申请/专利权人：卡里科生命科学有限责任公司;艾伯维股份有限公司

申请日：2018-11-02

公开（公告）日：2021-01-12

公开（公告）号：CN112218850A

主分类号：C07C233/00(20060101)

分类号：C07C233/00(20060101);C07C235/00(20060101);C07C237/00(20060101);A61P19/00(20060101);A61P25/00(20060101);A61P3/00(20060101);A61P21/00(20060101);A61P29/00(20060101);A61P35/00(20060101);A61K31/16(20060101);A61K31/165(20060101);A61K31/538(20060101);A61K31/352(20060101);A61K31/36(20060101);A61K31/498(20060101);C07D311/66(20060101);C07D319/20(20060101);C07D405/12(20060101);C07D413/06(20060101);C07D265/36(20060101);C07D493/04(20060101);C07D207/22(20060101);C07D209/42(20060101);C07D307/84(20060101)

优先权：["20171102 US 62/580,740","20180314 US 62/643,074"]

专利状态码：在审-实质审查的生效

法律状态：2021.01.29#实质审查的生效;2021.01.12#公开

摘要：本文提供可用于调节整合应激反应ISR和用于治疗相关疾病、病症和疾患的式I化合物、组合物和方法。

主权项：1.一种式I的化合物： 或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物或立体异构体，其中：D是桥连双环环烷基、桥连双环杂环基或立方烷基，其中各桥连双环环烷基、桥连双环杂环基或立方烷基在一个或多个可用碳上任选地被1-4个RX取代；并且其中如果所述桥连双环杂环基含有可取代氮部分，则所述可取代氮可任选地被RN1取代；L1是键、C1-C6亚烷基、2-7元亚杂烷基、-NRN2-或-O-，其中C1-C6亚烷基或2-7元亚杂烷基任选地被1-5个RL1取代；L2是键、C1-C6亚烷基或2-7元亚杂烷基，其中C1-C6亚烷基或2-7元亚杂烷基任选地被1-5个RL2取代；R1是氢或C1-C6烷基；R2是氢或C1-C6烷基；W是包含5-6元杂环基稠合至苯基或5-6元杂芳基的8-10元部分不饱和的稠合双环部分；其中所述杂环基可在一个或多个可用饱和碳上任选地被1-4个RW1取代；并且其中所述苯基或杂芳基可在一个或多个可用不饱和碳上任选地被1-4个RW2取代；并且其中如果所述杂环基含有可取代氮部分，所述可取代氮可任选地被RN3取代；并且其中W是通过所述杂环基内的可用饱和碳或氮原子连接至L2；A是苯基或5-6元杂芳基，其中苯基或5-6元杂芳基在一个或多个可用碳上任选地被1-5个RY取代；并且其中如果所述5-6元杂芳基含有可取代氮部分，则所述可取代氮可任选地被RN4取代；各RL1独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、羟基-C1-C6烷基、卤基-C1-C6烷基、氨基-C1-C6烷基、氰基-C1-C6烷基、氧代基、卤基、氰基、-ORA、-NRBRC、-NRBCORD、-CONRBRC、-CORD、-COOH、-COORD、-SRE、-SORD和-SO2RD；各RL2独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、羟基-C1-C6烷基、卤基-C1-C6烷基、氨基-C1-C6烷基、氰基-C1-C6烷基、氧代基、卤基、氰基、-ORA、-NRBRC、-NRBCORD、-CONRBRC、-CORD、-COOH、-COORD、-SRE、-SORD和-SO2RD；RN1选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、羟基-C2-C6烷基、卤基-C2-C6烷基、氨基-C2-C6烷基、氰基-C2-C6烷基、-CONRBRC、-CORD、-COORD和-SO2RD；RN2选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、羟基-C2-C6烷基、卤基-C2-C6烷基、氨基-C2-C6烷基、氰基-C2-C6烷基、-CONRBRC、-CORD、-COORD和-SO2RD；RN3选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C1-C6烯基、-CO-C1-C6烷基、-CO-C1-C6环烷基、C1-C6烷基-CO2H、C1-C6烷