申请/专利权人：诺华股份有限公司

申请日：2015-07-02

公开（公告）日：2021-04-27

公开（公告）号：CN107980038B

主分类号：C07C233/47(20060101)

分类号：C07C233/47(20060101);A61K31/216(20060101);A61P9/12(20060101);A61P9/04(20060101);A61P9/10(20060101);A61P9/06(20060101);A61P3/10(20060101);A61P13/12(20060101);A61P27/02(20060101);A61P25/06(20060101);A61P9/00(20060101);A61P27/06(20060101);A61P25/28(20060101)

优先权：

专利状态码：有效-授权

法律状态：2021.04.27#授权;2018.07.27#实质审查的生效;2018.05.01#公开

摘要：本发明涉及N‑3‑羧基‑1‑氧丙基‑4S‑对苯基苯基甲基‑4‑氨基‑2R‑甲基丁酸乙酯钙盐的多晶型。N‑3‑羧基‑1‑氧丙基‑4S‑对苯基苯基甲基‑4‑氨基‑2R‑甲基丁酸乙酯的钙盐用于治疗响应中性内肽酶抑制的多种病症和紊乱。

主权项：1.一种N-3-羧基-1-氧丙基-4S-对苯基苯基甲基-4-氨基-2R-甲基丁酸乙酯的钙盐，所述钙盐具有式I 其采用晶体形式且包括变体B，其中变体B的特征在于所述形式温度20-25℃下的X射线粉末衍射图谱包括4个选自下组的2θ值：4.6、6.0、12.6、15.5、16.6、19.6和22.5度，2θ值的误差范围为±0.1°；并具有至少1个、2个、3个、大于3个或所有的以下特征：i温度20-25℃下的X射线粉末衍射图谱包括5个、6个或7个选自下组的2θ值：4.6、6.0、12.6、15.5、16.6、19.6和22.5度，2θ值的误差范围为±0.1°；iiX射线粉末衍射图谱与图2所示X射线粉末衍射光谱实质上一致；iii173℃±2.4℃起始的熔点；iv吸热开始于173℃±2.5℃的差示热分析热谱图；v差示热分析热谱图与图7所示实质上相同；和vi热重分析图与图7所示实质上相同。

全文数据：沙库巴曲钙盐技术领域[0001]本公开一般涉及N-3-羧基-卜氧丙基-4S-对苯基苯基甲基-4-氨基-2R-甲基丁酸乙酯AHU377,也称为沙库巴曲）钙盐。本公开特定涉及AHU377钙盐的多晶型。本公开还一般涉及含多晶型的药物组合物、使用多晶型治疗响应中性内肽酶EC3.4.24.11抑制的多种病症和紊乱的方法以及获得多晶型的方法。[0002]发明背景[0003]多晶性是单一化合物的不同晶型以其固态存在。因此，多晶型物具有相同的分子式，但物理性质不同。由此，单个化合物可具有不同多晶型，其中各形式有不同且独特的物理性质，如溶解度、恪点和或X射线衍射图谱。[0004]本领域中已知联芳基取代的膦酸衍生物可用作中性内肽酶NEP抑制剂，如哺乳动物中ANF降解酶的抑制剂，通过抑制其降解成活性较低的代谢物而延长和加强哺乳动物中的利尿、利尿钠和血管扩张特性。NEP抑制剂因而特定用于治疗响应中性内肽酶（EC3.4.24.11抑制的多种病症和紊乱，尤其是心血管障碍如高血压、肾功能不全，包括水肿和盐潴留、肺水肿和充血性心力衰竭。[0005]数种二羧酸二肽中性内肽酶（NEP抑制剂描述于G.M.Kasander等，J.Med.Chem.1995,38,1689-1700,“二羧酸二肽中性内肽酶NEP抑制剂DicarboxylicAcidDipeptideNeutralEndopeptidaseNEPinhibitors”。所述文献公开了N-3-竣基-1-氧丙基-4S-对苯基苯基甲基-4-氨基-2R-甲基丁酸乙酯钠盐。所述化合物事实上是实际NEP抑制剂N-3-羧基-1-氧丙基-4S-对苯基苯基甲基-4-氨基-2R-甲基丁酸的前体药物形式，但为便于参考，以下也称为NEP抑制剂，此术语还包括本文所示钙盐的任何变体。[0006]美国专利5,217，996还公开了N-3-羧基-1-氧丙基-4S-对苯基苯基甲基-4-氨基-2R-甲基丁酸乙酯和其钠盐形式。[0007]WO2008031567泛泛公开了获得N-3-羧基-1-氧丙基）-4S-对苯基苯基甲基-4_氨基_2R_甲基丁酸乙酯钙盐的反应图式;然而，未详细公开其制备工艺。[0008][0009]TO2008083967公开了所述钙盐是N-3-羧基-1-氧丙基-4S-对苯基苯基甲基-4-氨基-2R-甲基丁酸乙酯的优选盐。[0010]现有技术未提及制备这类AHU377钙盐形式的任何特定物理形式或工艺。因此，需要开发AHU377钙盐的确定物理形式。因此，提供能以大规模或商业规模可靠制备并纯化物理形式的AHU377钙盐也是重要的。该物理形式理想上应是稳定的且在存储时不降解。选定的物理形式必须在将原料药制造为适合预期选定施用途径的制剂时稳定。在此方面，可能需要考虑该物理形式能产生处理性能或更高堆积密度的物理性质。具体地，非吸湿性对获得良好流动性特征尤其重要。[0011]终产物的性质应该也是可预测并能可靠重复的。例如，必须仔细监控以不一致方式获得的材料，例如其中水含量随着批次而不同。这导致处理、生产、分析和配制药物中的复杂性增加。[0012]一种例如晶体形式可显示被认为合适的特性，另一形式也可具有能使其成功开发成药物在采用正确方法量度时）的特性。因此，化合物是否适合商业化的决定取决于发现化合物具有所需特征恰当平衡的如晶体形式。[0013]在不同（如晶体或无定形形式或多晶型的情况下，药物制剂受药物活性物质的递送率或生物利用度影响。制药行业已知不同形式或多晶型物与生物利用度之间的关系，并覆盖一定范围的药品。[0014]本发明人研究工作的方向是开发有利形式的钙盐和其制备工艺。发明内容[0015]—方面，本发明涉及制备N-3-羧基-1-氧丙基）-4S-对苯基苯基甲基-4-氨基-2R-甲基丁酸乙酯AHU377钙盐、尤其是式⑴的晶体或无定形形式的工艺。[0016][0017]另一方面，提供制备N-3-羧基-丨-氧丙基）-4S-对苯基苯基甲基）-4-氨基―2R-甲基丁酸乙酯钙盐、尤其是式⑴的工艺，[0018][0019]所述工艺包括使N-3-羧基-1-氧丙基-4S-对苯基苯基甲基-4-氨基-2R-甲基丁酸乙酯钠盐溶液与钙盐、尤其是卤化钙、优选CaCl2反应。[0020]另一方面，提供工艺，包括使N-3-羧基-1-氧丙基-4S-对苯基苯基甲基-4-氨基-2R-甲基丁酸乙酯钠盐水溶液在水中与钙盐、尤其是卤化钙、优选CaCl2溶液反应。[0021]一方面，本发明提供N-3-羧基-卜氧丙基）-4S-对苯基苯基甲基）-4-氨基―2R-甲基丁酸乙酯钙盐、尤其是式⑴的晶体形式。[0022][0023]在本发明的另一方面，提供工艺来制备N-3-羧基-1-氧丙基-4S-对苯基苯基甲基-4-氨基-2R-甲基丁酸乙酯钙盐，以及其中N-3-羧基-1-氧丙基-4S-对苯基苯基甲基-4-氨基-2R-甲基丁酸乙酯与钙的比例是2:1的所述化合物钙盐，尤其是上面给出的式（I，所述工艺包括使N-3-羧基-1-氧丙基）-4S-对苯基苯基甲基）-4-氨基-2R-甲基丁酸乙酯钠盐溶液在水溶剂（例如特别是水）中与钙盐、尤其是卤化钙、优选CaCl2溶液反应。