申请/专利权人：佛山市南海东方澳龙制药有限公司

申请日：2018-06-11

公开（公告）日：2021-04-27

公开（公告）号：CN108403671B

主分类号：A61K9/70(20060101)

分类号：A61K9/70(20060101);A61K47/32(20060101);A61K47/34(20170101);A61K47/10(20060101);A61K31/79(20060101);A61P31/02(20060101);A61P15/14(20060101)

优先权：

专利状态码：有效-授权

法律状态：2021.04.27#授权;2018.09.11#实质审查的生效;2018.08.17#公开

摘要：本发明涉及一种聚维酮碘溶液及其制备方法。其中，每100g所述聚维酮碘溶液主要由以下重量的原料制备而成：单质碘0.1g～3g、PVP1g～5g、聚乙烯醇1g～10g、聚氨酯2g～10g、海藻酸钠0.1g～5g、有机酸0.2g～5g、表面活性剂5g～35g，增塑剂1g～3g，余量为水和pH调节剂。该聚维酮碘溶液安全可靠、稳定性好，成膜效果好，所成膜韧性大不易脱落，药效持久，保证抗菌效果的同时，还可节省大量人工与用药成本，适用于广大奶牛养殖场。

主权项：1.一种聚维酮碘溶液，其特征在于，每100g所述聚维酮碘溶液主要由以下重量的原料制备而成：单质碘0.1g~3g、PVP1g~5g、聚乙烯醇1g~10g、聚氨酯2g~10g、海藻酸钠0.1g~5g、有机酸0.2g~5g、表面活性剂5g~35g，增塑剂1g~3g，余量为水和pH调节剂；所述聚氨酯的粘度≤500mPa.s。