基-CO2-C1-C6烷基、-CO-C1-C3烷基-O-C1-C3烷基-O-C1-C3烷基、-CO-苯基、-CO-杂芳基、-CO-杂环基、-S-C1-C6烷基、-SO2-C1-C6烷基、-SO2-苯基、-SO2-杂芳基、-CONRBRC和-COORD；其中C1-C6烷基、C1-C6烯基、CO-C1-C6烷基、-CO-C1-C6环烷基、C1-C6烷基-CO2H、C1-C6烷基-CO2-C1-C6烷基、-CO-杂环基、-S-C1-C6烷基和-SO2-C1-C6烷基可任选地被一个或多个取代基取代，所述一个或多个取代基各自独立地选自由以下组成的组：氟、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基任选地被一个、两个或三个氟原子取代和SOwC1-6烷基其中w是0、1或2；并且其中-CO-苯基、-CO-杂芳基、-SO2-苯基和-SO2-杂芳基可任选地被一个或多个取代基取代，所述一个或多个取代基各自独立地选自由以下组成的组：卤素、羟基、C1-C6烷基任选地被一个、两个或三个氟原子取代、C1-C6烷氧基任选地被一个、两个或三个氟原子取代、SO2NRBRC和SO2F；RN4选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、羟基-C2-C6烷基、卤基-C2-C6烷基、氨基-C2-C6烷基、氰基-C2-C6烷基、-CONRBRC、-CORD、-COORD和-SO2RD；各RW1独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基任选地被-CO2H取代、羟基-C1-C6烷基、羟基-C2-C6烷基-O-、卤基-C1-C6烷基、氨基-C1-C6烷基、氰基-C1-C6烷基、氧代基、卤基、氰基、-ORA、-NRBRC、-NRBRCC、-NRBCORD、-CONRBRC、-CORD、-COOH、-COORD、-SRE、-SORD和-SO2RD；各RW2独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、羟基-C1-C6烷基、羟基-C2-C6烷基-O-、卤基-C1-C6烷基、卤基-C1-C6烷氧基、氨基-C1-C6烷基、氰基-C1-C6烷基、卤基、氰基、-ORA、-NRBRC、-NRBCORD、-CONRBRC、-CORD、-COOH、-COORD、-SRFm、-SORD和-SO2RD；或相邻原子上的2个RW2基团连同其所连接的原子一起形成3-7元稠合环烷基、3-7元稠合杂环基、稠合芳基或5-6元稠合杂芳基，所述基团各自任选地被1-5个RX取代；各RX独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、羟基-C1-C6烷基、卤基-C1-C6烷基、氨基-C1-C6烷基、氰基-C1-C6烷基、氧代基、卤基、氰基、-ORA、-NRBRC、-NRBCORD、-CONRBRC、-CORD、-COOH、-COORD、-SRE、-SORD和-SO2RD；各RY独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、羟基-C1-C6烷基、卤基-C1-C6烷基、卤基-C1-C6烷氧基、氨基-C1-C6烷基、氰基-C1-C6烷基、卤基、氰基、-ORA、-NRBRC、-NRBCORD、-CONRBRC、-CORD、-COOH、-COORD、-SRFm、-SORD、-SO2RD和G1；或相邻原子上的2个RY基团连同其所连接的原子一起形成3-7元稠合环烷基、3-7元稠合杂环基、稠合芳基或5-6元稠合杂芳基，所述基团各自任选地被1-5个RX取代；各G1独立地是3-7元环烷基、3-7元杂环基、芳基或5-6元杂芳基，其中各3-7元环烷基、3-7元杂环基、芳基或5-6元杂芳基任选地被1-3个RZ取代；各RZ独立地选自由以下组成的组：C1-C6烷基、羟基-C1-C6烷基、卤基-C1-C6烷基、卤基、氰基、-ORA、-NRBRC、-NRBCORD、-CONRBRC、-CORD、-COOH、-COORD和-SO2RD；RA在每次出现时独立地是氢、C1-C6烷基、卤基-C1-C6烷基、-CONRBRC、-CORD或-COORD；RB和RC各自独立地是氢或C1-C6烷基；或RB和RC连同其所连接的原子一起形成3-7元杂环基环，其任选地被1-3个RZ取代；各RCC独立地选自由以下组成的组：C1-C6烷基-OH、C1-C6烷基-CO2H和C1-C6烷基-CO2-C1-C6烷基；各RD独立地是C1-C6烷基或卤基-C1-C6烷基；各RE独立地是氢、C1-C6烷基或卤基-C1-C6烷基；各RF独立地是氢、C1-C6烷基或卤基；并且m在RF是氢或C1-C6烷基时为1，在RF是C1-C6烷基时为3，或在RF是卤基时为5。

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