[0024]这些AHU377钙盐晶体形式的实施方式包括本文表征为变体A、变体B尤其优选）、变体C和变体Hb优选的那些。[0025]另一方面，本发明提供式⑴的N-3-羧基-1-氧丙基-4S-对苯基苯基甲基-4-氨基_2R_甲基丁酸乙酯钙盐的无定形形式。[0026]各晶体或无定形形式可由X射线衍射图谱中的一个或多个或所有峰表征，如下述对应的图中所示。[0027]在本发明的另一方面，提供含本文所述晶体或无定形形式以及一或多个药学上可接受载体或赋形剂的药物组合物。所述组合物可包括基于组合物中式（I化合物重量至少50、60、70、80或90重量％的式（1化合物晶体形式。在本发明的另一方面，所述药物组合物包括额外治疗剂。[0028]一种多晶型晶体形式的含量prevalence能通过X射线粉末衍射XRPD和XRPD谱中的特征信号定量来确定。[0029]另一方面，提供上述晶体或无定形形式或药物组合物，用于治疗或预防响应中性内肽酶EC3.4.24.11抑制的病症和紊乱。在本发明的一方面，还提供该晶体形式或该药物组合物在制造治疗或预防与中性内肽酶EC3.4.24.11抑制相关病症和紊乱的药物中的应用。[0030]病症或紊乱或疾病能优选选自高血压、急性心力衰竭、慢性心力衰竭、充血性心力衰竭、左心室功能紊乱、肥厚型心肌病、糖尿病心肌病、室上性和室性心律失常、心房颤动、心房扑动、有害的血管重建、心肌梗塞和其后遗症、动脉粥样硬化、心绞痛不稳定或稳定）、肾功能不全糖尿病和非糖尿病）、心力衰竭、心绞痛、糖尿病、继发性醛固酮增多症、原发和继发性肺动脉高压、糖尿病性肾病、肾小球性肾炎、硬皮病、肾小球硬化、原发性肾病的蛋白尿、肾血管性高血压、糖尿病视网膜病变、偏头痛、周围性血管疾病、雷诺氏病、腔增生、认知功能障碍、青光眼和中风。[0031]另一方面，提供治疗或预防与中性内肽酶EC3.4.24.11抑制相关病症和紊乱的方法，所述方法包括向所需对象施用治疗有效量的晶体或无定形形式，或治疗有效量的本文所述药物组合物。[0032]另外，提供制备任何一种晶体形式的工艺，优选变体B。[0033]另外，提供制备任何一种晶体形式的工艺，优选变体Hb。[0034]本公开的其它方面和实施方式示于以下说明书和权利要求其通过引用纳入中。[0035]附图简要说明[0036]图1描述变体A的X射线粉末衍射XRPD图谱。[0037]图2描述变体B的X射线粉末衍射XRPD图谱。[0038]图3描述变体C的X射线粉末衍射XRPD图谱。[0039]图4描述变体Hb的X射线粉末衍射XRPD图谱。[0040]图5描述变体AHU377无定形钙盐的X射线粉末衍射XRPD图谱。[0041]图6描述变体A的热重分析TGA。[0042]图7描述变体B的热重分析TGA。[0043]图8描述变体C的热重分析TGA。[0044]图9描述变体Hb的热重分析TGA。[0045]图10描述变体AHU377无定形钙盐的热重分析TGA。[0046]发明详述[0047]本发明的公开内容涉及N-3-羧基-1-氧丙基-4S-对苯基苯基甲基-4-氨基-2R-甲基丁酸乙酯AHU377钙盐的晶体形式，其如本文所述并表征。[0048]本文所用多种术语的定义如下所列。下文和上文中通过更具体的描述限定更多通用术语可用于取代本发明实施方式中任意一个、两个、更多或所有通用术语，因而产生更优选的发明实施方式，这些实施方式在此都视作公开。[0049]本文所用的“多晶型物”指具有相同化学组成但形成晶体的分子、原子和或离子的空间排列不同的晶体形式。[0050]式⑴化合物的具体晶体形式可称为“晶体形式X”、“晶型X”、“多晶型X”、“变体X”或“Hx”，其中“X”是代表该特定晶体形式的字母。本文使用对应名称，其中“X”被特定符号字母或字母序列取代。[0051]本文所用的术语“晶体形式”包括提及无定形晶体形式、部分晶体形式、晶体形式混合物、水合物晶体形式和溶剂合物晶体形式。[0052]本文所用的术语“水合物”指在三维周期性排列中含有一个或多个水分子的晶体形式。其能包括非化学计量水合物或化学计量水合物，如半水合物、一水合物、二水合物和三水合物。[0053]本文所用的术语“溶剂合物”指分子、原子和或离子的晶体形式，其进一步包括纳入晶格结构的一种或多种溶剂分子。溶剂合物中的溶剂分子可以规则排列和或无序排列存在。溶剂合物可包括化学计量或非化学计量含量的溶剂分子。例如，带非化学计量含量溶剂分子的溶剂合物可产生自溶剂合物的部分溶剂损失。溶剂合物可以晶格结构内包括多于一个N-3-羧基-1-氧丙基）-4S-对苯基苯基甲基）-4-氨基-2R-甲基丁酸乙酯AHU377分子或钙盐的二聚体或寡聚体出现。[0054]水合物是溶剂合物的特定变体，且带两个或更多个水以外溶剂或者一个或多个水之外其它溶剂的溶剂合物与水的组合也纳入本文“溶剂合物”定义。[0055]本文所用的术语“无定形”指不是晶体的分子、原子和或离子的固体形式。无定形固体不展示确定性的X射线衍射图谱参见例如图5。[0056]本文所用的“实质上纯”涉及某一形式使用时，意味着基于化合物重量的化合物纯度高于50、60、70、80或90重量％，包括高于90、91、92、93、94、95、96、97、98和99重量％，也包括等于约100重量％的化合物ABC。剩余材料包括化合物的其它形式和或反应杂质和或来自其制备的处理杂质。例如，N-3-羧基-1-氧丙基）-4S-对苯基苯基甲基）-4-氨基-2R-甲基丁酸乙酯AHU377钙盐的晶体形式可视作实质上纯，因为按照当时本领域已知且广泛接受的方式所测得的其纯度高于90重量％，其中小于10重量％材料的剩余物包括化合物ABC的其它形式和或反应杂质和或处理杂质。一种多晶型晶体形式的含量能通过X射线粉末衍射XRPD和XRH谱中特征信号定量来确定。[0057]术语“本发明化合物”指N-3-羧基-1-氧丙基-4S-对苯基苯基甲基-4-氨基_2R-甲基丁酸乙酯AHU377固体形式尤其表示为式⑴化合物），优选实施例所述的任何一种、多种或所有变体。其包括无定形晶体形式、部分晶体形式、晶体形式混合物、水合物晶体形式和溶剂合物晶体形式。[0058]短语“药学上可接受”在本文用于指技术人员认为适用于接触人或动物组织的那些化合物、材料、组合物和或剂型，而没有过度毒性、刺激、过敏反应或其它问题或并发症，且与合理效益风险比相适应。[0059]使用“实质上”时，指数值或其它特征与“实质上”后提及的本质上相同，如显示土5%数值变化，或优选与其相同。[0060]使用“20-25°C”时，优选指约22°C，更优选22°C。[0061]本发明包括式（I化合物的所有晶体和药学上可接受的同位素标记形式。在同位素标记形式中，一个或多个原子被具有相同原子数但原子质量或质量数不同于自然界占优势的原子质量或质量数的一个或多个原子取代。合适的同位素包括氢，如2H和3H;碳，如11C、13C和14C;氮，如13N和15N;氧，如150、170和180。某些同位素标记的（如纳入放射性同位素的那些化合物可用于药物和或底物组织分布研究。