全文数据：聚维酮碘溶液及其制备方法技术领域[0001]本发明涉及兽用消毒剂技术领域，特别是涉及一种聚维酮碘溶液及其制备方法。背景技术[0002]奶牛养殖业中，奶牛乳房炎一直是奶牛养殖户的困扰，也是造成奶牛养殖户经济损失的主要原因之一。每次在挤奶前后都要对奶牛乳头进行消毒，以防止和控制奶牛乳房炎的发生，尤其是后药浴在预防奶牛乳房炎起到重要作用。现市售大多数奶牛药浴液含水量较高，使得药浴液浸润奶牛乳头后滴漏，不附着奶牛乳头，或者容易被奶牛卧榻磨蹭掉，大大影响后药浴的作用，且造成用药的浪费。[0003]黑龙江省兽医科学研究所周庆民等人发表的《奶牛乳头液体保护膜的研制及其应用效果的观察》文章中看出，其处方虽能做成成膜的聚维酮碘溶液，但是其是采用氮酮、乙醇等有机溶剂做挥发剂，乙醇易挥发，带走皮肤的热量和水分，导致皮肤干燥，影响防护效果；同时乙醇具有超强的渗透力，能够渗透到细胞体内导致其脱水，长期使用会使奶牛乳头皮肤逐渐失去弹性，而且含乙醇的药浴液不适宜在奶牛泌乳期使用，容易在牛奶中残留，影响牛奶品质，甚至出现酒精阳性乳。发明内容[0004]基于此，提供一种安全可靠的聚维酮碘溶液，成膜效果好，能有效防治奶牛乳房炎。[0005]—种聚维酮碘溶液，每IOOg所述聚维酮碘溶液主要由以下重量的原料制备而成：单质碘0.Ig〜3g、PVPIg〜5g、聚乙稀醇Ig〜10g、聚氨酯2g〜10g、海藻酸钠0.Ig〜5g、有机酸0.2g〜lg、表面活性剂5g〜35g，增塑剂Ig〜3g，余量为水和pH调节剂。[0006]本发明上述聚维酮碘溶液在各组分的优化配比下形成稳定的、具有良好塑型性和韧性的高分子膜混合液体系，难溶于水的碘在表面活性剂的作用下充分溶解，与PVP络合生成稳定的络合碘，并均匀的分散于高分子膜混合液体系中；产品药浴后可均匀的附着于奶牛乳头表面，并能在短时间内成膜，成膜后不会因水分蒸发而变脆脱落，能够有效防治奶牛乳房炎;各原料均选自绿色安全的材料，且组分中不含挥发性有机溶剂，安全可靠，适用于广大奶牛养殖场。[0007]在其中一个实施例中，每IOOg所述聚维酮碘溶液主要由以下重量的原料制备而成：单质碘0.Ig〜3g、PVP0.5g〜2g、聚乙稀醇Ig〜3g、聚氨酯4g〜6g、海藻酸钠0.Ig〜lg、有机酸〇.2g〜0.5g、表面活性剂5g〜20g、增塑剂Ig〜1.5g，余量为水和pH调节剂。[0008]在其中一个实施例中，每IOOg所述聚维酮碘溶液中含有IgPVP、2g聚乙烯醇、5g聚氨酯和0.4g〜0.5g海藻酸钠。[0009]在其中一个实施例中，所述聚氨酯的粘度500mPa.s。[0010]在其中一个实施例中，所述聚氨酯为德国拜耳的水性聚氨酯35。[0011]在其中一个实施例中，所述PVP选自PVP-Kl0〜PVP-Kl20中的至少一种。[0012]在其中一个实施例中，所述PVA聚乙烯醇）选自PVA117、PVA105、PVA124、PVA217和PVA205中的至少一种。[0013]在其中一个实施例中，所述表面活性剂选自烷基糖苷、脂肪醇聚氧乙烯醚、十二烷基二甲基氧化胺、蓖麻油聚氧乙烯醚和链烷醇聚醚中的至少一种。[0014]在其中一个实施例中，所述增塑剂选自丙二醇、邻苯二甲酸酯类、柠檬酸酯类和环氧大豆油中的至少一种。[0015]丙二醇等增塑剂在体系中不仅可以作为增塑剂提高产品的塑性，还可以对体系的组分起到分散作用。当添加的增塑剂过量时，将会使成膜剂之间的分子间距拉伸，导致产品出现滴漏现象，故需要严格控制增塑剂的添加量在lgl〇〇g〜3g100g，提高产品塑性和体系各组分之间的相容性的同时，不至于分散过度而出现滴漏。[0016]在其中一个实施例中，所述表面活性剂为脂肪醇聚氧乙烯醚，所述增塑剂为丙二醇。[0017]在其中一个实施例中，所述有机酸为柠檬酸，所述pH调节剂为柠檬酸钠溶液。[0018]在其中一个实施例中，所述聚维酮碘溶液的pH值为4.0〜5.0。[0019]在其中一个实施例中，所述聚维酮碘溶液还包括选自甘油、丙二醇、水溶性羊毛月旨、聚乙二醇、山梨醇和透明质酸等的润肤剂。[0020]另外，本发明还提供一种上述聚维酮碘溶液的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：[0021]将碘和表面活性剂混合均匀，得混合液A;[0022]在80°C〜90°C条件下，将水、有机酸、PVP、聚乙烯醇、聚氨酯、海藻酸钠搅拌混匀，加入增塑剂，混匀，得混合液B;[0023]在60°C〜70°C条件下，将混合液A加入到混合液B中，搅拌混匀，用pH调节剂调pH值，即可。[0024]值得注意的是，增塑剂需要在PVP、聚乙烯醇、聚氨酯等成膜剂溶解后再加入。