应完全。反应分层，有机层水洗，饱和盐水洗，有机层无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩得油状物，油状物溶于DMF600.0ml中,搅拌加入咪唑54.4g,0.8mol，叔丁基二甲基氯硅烷60.3g,0.4mol，室温反应至TLC检测反应完全。后处理：将反应液冲入冰水中，乙酸乙酯提取，有机层依次用10％柠檬酸溶液洗，水洗，饱和盐水洗，分层，有机层无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩得油状物：64.0g收率68.0％。实施例7式VII化合物的制备将式V化合物94.0g，0.2mol溶于DMF600.0ml中,搅拌加入碳酸铯97.8g，0.3mol，加入碘甲烷34.0g，0.24mol，室温搅拌至反应完全，冲入冰水中，乙酸乙酯提取，有机层依次用稀盐酸溶液洗，水洗，饱和盐水洗，分层，有机层无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩得油状物，油状物溶于甲醇600.0ml，加入CeCl3.7H2O110.0g，0.3mol降温至0度，分次加入硼氢化钾13.0g,0.24mol,0-5度搅拌至TLC检测反应完全。后处理：将反应液用1N盐酸约56ml调PH＝5，加入饱和碳酸氢钠1000ml和乙酸乙酯1500ml搅拌，有固体生成，加入少量硅藻土过滤，滤液分层，水层用乙酸乙酯100ml提取2次，合并有机层水洗，饱和盐水洗，有机层无水硫酸镁干燥，滤液减压浓缩得油状物64.0g收率70.2％。实施例8如式IX所示中间体的制备将式VII化合物91.2g，0.2mol溶于二氯甲烷900.0ml中，搅拌降温至0度，加入三乙胺60.8g,0.6mol,对甲苯磺酰氯76.3g,0.4mol,反应至TLC检测反应完全，将反应液倾入饱和碳酸氢钠水溶液中搅拌15分钟后，水层二氯甲烷提取，合并有机层依次水洗，饱和盐水洗，有机层干燥，过滤，滤液转入反应瓶中，加入DBU45.6g,0.3mol,室温搅拌至TLC检测反应完全。将反应液倾入饱和氯化铵水溶液中，分层，水层，二氯甲烷提取，合并有机层，依次用10％柠檬酸溶液洗，水洗，饱和盐水洗，分层，有机层无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩得油状物。油状物上硅胶柱纯化，洗脱收集目标产物，减压浓缩得产物：62.0g收率70.8％。实施例9如式IX所示中间体的制备将式VII化合物91.2g，0.2mol溶于二氯甲烷900.0ml中，搅拌降温至0度，加入三乙胺60.8g,0.6mol,甲烷磺酰氯45.9g,0.4mol,反应至TLC检测反应完全，将反应液倾入饱和碳酸氢钠水溶液中搅拌15分钟后，水层二氯甲烷提取，合并有机层依次水洗，饱和盐水洗，有机层干燥，过滤，滤液转入反应瓶中，加入DBU45.6g,0.3mol,室温搅拌至TLC检测反应完全。将反应液倾入饱和氯化铵水溶液中，分层，水层，二氯甲烷提取，合并有机层，依次用10％柠檬酸溶液洗，水洗，饱和盐水洗，分层，有机层无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩得油状物。油状物上硅胶柱纯化，洗脱收集目标产物，减压浓缩得产物：56.0g收率64.0％。在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

权利要求：1.一种如式IX所示中间体的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括步骤：1使+-科立内脂二醇的双羟基被保护，从而形成式I化合物；2使式I化合物与格氏试剂进行反应，从而形成式II化合物；3在酸性条件下，使式II化合物进行脱羟基反应，从而形成式III化合物；4使式III化合物的羟基被保护，从而形成式IV化合物；5使式IV化合物进行氧化断裂，从而形成式V化合物；6使式V化合物进行酯化还原反应，从而形成式VI化合物；以及7使式VII化合物与羟基离去试剂反应后，在碱性下使羟基脱除，从而形成所述中间体；其中，R1和R2各自独立地为苄基或取代苄基；和R3为硅烷基或四氢吡喃基。2.如权利要求1所述方法，其特征在于，所述的制备方法具有以下一个或多个特征：a.