考虑到其易于纳入和检测方式方便，放射性同位素氚（即3H和碳14S卩14C特定用于此目的。较重同位素如氘（S卩2H取代可获得产生自更高代谢稳定性的某些治疗优势，例如体内半衰期增加或剂量需求降低，并因此可在某些情况下优选。正电子发射同位素如nC、18F、150和13N取代能用于正电子发射断层成像PET研究，以检测底物受体占有。使用合适的同位素标记试剂取代之前使用的未标记试剂，同位素标记的化合物一般能用本领域技术人员已知的常规技术或与所附实施例和制备所述类似的工艺制备。[0062]如本说明书和权利要求所用，术语“治疗”包括相关领域已知的所有不同治疗形式或模式，尤其包括预防、治愈、延迟进展和姑息疗法，也包括在涉及一个或多个疾病症状方面缓解患者病症的治疗。[0063]固态物理性质[0064]不同晶体和无定形形式可显示不同的固态物理性质，如吸湿性、压实性能、存储期间稳定性和固体流动性。这些性质进而会影响具体固态形式作为商业生产用活性药物的合适性。例如，流动性影响材料在加工成药物产品过程中的便利性。当粉末化合物颗粒彼此流动不易时，制剂专家在开发片剂或胶囊制剂时必须考虑这一因素，由此造成可能必须应用助流剂，如胶态二氧化硅、滑石、淀粉或三碱基磷酸钙。湿法造粒或干法造粒条件下的压缩性和或稳定性也是重要特征。[0065]同一药物的不同晶型或无定形形式也可在药学上重要的性质方面具有显著差异，如溶出度和生物利用度。溶出度不仅是配制糖浆、酏剂和其它液体药物的考虑因素，其也产生治疗后果。例如，活性成分在患者胃液中的溶出度可能产生治疗后果，因为其限定了口服施用的活性成分能到达患者血流的速度的上限。[0066]这些实际物理特征受晶胞的分子构象和取向和或所得晶形影响，其可确定物质的具体多晶型。多晶形式也可产生不同于无定形材料或另一多晶型的热性能。热性能通过例如毛细管熔点、热重分析TGA和差示扫描量热法DSC的技术在实验室测量，并能用于区分多晶型。特定多晶型也可产生独特光谱性质，其可用单晶或粉末X射线晶体学、固态13C-匪R和19F-NMR光谱以及红外光谱法检测。用于表征晶体形式的方法也包括红外光谱法和熔点测定。[0067]式⑴化合物的晶体形式[0068]本发明也提供AHU377钙盐的晶体形式，优选选自本文所详述多种变体的晶体形式，优选变体A、B、C和Hb。[0069]在一个实施方式中，所述晶体形式选自变体A、B、C和Hb。在另一个实施方式中，所述晶体形式是无定形水合物形式。在另一个实施方式中，所述晶体形式是变体B或变体Hb。[0070]各变体具体通过峰基本上如图所示或峰距表示为2Θ距离如图所示彼此隔开的X射线衍射图谱来表征。因此，提供选自本文所详述多种变体的晶体形式，优选表征为所述形式具有与对应图所示实质上一致的X射线衍射图谱。[0071]例如，提供N-3-羧基-卜氧丙基-4S-对苯基苯基甲基-4-氨基-2R-甲基丁酸乙酯AHU377钙盐的晶体形式优选具有式I，采用变体B形式，由与图2所示实质上一致的粉末X射线衍射图谱来表征。[0072]或者，各变体由特征峰如其对应表中所示的X射线衍射图谱来表征。在其它实施方式中，本发明提供本文所述式（I化合物的任意晶体形式，其中角度变化是±〇.3°20或±0·2°2Θ或±0·15°2Θ。[0073]在其它实施方式中，本发明提供式⑴化合物的任意晶体形式，如下面“例如”之后或实施例中所述，其中所述晶体形式由包括选自各实施例所示的7个2Θ值中的4个、5个或更多或所有2Θ值（±0.1°CuKa;45kV，40mA;：L=1.540598Α的温度20-25°C下的粉末衍射图谱来表征。[0074]例如，提供N-3-羧基-卜氧丙基-4S-对苯基苯基甲基-4-氨基-2R-甲基丁酸乙酯AHU377钙盐的晶体形式，采用变体B形式，由包括选自下组的2Θ值（±0.1°CuKa;451^，4011^;九=1.540598人）的温度20-25°：下的粉末乂射线衍射图谱来表征：4.6、6.0、7·1、9·3、11·1、12·0、12·6、14·0、14·4、14·7、15·5、16·6、18·1、19·6、20·7、21·1、21.6、22.5、24.6、25.3、25.5和31.5。[0075]例如，提供N-3-羧基-卜氧丙基-4S-对苯基苯基甲基-4-氨基-2R-甲基丁酸乙酯AHU377钙盐的晶体形式，采用变体B形式，由包括4个、5个、6个或更多选自下组的2Θ值（±0.1°CuKa;45kV，40mA;的温度20_25°C下的粉末X射线衍射图谱来表征:4.6尤其优选）、6.0尤其优选）、12.6、15.5、16.6、18.1、19.6和22.5。[0076]例如，提供N-3-羧基-卜氧丙基-4S-对苯基苯基甲基-4-氨基-2R-甲基丁酸乙酯AHU377钙盐的晶体形式，采用变体B形式，由包括7个或更多选自下组的2Θ值（土0.1°CuKa；45kV,40mA；的温度20_25°C下的粉末X射线衍射图谱来表征：4.6、6.0、12.6、15.5、16.6、18.1、19.6和22.5。[0077]在其它实施方式中，本发明提供如实施例所述AHU377钙盐的任意晶体形式，其中所述晶体形式进一步由包括选自各实施例所示的7个2Θ值中的5个或更多2Θ值（±0.1°CuKa；45kV,40mA；的温度20-25°C下的粉末衍射图谱来表征。[0078]在其它实施方式中，本发明提供实施例所述AHU377钙盐的任意晶体形式，采用特定变体形式，其特征在于所述形式具有至少一种以下特征：[0079]aXRPD，包括包括选自如各变体所示的7个2Θ值（±0.1°中的4个或更多2Θ值（土0.1°CuKa;45kV，40mA;X=:1.540598A，或与该具体变体相关的图所示实质上一致的温度20-25°C下的X射线衍射图谱；[0080]⑹熔点，如实施例部分中的各变体所示，[0081]c差示热分析热谱图，如实施例部分中的各变体所示。[0082]因此，例如提供N-3-羧基-卜氧丙基-4S-对苯基苯基甲基-4-氨基-2R-甲基丁酸乙酯AHU377钙盐的晶体形式，采用变体B形式，由至少一种以下特征来表征：[0083]父1^，包括选自4.6、6.0、12.6、15.5、16.6、18.1、19.6和22.5的4个或更多29值±0.1°CuKa;45kV，40mA;，或与图2所示实质上一致的温度20_25°C下的X射线衍射图谱；[0084]⑹173°C±2.4°C起始的熔点；[0085]c差示热分析热谱图，吸热开始于173°C±2.5°C;[0086]d热重分析TGA图，实质上与图7所示相同。[0087]在本发明的另一方面，提供AHU377钙盐形式，实质上上由各变体或各变体的实质上纯形式组成，特别是变体B或变体Hb。本文所用的“本质上由各变体组成”或“实质上纯”涉及晶体形式使用时，意味着基于化合物重量的化合物纯度高于50、60、70、80或90重量％，包括高于90、91、92、93、94、95、96、97、98和99重量％，也包括等于约100重量％的式（I化合物。一种多晶型晶体形式的含量能通过X射线粉末衍射XRPD和XRPD谱中特征信号定量来确定。剩余材料包括化合物的其它形式、和或反应杂质和或来自其制备的处理杂质。