[0025]上述方法采用表面活性剂先与碘混匀，并将碘溶解形成混合液;将PVP、PVA、聚氨酯和海藻酸钠在酸性条件和增塑剂的作用下配制成稳定的成膜剂，然后在60°C〜70°C条件下，再加入碘溶液与PVP发生络合反应，生成稳定的络合碘PVP-L·，并均匀分散于混合体系中，可大大增强产品的稳定性，使制备得到的产品稳定性好。产品药浴成膜后，络合碘均匀的分散于膜层中，可保证碘不会与膜分离，保证抗菌效果。[0026]发明人通过大量试验发现，上述混合物A与混合物B反应时的温度不能低于60°C，否则PVP和碘的络合反应将不稳定，从而导致产品稳定性下降。[0027]与现在技术相比，本发明具有以下有益效果：[0028]1产品稳定性好，释放缓慢、药效持久，保证抗菌效果的同时，还可节省大量人工与用药成本，适用于广大奶牛养殖场。[0029]2后药浴短时间内能形成完整而隔水的透气膜，既可杜绝病菌微生物入侵、防感染，又不伤乳头皮肤;所成膜的韧性大，成膜效果好，不易受水分蒸发而变脆、开裂，不易脱落。[0030]3产品不含有机溶剂，刺激性极小，无毒副作用，可保证奶牛健康及奶液的安全。[0031]4产品制备工艺简单、安全，反应条件温和，所需要的设备简单，所得产品质量稳定，易于工业化生产。具体实施方式[0032]为了便于理解本发明，下面将对本发明进行更全面的描述，并给出了本发明的较佳实施例。但是，本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施例。相反地，提供这些实施例的目的是使对本发明的公开内容的理解更加透彻全面。[0033]除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。本文所使用的术语“和或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。[0034]实施例1〜3[0035]一种聚维酮碘溶液，按每IOOg溶液计，其原料组成见下表1。[0036]表1实施例1〜3的配方表_8]~其制备方法如下:[0039]1、将碘和脂肪醇聚氧乙烯醚投入A配制罐中，打开蒸汽阀，将温度升至30°C〜80。：，优选50°C。[0040]2、搅拌至碘完全溶解，备用。[0041]3、将水投进B配制罐中，启动搅拌装置，将柠檬酸、PVP、PVA、聚氨酯35和海藻酸钠位依次投进B配制罐中，打开蒸汽阀，将温度升至80°C〜90°C，搅拌2〜3小时，混匀。[0042]4、将丙二醇投进B配制罐中，待温度降至60°C〜70°C，将A配制罐中混合溶液投入B配制罐中，继续搅拌30分钟左右，用柠檬酸钠溶液调节pH至3.0〜6.5,即可。[0043]实施例4[0044]实施例4与实施例2基本相同，不同之处在于所用表面活性剂不同，具体为以Ig十二烷基二甲基氧化胺代替Ig脂肪醇聚氧乙烯醚[0045]实施例5[0046]实施例5与实施例1基本相同，不同之处在于所用增塑剂不同，具体为以Ig邻苯二甲酸酯类代替Ig丙二醇。[0047]实施例6[0048]实施例6与实施例2基本相同，不同之处在于所用表面活性剂和增塑剂不同，具体为以Ig烷基糖苷代替Ig十二烷基二甲基氧化胺，以Ig环氧大豆油代替Ig丙二醇。[0049]对比例1〜5[0050]对比例1〜5的聚维酮碘溶液，按每IOOg溶液计，其原料组成见下表2。[0051]表2对比例1〜5的配方表[0054]对比例1〜5的制备方法与实施例1〜3的制备方法相同。[0055]效果证明性试验[0056]—、稳定性试验[0057]1、试验样品:实施例1〜3的样品。[0058]2、试验方法：[0059]依据《中华人民共和国兽药典2015年版》一部附录9001:原料药物与制剂稳定性试验指导原则设计影响因素试验、加速试验以及长期试验等稳定性试验方案，并按照《中华人民共和国兽药典2015年版》一部《聚维酮碘溶液》质量标准进行相关检测指标的检测。具体方法如下：[0060]2.1影响因素试验方案：[0061]取所需检测样品，按市售包装，分别置于高温60°C和强光4500+500LX两个条件进行高温和强光影响因素试验，放置10天，分别于〇天、5天、10天进行有效碘含量和pH的检测，以此为指标考察试验样品的稳定性。[0062]有效碘含量的检测方法如下:精密量取适量样品（约相当于聚维酮碘1.25g，置于烧杯中，加水至125ml，参照电位滴定法，用0.lmolL硫代硫酸钠进行滴定;每ImL硫代硫酸钠滴定液〇.lmolL相当于12.69mg的碘。以此为指标考察试验样品的稳定性，检测如果如下表3。[0063]表3聚维酮碘溶液影响因素试验结果[0067]2.2加速试验方案：[0068]取所需检测样品，按市售包装，在40°C±2°C、相对湿度75%±5%的条件下放置6个月。在试验期间第0个月、1个月、2个月、3个月、6个月末分别取样一次，进行有效碘含量和PH的检测，以此为指标考察试验样品的稳定性。