步骤1为在第一溶剂中，使+-科立内脂二醇与卤代芳烃或卤代的取代芳烃进行反应，从而得到式I化合物；b.步骤2为在第二溶剂中，在-20℃至回流温度下，使式I化合物与格氏试剂如苯基格氏试剂进行反应，从而得到式II化合物；c.步骤3为在第三溶剂中，在0℃至回流温度下，式II化合物与脱水剂进行反应，从而得到式III化合物；d.步骤4为在第四溶剂中，在第一缚酸剂的存在下，在0℃至回流温度下，式III化合物与羟基保护试剂进行反应，得到式IV化合物；e.步骤5为在第五溶剂中，在-78℃至回流温度下，使式IV化合物与氧化试剂进行反应，从而得到式V化合物；f.步骤6包括步骤：6.1在第六溶剂中，在0℃至回流温度下，在第二缚酸剂的存在下，使式V化合物与卤代烷进行反应，从而得到式VI化合物；和6.2在第六溶剂中，在0℃至回流温度下，使式VI化合物与还原试剂进行反应，从而得到式VII化合物；和或g.步骤7包括步骤：7.1在第七溶剂中，在0℃至回流温度下，使式VII化合物与羟基离去试剂进行反应，从而得到式VIII化合物；和7.2在第七溶剂中，在碱性试剂存在下，在0℃至回流温度下，使式VIII化合物进行羟基脱除反应并形成双键，从而形成所述中间体。3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述第二溶剂和或所述第三溶剂为非质子性溶剂；且所述非质子性溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙醚和或甲苯。4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述第四溶剂为极性非质子性溶剂，且所述极性非质子性溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺,和或DMSO。5.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的制备方法具有以下一个或多个特征：a.步骤1中，所述卤代芳烃或卤代的取代芳烃为溴苄；b.步骤2中，所述格氏试剂为苯基格氏试剂；c.步骤3中，所述脱水剂为三甲基氯硅烷、对甲苯磺酸、活性硅胶，或其组合；d.步骤4中，所述第一缚酸剂为咪唑；和或，所述羟基保护试剂为三甲基氯硅烷、三乙基氯硅烷，叔丁基二甲基氯硅烷或叔丁基二苯基氯硅烷；e.步骤5中，所述氧化试剂为四氧化锇、N-甲基吗啉-N-氧化物、高碘酸钠、高锰酸钾、臭氧、过氧化氢，或其组合；f.步骤6中，i所述第二缚酸剂为碳酸钾、碳酸铯或其组合；ii所述卤代烷为碘甲烷、碘乙烷或其组合；和或iii所述还原试剂为硼氢化钠、硼氢化钾或其组合进；和或g.步骤7中，i羟基离去试剂为甲苯磺酰氯、甲烷磺酰氯，或其组合；和或ii碱性试剂为DBU、NaH或其组合。6.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的制备方法具有以下一个或多个特征：a.步骤2中，式I化合物与格氏试剂的摩尔比为1:2～10；b.步骤3中，式II化合物与脱水剂的摩尔比为1:0.5～5；c.步骤4中，式III化合物与羟基保护试剂摩尔比为1:1～5；和或d.步骤5中，式IV化合物与氧化剂的摩尔比为1:1～20。7.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的制备方法具有以下一个或多个特征：a.步骤3的反应时间为1～10小时；b.步骤4的反应时间为1～10小时；c.步骤5的反应时间为1～30小时；d.步骤6.1的反应时间为1～10小时；和或步骤6.2的反应时间为1～10小时；和或e.步骤7.1的反应时间为1～10小时；和或步骤7.2的反应时间为1～10小时。8.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的制备方法具有以下一个或多个特征：a.步骤2的反应温度为-20℃至10℃；b.步骤3的反应温度为0℃至30℃；d.步骤4的反应温度为0℃至30℃；和或e.步骤7的反应温度为0℃至30℃。9.一种用于制备恩替卡韦的中间体，其特征在于，所述中间体如式IX所示其中，R1和R2各自独立地为苄基或取代苄基；R3为硅烷基或四氢吡喃基。10.一种如权利要求9所述的中间体的用途，其特征在于，用于制备恩替卡韦。

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