例如，式⑴化合物的晶体形式可视作实质上纯，因为根据当时本领域已知且广泛接受的方式所测得的其纯度高于90重量％，其中小于10重量％材料的剩余物包括式（I化合物的其它形式和或反应杂质和或处理杂质。[0088]在其它实施方式中，提供含至少80、85、90、95或99重量％感兴趣变体的晶体形式。[0089]还提供含至少95或99重量％感兴趣变体的晶体形式。因此，例如，提供含至少95或99重量％各优选变体的晶体形式，特别是变体B。[0090]例如，提供N-3-羧基-丨-氧丙基-4S-对苯基苯基甲基-4-氨基-2R-甲基丁酸乙酯AHU377钙盐的晶体形式，采用变体Hb形式，由包括选自下组的2Θ值（±0.1°CuKa;45kV，40mA;的温度20-25°C下的粉末X射线衍射图谱来表征:3.6、6.1、6·4、7·6、8·4、10·8、11·3、12·8、14·6、15·3、16·8、17·8、19·7、20·6、21·4、22·5、23·4和24.8〇[0091]例如，提供N-3-羧基-卜氧丙基-4S-对苯基苯基甲基-4-氨基-2R-甲基丁酸乙酯AHU377钙盐的晶体形式，采用变体Hb形式，由包括4个、5个、6个或更多选自下组的2Θ值（±0.1°CuKa;45kV，40mA;的温度20_25°C下的粉末X射线衍射图谱来表征：3.6、6.4、8.4、14.6、15.3、16.8、17.8、19.7和20.6。[0092]例如，提供N-3-羧基-卜氧丙基-4S-对苯基苯基甲基-4-氨基-2R-甲基丁酸乙酯AHU377钙盐的晶体形式，采用变体Hb形式，由包括7个或更多选自下组的2Θ值（土0.1°CuKa;45kV，40mA;的温度20_25°C下的粉末X射线衍射图谱来表征：3.6、6.4、8.4、14.6、15.3、16.8、17.8、19.7和20.6。[0093]在其它实施方式中，本发明提供实施例所述AHU377钙盐的任意晶体形式，其中所述晶体形式进一步由包括选自各实施例所示的7个2Θ值的5个或更多2Θ值（±0.1°CuKa;45kV，40mA;i的温度20-25°C下的粉末衍射图谱来表征。[0094]因此，例如，提供N-3-羧基-卜氧丙基-4S-对苯基苯基甲基-4-氨基-2R-甲基丁酸乙酯AHU377钙盐的晶体形式，采用变体Hb形式，其特征在于所述形式具有至少一种以下特征：[0095]a包括4个或更多选自下组的2Θ值（±0.1°CuKa;45kV，40mA:3·6、6·4、8·4、14.6、15.3、16.8、17.8、19.7和20.6,或与图4所示实质上一致的温度20-25°C下的X射线衍射图谱；[0096]⑹180°C±2.4°C起始的熔点；[0097]d差示热分析热谱图，吸热开始于180°C±2.5°C。[0098]例如，提供N-3-羧基-丨-氧丙基-4S-对苯基苯基甲基-4-氨基-2R-甲基丁酸乙酯AHU377钙盐的晶体形式，采用变体A形式，由包括选自下组的2Θ值（±0.1°CuKa;45kV,40mA；的温度20-25°C下的粉末X射线衍射图谱来表征：3.6、5.1、10·7、11·7、12·2、13·1、15·1、15·8、17·3、17·8、20·7、21·7、23·0、25·0和26.8。[0099]例如，提供N-3-羧基-卜氧丙基-4S-对苯基苯基甲基-4-氨基-2R-甲基丁酸乙酯AHU377钙盐的晶体形式，采用变体A形式，由包括4个、5个、6个或更多选自下组的2Θ值（±0.1°CuKa;45kV，40mA;的温度20_25°C下的粉末X射线衍射图谱来表征：3.6、5.1、15.1、15.8、17.3、17.8、20.7和21.7。[0100]例如，提供N-3-羧基-丨-氧丙基-4S-对苯基苯基甲基-4-氨基-2R-甲基丁酸乙酯AHU377钙盐的晶体形式，采用变体A形式，由包括7个或更多选自下组的2Θ值（土0.1°CuKa;45kV，40mAd=1.540598A的温度20-25°C下的粉末X射线衍射图谱来表征：3.6、5.1、15.1、15.8、17.3、17.8、20.7和21.7。[0101]在其它实施方式中，本发明提供实施例所述N-3-羧基-1-氧丙基-4S-对苯基苯基甲基-4-氨基-2R-甲基丁酸乙酯AHU377钙盐的任意晶体形式，其中晶体形式进一步由包括选自各实施例所示的7个2Θ值的5个或更多2Θ值（±0.1°CuKa;45kV，40mA;的约22°C温度下的粉末衍射图谱来表征。[0102]例如，提供N-3-羧基-卜氧丙基-4S-对苯基苯基甲基-4-氨基-2R-甲基丁酸乙酯AHU377钙盐的晶体形式，采用变体A形式，其特征在于所述形式具有至少一种以下特征：[0103]a包括4个或更多选自下组的2Θ值（±0.1°CuKa;45kV，40mA:3.6、5.1、15.1、15.8、17.3、17.8、20.7和21.7，或与图1所示实质上一致的约22°：温度下的父射线衍射图谱；[0104]⑹192°C±2.4°C起始的熔点；[0105]c差示热分析热谱图，吸热开始于192°C±2.5°C。[0106]例如，提供N-3-羧基-丨-氧丙基-4S-对苯基苯基甲基-4-氨基-2R-甲基丁酸乙酯AHU377钙盐的晶体形式，采用变体C形式，由包括选自下组的2Θ值（±0.1°CuKa;45kV,40mA：的温度20-25°C下的粉末X射线衍射图谱来表征：4.6、6.2、14.5、15.4、20.4、21.7和22.1。[0107]例如，提供N-3-羧基-卜氧丙基-4S-对苯基苯基甲基-4-氨基-2R-甲基丁酸乙酯AHU377钙盐的晶体形式，采用变体C形式，由包括4个、5个、6个或更多选自下组的2Θ值（±0.1°CuKa;45kV，40mA;................的温度20_25°C下的粉末X射线衍射图谱来表征:4.6、6.2、14.5、15.4、20.4、21.7和22.1。[0108]例如，提供N-3-羧基-丨-氧丙基-4S-对苯基苯基甲基-4-氨基-2R-甲基丁酸乙酯AHU377钙盐的晶体形式，采用变体C形式，由包括7个2Θ值（±0.1°CuKa;45kV，40mA；I的温度20-25°C下的粉末X射线衍射图谱来表征：4.6、6.2、14.5、15·4、20·4、21·7和22.1。[0109]因此，例如，提供N-3-羧基-1-氧丙基-4S-对苯基苯基甲基-4-氨基-2R-甲基丁酸乙酯钙盐的晶体形式，采用变体C形式，由至少一种以下特征表征：[0110]a包括4个或更多选自下组的2Θ值（±0.1°CuKa;45kV，40mA;4.6、6.2、14.5、15.4、20.4、21.7和22.1或与图3所示实质上一致的温度20-25°：下的乂射线衍射图谱；[0111]⑹180°C±2·4°C起始的熔点；[0112]c差示热分析热谱图，吸热开始于180°C±2.5°C。[0113]例如，提供N-3-羧基-卜氧丙基-4S-对苯基苯基甲基-4-氨基-2R-甲基丁酸乙酯钙盐的无定形形式，由包括20值为3.7±〇.1°11€[;451^，4011^;的温度20-25Γ下的粉末X射线衍射图谱来表征。