检测结果如下表4所示。[0069]表4聚维酮碘溶液加速试验结果[0071]2.3长期试验方案：[0072]取所需检测样品，在25°C±2°C、相对湿度60%±10%的条件下放置12个月。每3个月取样一次，分别于第〇个月、3个月、6个月、9个月、12个月、18个月、24个月、36个月取样，进行有效碘含量和PH的检测，以此为指标考察试验样品的稳定性。[0073]表5聚维酮碘溶液长期试验结果[0076]二、现场试用[0077]在佛山市某奶牛养殖场和内蒙某奶牛养殖场进行产品现场试用，观察滴漏和成膜效果。[0078]1、试验方法:将实施例1〜3和对比例1〜5制备得到的聚维酮碘溶液分别倒在药浴杯中，再分别将药浴杯浸没奶牛乳头进行直接药浴，让奶牛原地站立30分钟，让其自然成膜后再赶入运动场或牛舍，5个小时后再次观察效果。[0079]2、试验结果：[0080]1佛山某奶牛养殖场，试验过程中，本实施例1〜3制备的聚维酮碘溶液均不滴漏，药浴后15分钟，即可以看到明显的成膜效果，聚维酮碘溶液干固禁止附着在奶牛乳头，用手触摸，能明显感觉到所成膜韧性好，5个小时后，依然保持成膜完整性，而且，使用实施例1〜3的聚维酮碘溶液的奶牛乳头，在成膜后用清水容易将膜洗脱，且奶牛乳头均未发生皲裂、发红或发白等不适。使用对比例1和对比例2不滴漏，但所成膜较薄、粘附性小，试验过程中容易被蹭掉。对比例3药浴后出现滴漏现象，且成膜较薄，粘附性小，试验过程中易被蹭掉。对比例4药浴后出现轻微滴漏现象，所成膜较硬，试验过程中很容易被蹭掉，对比例5滴漏严重。[0081]2内蒙某奶牛养殖场，试验过程中，本实施例1〜3制备的聚维酮碘溶液均不滴漏，药浴后12分钟，即可以看到明显的成膜效果，消毒剂干固禁止附着在奶牛乳头，用手触摸，能明显感觉到所成膜韧性好，5个小时后，依然保持成膜完整性，而且，使用实施例1〜3的聚维酮碘溶液的奶牛乳头，在成膜后用清水容易将膜洗脱，且奶牛乳头均未发生皲裂、冻伤等不适。使用对比例1和对比例2不滴漏，但所成膜较薄、粘附性小，试验过程中容易被蹭掉。对比例3药浴后出现滴漏现象，且成膜较薄，粘附性小，试验过程中易被蹭掉。对比例4药浴后出现轻微滴漏现象，所成膜较硬，试验过程中很容易被蹭掉，对比例5滴漏严重。[0082]三、杀菌试验[0083]按农业部发行的《兽用消毒剂鉴定技术规范》（1992农牧药字第101号）中定量杀菌规范实施实验，将本发明实施例2的聚维酮碘溶液样品，按不同稀释倍数进行稀释，对大肠杆菌、金葡萄球菌进行杀菌试验，杀菌试验的方法步骤如下：[0084]1、将制备的菌液进行活菌计数，然后用0.03molLpH7.2的PBS磷酸缓冲液稀释成含菌IO6〜IO7个mL的实验菌液；[0085]2、用无菌水将样品稀释成不同测试浓度的消毒剂溶液，取4.5mL于试管内；[0086]3、吸取0.5mL实验菌液于4.5mL测试浓度的消毒剂溶液内；[0087]4、使消毒剂与菌液充分反应5min、IOmin;[0088]5、加菌液后的5、IOmin时，立即吸取上述菌药混合液0.5mL，加入4.5mL中和液中混匀；[0089]6、中和10分钟，再取出0.ImL于加有营养琼脂培养基的培养皿中，涂布均匀；[0090]7、把培养皿置于37°C培养24h，计数菌落数；[0091]8以0.03molLpH7.2的PBS代替消毒液，同时进行上述步骤，作为对照组；[0092]9、以上各步骤均设置两个平行对照。[0093]对大肠杆菌和金葡萄球菌的杀灭结果见表6和表7。[0094]表6[0098]说明：依据《现代药理实验方法》的体外杀菌实验的菌落计数方法，低于5个菌落的视同杀菌完全。[0099]结论：[0100]1、由表3〜5可以看出，本发明实施例1〜3的样品按照兽药稳定性指导原则分别进行稳定性试验、加速稳定性试验和长期稳定性试验，其有效碘含量均呈平缓趋势下降，且PH值稳定，在上述稳定性试验考察中各项指标均符合质量要求，说明其在较为苛刻的存储条件下具有良好的稳定性，具有较长的保存期。[0101]2、本发明实施例的聚维酮碘溶液药浴过程中不发生滴漏，且短时间内易成膜，成膜韧性好，不易受水分蒸发而变脆、开裂，不易脱落;刺激性小，后药浴过程中不伤奶牛乳头皮肤。[0102]3、由表6和表7看出，本发明实施例的聚维酮碘溶液按1:900倍稀释后作用5、10分钟对大肠杆菌的杀菌率为100%;1:900倍稀释对金葡萄球菌作用5、10分钟的杀菌率为100%。由此说明本发明实施例的聚维酮碘溶液具有良好的杀菌作用，适用于杀菌消毒。[0103]以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。[0104]以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