[0114]因此，例如，提供N-3-羧基-1-氧丙基-4S-对苯基苯基甲基-4-氨基-2R-甲基丁酸乙酯钙盐的无定形形式，其特征在于所述形式具有至少一种以下特征：[0115]a粉末X射线衍射图谱，包括2Θ值为3.7±0.1°CuKa;45kV，40mA;或与没有特征峰的图5所示实质上一致的温度20-25Γ下的X射线衍射图谱；[0116]⑹204°C±2.4°C起始的熔点；[0117]c差示热分析热谱图，吸热开始于204°C±2.5°C。[0118]制备AHU377钙盐的晶体形式[0119]另一方面，本发明提供从AHU377碱金属盐如钠盐开始制备AHU377钙盐变体Hb的工-H-〇[0120]另一方面，本发明提供从变体Hb开始生成变体B的工艺，或变体Hb在生成变体B中的应用。[0121]本发明提供从AHU377变体Hb开始制备AHU377钙盐变体B的工艺。[0122]另一方面，本发明提供从AHU377钙盐生成变体B的工艺。[0123]另一方面，本发明提供从AHU377无定形钙盐开始生成变体A的工艺，或AHU377无定形钙盐在生成变体A中的应用。[0124]另一方面，本发明提供从AHU377无定形钙盐开始制备变体C的工艺，或AHU377无定形钙盐在生成变体C中的应用。[0125]另一方面，本发明提供从AHU377钠盐开始制备AHU377无定形钙盐的工艺，或AHU377钠盐在生成AHU377无定形钙盐中的应用。[0126]另一方面，本发明提供本文所述任意晶体形式生成另一晶体形式的应用。优选地，变体Hb用于生成另一晶体形式，更优选生成变体B。[0127]本发明还提供制备变体B的工艺，其中AHU377钙盐特别是式⑴化合物如采用变体Hb形式被分散或浆化于溶剂系统，所得混合物加热回流，冷却并加入变体B的晶种，搅拌悬液，过滤所得固体，干燥过滤后获得的残留物。[0128]或者，溶剂系统可以是单溶剂系统，其中所述溶剂包括乙醇;优选是无水乙醇，或进一步是庚烧或2-丙醇。[0129]变体B也可用其中来自澄清溶液的AHU377结晶用于制备变体B的工艺获得。其主要优点是能直接符合一些药品监管当局规定的要求（如食品药物管理局的良好操作规范GMP要求），这是因为为了移除任何不溶性颗粒，自清液的澄清过滤是在药物生产步骤本身中完成的。[0130]在本文所示AHU377钙盐的任何其它变体结晶前，可进行相同过滤。[0131]因此，本发明还提供用重结晶方法制备变体B的工艺，包括以下步骤：[0132]a将式⑴化合物溶于溶剂中，优选乙醇[0133]⑹加热反应混合物至60°C到回流温度之间的温度，[0134]c冷却反应混合物至40-80,如50±5°C;[0135]d可任选加入变体B晶种；[0136]e可任选域优选搅拌反应混合物，优选至少12小时；[0137]f从步骤c、（d或e结束时获得的混合物过滤固体;和[0138]g可任选干燥晶体。[0139]本发明还提供用结晶和重结晶方法制备变体Hb的工艺，包括以下步骤：[0140]a通过减压加热反应混合物在溶剂系统中浓缩AHU377钠盐溶液，其中所述溶剂系统是水；[0141]⑹用水稀释反应混合物[0142]c加热反应混合物至65-95°C，如83±5°C;[0143]d加入溶于水的氯化钙溶液；[0144]6在65-95°：如83±5°：搅拌反应混合物至少4.5小时；[0145]f冷却反应混合物至65±5°C;[0146]加热反应混合物至65_95°：，优选83±5°：;[0147]⑹重复循环至少3次；[0148]i冷却反应混合物到至少40-80,如50±5°C;[0149]j过滤步骤⑹结束时获得的反应混合物；[0150]⑹可任选干燥晶体。[0151]因此，本发明提供用结晶和重结晶方法制备变体Hb的工艺，包括以下步骤：[0152]a在溶剂系统中加热AHU377钠盐溶液，其中所述溶剂系统是水；[0153]⑹向反应混合物加入乙酸异丙酯；[0154]c加热反应混合物至65-95°C，如83±5°C;[0155]d加入溶于水的氯化钙溶液；[0156]e搅拌反应混合物如至少15小时至50±5°C;[0157]f过滤步骤e结束时获得的混合物；[0158]g将步骤f获得的固体悬于溶剂系统，其中所述溶剂系统是水和乙酸异丙酯；[0159]⑹搅拌反应混合物如至少20分钟）至40-80°C，如50±5°C;[0160]i过滤步骤⑹结束时获得的混合物；[0161]j将步骤⑴获得的固体悬于溶剂系统，其中所述溶剂系统是水；[0162]⑹搅拌反应混合物至少20分钟至40_80°C，如50±5°C;[0163]1过滤步骤⑹结束时获得的混合物；[0164]m可任选干燥晶体。[0165]施用和药物制剂[0166]本发明化合物一般作为口服或鼻喷雾经由任意胃肠外途径或经吸入而口服、静脉内、皮下、颊部、直肠、真皮、经鼻、气管、支气管施用。胃肠外施用模式包括静脉内、肌肉内、腹膜内、胸骨内、皮下和关节内注射和输注。适合递送本发明化合物的药物组合物和其制备方法可参见例如《雷明顿药物科学》Remington’sPharmaceuticalSciences，第19版，麦克出版公司（MackPublishingCompany,1995。[0167]本发明化合物可口服施用。有利地，本发明化合物可具有口服活性，迅速产生活性且毒性低。口服施用可涉及吞咽，从而化合物进入胃肠道，或可采用颊部或舌下施用，化合物通过其直接从口腔进入血流。[0168]适合口服施用的制剂示例是固体制剂如片剂，含颗粒、液体或粉末的胶囊，锭剂包括液体填充），咀嚼物，多颗粒和纳米颗粒，凝胶，固体溶液，脂质体，薄膜，胚珠，喷雾和液体制剂。[0169]液体制剂示例包括悬液、溶液、糖浆和酏剂。这些可用作软或硬胶囊中的填充剂且通常包括载体如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纤维素或合适油，以及一种或多种乳化剂和或悬浮剂。液体制剂也可通过例如从小袋重溶固体制备。[0170]可注射组合物优选是等渗水溶液或悬液，栓剂有利地制备自脂肪乳液或悬液。所述组合物可灭菌和或包含佐剂如防腐、稳定、湿润或乳化剂，溶液促进剂，以及调节渗透压的盐和或缓冲剂。另外，其还可包含其它治疗上有价值的物质。所述组合物分别根据常规的混合、造粒或包衣方法制备，包含约〇.1-75%、优选约1-50%的活性成分。[0171]用于透皮应用的合适制剂包括治疗有效量的本发明化合物与载体。有利的载体包括可吸收的药学上可接受溶剂以协助通过宿主皮肤。典型地，透皮装置采用绷带形式，包括支持构件，含化合物和可任选载体的储库，可任选的速度控制屏障从而长时间以受控和预定的速度递送化合物到宿主皮肤，以及将装置扣紧到皮肤的方式。[0172]化合物可单独或作为组合物与药学上可接受稀释剂、赋形剂或载体联合施用。因此，本发明提供含治疗有效量的本发明化合物的药物组合物，单独或联合一种或多种药学上可接受载体赋形剂）。组合伴侣可例如选自血管紧张素受体阻断剂ARB，优选选自下组的ARB:氯沙坦、伊贝沙坦、坎地沙坦、依普沙坦、替米沙坦、奥美沙坦和缬沙坦，优选缬沙坦，或其药学上可接受盐。[0173]更优选地，化合物AHU377沙库巴曲）可以是与缬沙坦复合物的一部分，特别是作为十八钠六4-{[IS，3R-I-[1，Γ-联苯基]-4-基甲基-4-乙氧基-3-甲基-4-氧代丁基]氨基}-4-氧桥丁酸六N-戊酰-N-{[2’-1H-四唑-l-id-5-基）[1，Γ-联苯基]-4-基]甲基}-L_缬氨酸）一水（115，其可根据WO2007056546A1合成，并被其公开。本AHU377钙盐能有利地用于制备此复合物。[0174]本发明化合物如多种变体中的任何一种，例如晶体形式可单独或联合使用，或用一个或多个载体或赋形剂或其它活性药物成分配制以提供适合治疗上面所确定的适应症的制剂。[0175]这类载体或赋形剂示例包括但不限于以下任何一种或多种：[0176]a稀释剂，如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和或甘氨酸；[0177]b润滑剂，如二氧化硅、滑石、硬脂酸、其镁或钙盐和或聚乙二醇；[0178]c粘合剂，如硅酸铝镁、淀粉糊、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和或聚乙烯吡咯烷酮；[0179]d崩解剂，如淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐、或泡腾混合物;和[0180]e吸收剂、着色剂、调味剂和或甜味剂。[0181]有用赋形剂的其他不例描述于《药用赋形剂手册》Handbookofpharmaceuticalexcipients，第3版，A.H.Kibbe编，华盛顿特区的美国药学会AmericanPharmaceuticalAssociation出版，ISBN:0-917330-96-X，或《药用赋形剂手册》（第4版），RaymondC.Rowe编，科学与实践出版社ScienceandPractice出版，其通过引用纳入本文或简单提供作为参考基础。[0182]根据疾病和待治疗患者及施用途径，组合物可以相等或不同的剂量施用。一般地，本发明化合物的日剂量范围是以单次或分次给药计约0.〇〇〇lmgkg-约100mgkg、优选约0.001mgkg-约50mgkg对象体重。另一方面，一些情况下，需要使用这些界限外的剂量。[0183]在使用口服组合物的情况中，本发明化合物的合适剂量范围是例如每天以组合物形式给予约0·001mgkg-约100mgkg对象体重，优选每天约0·Olmg-约2000mg。对于口服施用，组合物优选以含有0.01mg-2000mg的片剂形式提供，如0.01、0.05、0.1、0.2、0.5、1.0、2.5、5、10、15、20、25、30、40、50、75、80mg。[0184]在一个实施方式中，本发明化合物以l_2000mg、l-1000mg、2-500mg、5_500mg、10-400mg或20-300mg的剂量使用配制。在另一个实施方式中，所述NEP抑制剂以5、10、15、20、25、30、40、50、100或20011^的剂量使用。在一个优选实施方式中，根据式（1化合物的量，所述NEP抑制剂以50、100或200mg的剂量使用。[0185]应理解本文引用的剂量指游离形式不是作为盐）的NEP抑制剂。当使用NEP抑制剂的药学上可接受盐时，所用剂量需要相应调整。[0186]本发明进一步提供药物组合物，优选本文所述片剂或明胶胶囊，包括下面“联合疗法”部分所述的第二活性成分即组合伴侣）。[0187]因此，本发明提供本文所述药物组合物用作药物。也提供本文所述药物组合物，用于治疗与NEP抑制活性相关的紊乱或病症。还提供本文所述药物组合物，用于制造治疗与NEP抑制活性相关的紊乱或病症的药物。[0188]也提供治疗与NEP抑制活性相关紊乱或病症的方法，包括向需要该治疗的对象施用治疗有效量的组合物。[0189]应用[0190]如上文所述，本发明化合物可用于在动物尤其是人中治疗或预防通过NEP抑制活性介导的紊乱或病症。[0191]因此，本发明也提供治疗或预防与NEP抑制活性相关病症或紊乱的方法，所述方法包括向需要的对象施用治疗有效量的化合物。[0192]因此，本发明提供本发明化合物单独或联合另一治疗剂见下在制造治疗或预防动物尤其是人内与NEP抑制活性相关的病症或紊乱的药物中的应用。也提供本发明化合物单独或联合另一治疗剂见下在治疗或预防动物尤其是人内与NEP抑制活性相关的病症或紊乱中的应用。实施例[0193]以下实施例说明本发明，而不限制其范围。[0194]本文使用以下缩写"[0196]~其它所用缩写是本领域常规使用的那些。'[0197]所用方法、仪器和标准[0198]⑴X射线粉末衍射XRPD[0199]X射线粉末衍射图谱用BrukerD8发现衍射仪测定。X射线衍射图谱用CuK辐射45kV，40mA在2°_35°2Θ记录。测量在下列条件下于约45kV和40mA进行：[0200]扫描速度:0·5°2θπΰη[0201]斩波器增量:0.02°[0202]狭缝从左到右）：2、3、0.3、0.2mm[0203]光谱以反射模式记录。[0205]各固体形式的XRH分布如图所示。[0206]本发明化合物的特征峰在本文下表中列出并描述于图中。本文所列峰以2Θ的度数给出（±0.2°，优选±0.1°。[0207]技术人员应理解下表内给出的不同峰的相对强度可变化，这归因于一些因素，例如X射线束中晶体的定向效果或所分析材料纯度或样品结晶度。峰位置也可由于样品高度变化而移动，但峰位置仍实质上保持在如给定表格中所定义。技术人员也应理解根据布拉格方程_ηλ=21sin0，用不同波长的测量会产生不同位移。然而，这类用替代波长产生的替代XRH图谱代表的是同一材料。[0208]ii热重差示热分析TGDTA[0209]对各晶体形式使用TAInstruments™Q1000型（美国特拉华州纽卡斯尔的TA仪器TAInstruments进行差示扫描量热法。对于各分析，DSC细胞样品室用100mLmin超高纯度氮气吹扫。仪器用高纯铟校准。在25-300°C范围内，加热速度是每分钟10°C。由样品重量标准化的热流对所测得的样品温度作图。数据以瓦特克（“Wg”）为单位报告。用指向下方的吸热峰作图。评估吸热熔融峰恪点）的外推起始温度。[0210][0211]本文所用的术语“给定溶剂⑵中的给定变体浓度，加入另一溶剂⑺”指给定变体溶于前一种溶剂00达到高浓度75mgml后所得的溶液，加入后一溶剂〇〇以开始结晶。[0212]实施例1:N-3-羧基-1-氧丙基-4S-对苯基苯基甲基-4-氨基-2R-甲基丁酸乙酯的钙盐AHU377钙盐）[0213]向溶于乙酸异丙酯（190mL的AHU377游离酸（17.7g混合物加入固体氢氧化钠1.9g，因而产生直接用于生产钙盐的AHU377钠盐。混合物在25°C搅拌70分钟以产生混浊混合物。加入固体氯化钙2.4g后，用AHU377变体B可如实施例2所述获得室温引晶。白色悬液在25°C搅拌20小时，然后过滤并用乙酸异丙酯洗涤，在50°C减压干燥后产生固体AHU377钙盐。[0214]实施例2:变体B[0215]来自实施例3、7或8的AHU377钙盐2500g室温悬于无水乙醇60L。反应混合物在30分钟内加热至78°C回流），然后在此温度再搅拌30分钟，随后在30分钟内冷却至50°C。加入变体B2g的晶种，悬液搅拌12-18小时。