权利要求：1.一种聚维酮碘溶液，其特征在于，每IOOg所述聚维酮碘溶液主要由以下重量的原料制备而成:单质碘0.Ig〜3g、PVPIg〜5g、聚乙稀醇Ig〜10g、聚氨酯2g〜10g、海藻酸钠0.Ig〜5g、有机酸0.2g〜5g、表面活性剂5g〜35g，增塑剂Ig〜3g，余量为水和pH调节剂。2.根据权利要求1所述的聚维酮碘溶液，其特征在于，每IOOg所述聚维酮碘溶液主要由以下重量的原料制备而成:单质碘0.Ig〜3g、PVPIg〜2g、聚乙稀醇Ig〜3g、聚氨酯4g〜6g、海藻酸钠0.Ig〜lg、有机酸0.2g〜0.5g、表面活性剂5g〜20g、增塑剂Ig〜1.5g，余量为水和pH调节剂。3.根据权利要求2所述的聚维酮碘溶液，其特征在于，每IOOg所述聚维酮碘溶液中含有IgPVP、2g聚乙稀醇、5g聚氨酯和0.4g〜0.5g海藻酸钠。4.根据权利要求1所述的聚维酮碘溶液，其特征在于，所述聚氨酯的粘度500mPa.s。5.根据权利要求1所述的聚维酮碘溶液，其特征在于，所述表面活性剂选自烷基糖苷、脂肪醇聚氧乙烯醚、十二烷基二甲基氧化胺、蓖麻油聚氧乙烯醚和链烷醇聚醚中的至少一种。6.根据权利要求1所述的聚维酮碘溶液，其特征在于，所述增塑剂选自丙二醇、邻苯二甲酸酯类、柠檬酸酯类和环氧大豆油中的至少一种。7.根据权利要求1所述的聚维酮碘溶液，其特征在于，所述表面活性剂为脂肪醇聚氧乙烯醚，所述增塑剂为丙二醇。8.根据权利要求1所述的聚维酮碘溶液，其特征在于，所述有机酸为柠檬酸，所述pH调节剂为柠檬酸钠溶液。9.根据权利要求1〜8任一所述的聚维酮溶液，其特征在于，所述聚维酮溶液的pH值为4.0〜5.0〇10.—种如权利要求1〜9任一所述聚维酮碘溶液的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将单质碘和表面活性剂混合均匀，得混合液A;在80°C〜90°C条件下，将水、有机酸、PVP、聚乙烯醇、聚氨酯、海藻酸钠搅拌混匀，加入增塑剂，混匀，得混合液B;在60°C〜70°C条件下，将混合液A加入到混合液B中，搅拌混匀，用pH调节剂调pH值，即可。

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