固体在50°C过滤，用无水乙醇9.5L洗涤，在60°C减压干燥以产生AHU377钙盐变体B。[0216]用X射线粉末衍射表征时，变体B产生如图2所示图谱。特征峰（±0.1°在下表中给出。[0217]表1:AHU377钙盐变体B的X射线粉末衍射图谱[0220]X射线衍射随着变体B的水合程度而变化。上述X射线图谱在环境温度即20°C-25°C温度以及相对湿度40%-65%下获得。[0221]下面所列数据显示总溶剂损失L0D，通过热重分析TG，热转变DTA信号）显示损失溶剂所处的温度。变体B显示在173°C的吸热峰，指示此晶体形式。[0222]表2:通过TGDTA测得的溶剂损失随温度的函数[0224]变体B的性质[0225]变体B是高结晶且在典型湿度水平〈2%，多至75%RH下仅稍有吸湿性。变体B是高结晶且在典型湿度水平〈2%，多至75%RH下仅稍有吸湿性。变体B直至熔点都是热稳定的。变体B的水吸收能达到11%。通过用水的湿法造粒或在乙醇水1:1的水中平衡，观察到水合物形成。[0226]实施例3:合成AHU377钙盐-无定形[0227]在25°C溶于水（40mL的AHU377钠盐（4.33g溶液与溶于水（IOmL的氯化钙〇.74g溶液反应。所得悬液在25°C再搅拌2小时，随后过滤。滤饼用水（IOmL洗，然后在50°：减压干燥以提供无定形钙盐。[0228]用粉末X射线衍射表征时，无定形AHU377钙盐产生如图5所示图谱。特征峰（土0.1°在下表中给出。[0229]下面列出的数据显示总溶剂损失L0D，通过热重分析TG，热转变DTA信号）显示溶剂损失所处的温度。无定形AHU377钙盐显示在204°C的吸热峰，指示此形式。[0230]表3:无定形AHU377钙盐的X射线粉末衍射图谱[0232]表4:通过TGDTA所测得的溶剂损失随温度的函数[0234]无定形AHU377钙盐的性质[0235]无定形AHU377钙盐的湿法造粒迅速引起水合物生成。暴露于升高的湿度（75%RH时，无定形AHU377钙盐转变成结晶水合物。[0236]无定形4冊377钙盐在80%冊显示15.2%水吸收。在10丨或研磨下压实5分钟后，通过XRPD没有观察到无定形形式的变化。无定形AHU377钙盐的湿法造粒迅速引起水合物生成。暴露于升高的湿度75%RH时，无定形AHU377钙盐转变成结晶水合物。[0237]实施例4:合成AHU377钙盐-变体A[0238]无定形AHU377钙盐在25°C溶于无水乙醇。在25°C搅拌后，固体AHU377钙盐发生沉淀。过滤固体并减压干燥以提供AHU377钙盐变体A。[0239]用粉末X射线衍射表征时，变体A产生如图1所示图谱。特征峰（±0.1°在下表中给出。[0240]表5:AHU377钙盐，变体A的X射线粉末衍射图谱[0242]X射线衍射随着变体A的水合程度而变化。上述X射线图谱在环境温度即20°C_25°C的温度以及40%-65%的相对湿度下获得。[0243]下面所列数据显示总溶剂损失L0D，通过热重分析TG，热转变DTA信号）显示溶剂损失所处的温度。变体A显示在192°C的吸热峰，指示此晶体形式。[0244]表6:通过TGDTA所测得的溶剂损失随温度的函数[0246]变体A的性质[0247]变体A是吸湿的。[0248]变体厶在95%冊显示13.8%水吸收。[0249]实施例5:合成AHU377钙盐-变体C[0250]无定形AHU377钙盐在50°C溶于乙腈。在50°C搅拌后，固体AHU377钙盐发生沉淀。过滤固体并减压干燥以提供AHU377钙盐变体C。[0251]用X射线粉末衍射表征时，变体C产生如图3所示图谱。特征峰在下表中给出。[0252]表7:AHU377钙盐变体C的X射线粉末衍射图谱[0254]X射线衍射随着变体C的水合程度而变化。上述X射线图谱在环境温度即20°C-25°C的温度以及40%-65%的相对湿度下获得。[0255]下面所列数据显示总溶剂损失L0D，通过热重分析TG，热转变DTA信号）显示溶剂损失所处的温度。变体C显示在180.TC的吸热峰，指示此晶体形式。[0256]表8:通过TGDTA所测得的溶剂损失随温度的函数[0257][0258]实施例6:合成AHU377钙盐-变体HB，过程1[0259]溶于水（120mL的AHU377钠盐20.37g溶液与根据实施例8给出过程制备的钠盐在50°C减压浓缩，以移除所有剩余乙酸异丙酯。浓缩后，溶液用水稀释至初始体积。溶于水的AHU377钠盐溶液在30分钟内加热至83°C，随后在1小时内加入溶于水（104mL的氯化钙2.61g溶液。所得悬液在83°C搅拌4.5小时。温度在90分钟内降至65°C，接着在30分钟内再次上升到83°C。此循环再重复3次。然后，反应混合物在2小时内冷却至50°C并在此温度再搅拌2小时。在50°C过滤收集晶体，滤饼用水2x65mL在50°C洗涤。固体在60°C减压干燥以产生AHU377钙盐变体Hb。[0260]用X射线粉末衍射表征时，变体Hb产生如图4所示图谱。特征峰（±0.1°在下表中给出。[0261]表9:AHU377钙盐变体Hb的X射线粉末衍射图谱[0262][0263][0264]X射线衍射随着变体Hb的水合程度而变化。上述X射线图谱在环境温度即20°C_25°C的温度以及40%-65%的相对湿度下获得。[0265]变体Hb尤其适合工业放大。它是晶体形式，在25°C和0%-80%范围内的相对湿度下保持干燥。[0266]下面列出的数据显示总溶剂损失L0D，通过热重分析TG，热转变DTA信号）显示溶剂损失所处的温度。变体Hb显示在98°C、134°C和180°C的3个吸热峰，指示此晶体形式。[0267]表10:通过TGDTA所测得的溶剂损失随温度的函数[0269]变体Hb的性质[0270]变体Hb用1.4-4.1%范围内的水含量获得。完全脱水需要在高于97°C加热，熔融分解在180°C以上开始。变体Hb显示良好流动性质。[0271]变体Hb在95%RH的水吸收是2.0%。变体Hb在吸收和释放水期间（如在吸收-解吸实验中）内保持。[0272]实施例7:合成AHU377钙盐-变体HB，过程2[0273]AHU377钠盐20.37g溶液溶于水（120mL加热至50°C，所述钠盐根据实施例8给出过程制备，然后加入乙酸异丙酯（12.9mL。在1小时内加入溶于水（KMmL的氯化钙2.61g溶液。所得悬液在50°C搅拌15小时。固体经过滤分离，然后装回反应瓶，悬于水240mL和乙酸异丙酯8mL，50°C搅拌20分钟。固体经过滤分离，然后装回反应瓶，悬于水240mL，50°C搅拌20分钟。在60°C减压过滤和干燥产生AHU377钙盐变体Hb。[0274]实施例8:AHU377钠盐[0275]根据以下通式图式，例如实施例3所用的AHU377钠盐通过AHU377游离酸与氢氧化钠反应合成。[0276][0277]大部分情况下，使用根据实施例1所述过程制备的溶于乙酸异丙酯的AHU377溶液。AHU377钠盐一般不分离为纯物质，但在溶于乙酸异丙酯的AHU377溶液与氢氧化钠水溶液反应后用作溶于水的溶液。[0278]在室温向溶于乙酸异丙酯850ml的AHU377游离酸88.7g，1.00当量溶液加入溶于水270ml的氢氧化钠溶液8.62g，1.00当量）。两相混合物加热至50°C，随后在此温度搅拌15分钟。在50°C相分离后，有机层用水（105ml萃取。合并的水相用乙酸异丙酯（2x255ml洗涤以产生溶于水的AHU377钠盐溶液，其直接使用而不需进一步纯化。[0279]本实施例中，AHU377游离酸通过氨的酰基化反应如下制备根据WO2008031567所示图式）：[0280][0281]在1小时内于0°C向溶于乙酸异丙酯（800ml的如US5，217，996所述制备的乙基2R，4S-5-[1，Γ-联苯]-4-基-4-氨基-2-甲基戊酸盐酸盐（100g，1.00当量和琥珀酸酐33.lg，1.15当量悬液加入溶于乙酸异丙酯（IOOml的三乙胺51ml，1.28当量溶液。反应混合物在〇°C再搅拌1小时，随后在1小时内加热至室温。通过加入溶于水300ml的柠檬酸68.5g，1.24当量溶液来淬灭反应。相分离后，有机层用水2x200ml洗以产生溶于乙酸异丙酯的AHU277游离酸溶液，其在下一步骤中直接使用而不需进一步纯化见实施例8。通过浓缩溶于乙酸异丙酯的溶液，能获得AHU377游离酸作为纯物质，其在下一步骤中可使用而不需进一步纯化见实施例1。[0282]实施例9:胶囊[0283]以下是适用于本发明的药物剂型实施例：[0284]制备1000个各自含50mgAHU377钙盐变体B作为活性成分的胶囊[0285]50.OOg活性成分、187.OOg乳糖、80.OOg改性淀粉和3.OOg硬脂酸镁各自通过有0.6mm开口的筛。将药物置于合适混合器，首先混合硬脂酸镁，然后是乳糖和淀粉，直至均匀。使用胶囊填充机将300mg所述混合物填充入各2号硬明胶胶囊。

权利要求：1.一种N-3-羧基-1-氧丙基-4S-对苯基苯基甲基-4-氨基-2R-甲基丁酸乙酯的钙盐，采用晶体或无定形形式或其溶剂合物特别是水合物。2.如权利要求1所述的钙盐，具有式I3.如权利要求1或2所述的采用晶体形式的钙盐，包括变体A、B或C或其水合物形式，优选变体B或水合物形式Hb。4.如权利要求1或2所述的钙盐，采用无定形形式。5.如权利要求1或2所述的钙盐晶体形式，其采用变体B形式，该形式的特征是温度20-25°C下的粉末X射线衍射图谱包括选自下组的2Θ值（±0.1°CuKa;45kV，40mA;λ=L540598A:4·6、6·0、7·1、9·3、11·1、12·0、12·6、14·0、14·4、14·7、15·5、16·6、18·1、19.6、20.7、21.1、21.6、22.5、24.6、25.3、25.5和31.5。6.如权利要求3所述的采用变体B形式的钙盐，其特征在于，所述形式具有至少1个、2个、3个、大于3个或所有的以下特征：i温度20-25°C下的X射线粉末衍射图谱包括4个、5个、6个或7个选自下组的2Θ值（土0.1。）（〇11〇;451^，4〇11^;入:=1.:540:598又）：4.6、6.0、12.6、15.5、16.6、19.6和22.5度；iiX射线粉末衍射图谱与图2所示X射线粉末衍射光谱实质上一致；iii173°C±2.4°C起始的熔点；iv吸热开始于173°C±2.5°C的差示热分析DTA热谱图；V差示热分析DTA热谱图与图7所示实质上相同；vi热重分析TGA图与图7所示实质上相同。7.如权利要求3所述的采用变体Hb形式的钙盐，其特征在于，所述形式具有至少1个、2个、3个、大于3个或所有的以下特征：i温度20-25°C下的X射线粉末衍射图谱包括4个、5个或更多选自下组的2Θ值（±〇.1°和20.6度；iiX射线粉末衍射图谱与图4所示X射线粉末衍射光谱实质上一致；iii180°C±2.4°C起始的熔点；iv吸热开始于180°C±2.5°C的差示热分析DTA热谱图；V差示热分析DTATGA热谱图与图9所示实质上相同。8.如权利要求3所述的采用变体A形式的钙盐，其特征在于，所述形式具有至少1个、2个、3个、大于3个或所有的以下特征：i温度约22°C下的X射线粉末衍射图谱包括4个、5个或更多选自下组的2Θ值（±0.1°和21.7度；iiX射线粉末衍射图谱与图1所示X射线粉末衍射光谱实质上一致；iii192°C±2.4°C起始的熔点；iv吸热开始于192°C±2.5°C的差示热分析DTA热谱图；V差示热分析DTA或TGA热谱图与图6所示实质上相同。9.如权利要求3所述的采用变体C形式的钙盐，其特征在于，所述形式具有至少1个、2个、3个、大于3个或所有的以下特征：i温度20-25°C下的X射线粉末衍射图谱包括4个、5个或更多选自下组的2Θ值（±〇.1°CuKa;45kV，40mA;λ=1.540598人：4.6、6.2、14.5、15.4、20.4、21.7和22.1度；iiX射线粉末衍射图谱与图3所示X射线粉末衍射光谱实质上一致；iii180°C±2.4°C起始的熔点；iv吸热开始于180°C±2.5°C的差示热分析DTA热谱图；V差示热分析DTA热谱图与图8所示实质上相同；vi热重分析TGA图与图8所示实质上相同。10.如权利要求1、2或4所述的采用无定形式的钙盐，其特征在于，所述形式具有至少1个、2个、3个、大于3个或所有的以下特征：iX射线粉末衍射图谱与图5所示X射线粉末衍射光谱实质上一致；ii204°C±2.4°C起始的熔点；iii吸热开始于204°C±2.5°C的差示热分析DTA热谱图；iv差示热分析DTA或TGA热谱图与图10所示实质上相同。11.一种药物组合物，包括如前述权利要求中任一项所述的钙盐，以及一种或多种药学上可接受载体或赋形剂。12.如权利要求11所述的药物组合物，其中所述晶体形式选自变体B、变体Hb和其组合，优选其是变体B，更优选采用实质上纯的形式。13.如权利要求11或12中任一项所述的药物组合物，其分别联合血管紧张素受体阻断剂ARB，优选选自下组的ARB:氯沙坦、伊贝沙坦、坎地沙坦、依普沙坦、替米沙坦、奥美沙坦和缬沙坦，优选缬沙坦，或其药学上可接受盐。14.如权利要求1-10中任一项所述的钙盐或者如权利要求11、12或13所述的药物组合物，用于治疗选自下组的病症或紊乱:高血压、心力衰竭急性和慢性）、充血性心力衰竭、左心室功能紊乱、肥厚型心肌病、糖尿病心肌病、室上性和室性心律失常、心房颤动、心房扑动、有害的血管重建、心肌梗塞和其后遗症、动脉粥样硬化、心绞痛不稳定或稳定）、肾功能不全糖尿病和非糖尿病）、心力衰竭、心绞痛、糖尿病、继发性醛固酮增多症、原发和继发性肺动脉高压、糖尿病性肾病、肾小球性肾炎、硬皮病、肾小球硬化、原发性肾病的蛋白尿、肾血管性高血压、糖尿病视网膜病变、偏头痛、周围性血管疾病、雷诺氏病、腔增生、认知功能障碍、青光眼和中风。15.—种制备如权利要求6所述变体B的钙盐的工艺，包括以下步骤：i将式⑴化合物溶于溶剂，优选乙醇；ii加热反应混合物至60°C到回流之间的温度；iii冷却反应混合物至40-80°C，优选50-80°C，如50±5°C;iv可任选加入变体B晶种；V搅拌反应混合物，优选至少12小时；vi过滤步骤c、（d或e结束时获得的固体;和vii可任选干燥获得的晶体。

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