申请/专利权人：中国海洋大学

申请日：2017-03-24

公开（公告）日：2021-10-22

公开（公告）号：CN108623581B

主分类号：C07D471/04(20060101)

分类号：C07D471/04(20060101);A61P1/00(20060101);A61P3/00(20060101);A61P7/00(20060101);A61P13/00(20060101)

优先权：

专利状态码：有效-授权

法律状态：2021.10.22#授权;2019.01.01#实质审查的生效;2018.10.09#公开

摘要：本发明属于有机合成领域，具体涉及一种哌尼诺安penicinotam化合物的合成方法。本发明以苯胺和乙氧基甲叉丙二酸已二酯为起始原料经缩合反应，Gould‑Jacob反应形成喹啉母环，再经过溴代以及铃木反应制得2‑1‑叔丁氧羰基‑1H‑吡咯‑2‑基‑4‑氯喹啉‑3‑甲酸乙酯中间体，最后经过关环反应制备得到目标产物哌尼诺安。

主权项：1.具有式I结构的喹啉酮类化合物哌尼诺安的全合成制备方法,其特征在于，按下述合成路线制备式I所示化合物，其包括步骤：步骤1:苯胺和乙氧基甲叉丙二酸乙二酯缩合，经Gould-Jacobs反应形成化合物2；步骤2:化合物2在卤化剂作用下制备化合物3；步骤3:化合物3在氧化剂以及卤化剂作用下制备得到化合物4；步骤4:化合物4碱性条件下经铃木耦合反应制备得到化合物5；步骤5:化合物5在高温条件下与布朗斯特酸反应得到化合物6；步骤6:化合物6在碱性条件下反应得到式I化合物；

全文数据：一种制备哌尼诺安化合物的方法技术领域[0001]本发明属于化学合成领域，具体涉及一种式I所示的昵尼诺安化合物的合成新方法。背景技术[0002]文献Shao,Chang-Lun;Wang,Chang-Yun;Gu，Yu-Cheng;Wei,Mei-Yan;Pan,Jia-Hui;Deng,Dong-Sheng;She,Zhi-Gang;Lin,Yong-Cheng.BioorganicMedicinaiChenisiirLeiiers2010,2011,3284-3286.中公开了活性天然产物penicinotam的结构和杀虫活性。[0003]中国专利CN2009100183213公开了如下所示的化合物作为杀虫剂。[0004]Abe,Masaki;Imai,Tetsuya;Ishii,Naoki;Usui,Makio.Synthesisofquinolactacideviaanacylmigrationreactionanddehydrogenationwithmanganesedioxide,anditsinsecticidalactivities.Bioscience,BiotecimoJogy,a_ndBiocheffiistiy2006,70I,303-306中公开了如下化合物，一种quinolactacide的合成方法。[0005]鉴于活性天然产物penicinotam独特的化学结构及生理活性，具有深入开展结构优化和药效学研究的重要意义结构优化和药效学研究的重要意义。目前，该类化合物的合成方法虽有报道，但是现有的方法步骤繁琐，过程复杂，成本高，反应所用试剂中用到的丙酮合氰化氢为剧毒化学品，对人体和环境危害极大。[0006]为满足工业化需求，本发明开发了一条完全不同于已有合成方法的新路线，用于高收率，高纯度，低成本地制备式I结构化合物。本发明以苯胺乙氧基甲叉丙二酸已二酯为起始原料经缩合反应，Gould-Jacobs反应形成喹啉母环，再经过溴代以及铃木反应制得2-1_叔丁氧羰基_1丑-吡咯-2-基-4-氯喹啉-3-甲酸乙酯中间体，最后经过酯交换以及简单取代反应制备得到目标产物昵尼诺安penicinotam。发明内容[0007]本发明目的在于提供式I喹啉酮化合物的合成方法，包括以下步骤：本发明目的在于提供式I喹啉酮化合物昵尼诺安penicinotam的合成方法，包括以下步骤：苯胺和乙氧基甲叉丙二酸乙二酯在高温下缩合，经Gould-Jacobs反应生成化合物2:反应i所用溶剂选自二氧六环、四氢呋喃、苯、甲苯、甲醇、乙醇、己烷、辛烷、环己烷、环己酮、乙腈、吡啶、苯酚、DMF、DMSO，反应温度为所用溶剂沸腾温度，反应时间为0.5h〜24h;反应ii所用溶剂选自乙二醇甲醚、二苯醚、苯甲醚、2,4_二溴苯甲醚、2,5_二氟苯甲醚、2,6-二氟苯甲醚、2，6-二氯苯甲醚、2-氟-5-溴苯甲醚、2-氟苯甲醚、2-氟茴香硫醚、2-氨基二苯硫醚、2-氯-4-氟苯甲醚、2-氯-5-氟苯甲醚、2-氯乙基乙基硫醚、2-氯乙基甲基醚、2-氯乙基苯硫醚、2-氯茴香硫醚、2-溴-4-氟苯甲醚、苯醚、石蜡油的一种或者几种反应温度为常温到回流，反应时间为〇.5h〜24h。[0008]⑵化合物2在卤化剂作用下制备得到化合物3:其中所用卤化剂选自二氯亚砜，草酰氯，三氯化磷，或五氯化磷中的一种或几种，溶剂为选自二氧六环、四氢呋喃、苯、甲苯、甲醇、乙醇、己烷、辛烷、环己烷、环己酮、乙腈、吡啶、苯酚、DMF、DMS0中的一种或几种，温度为所用溶剂的沸腾温度。[0009]3化合物3在氧化剂和卤化剂作用下反应制备得到化合物4:其中反应i和ii为一锅煮反应;反应i所用氧化剂选自双氧水、重铬酸铵、高氯酸钾、高碘酸钾、高氯酸、过硫酸钾、无水过氧化钠、次氯酸钠溶液、过甲酸、过乙酸、过氧苯甲酸、间氯过氧苯甲酸、过氧化叔丁醇、臭氧、戴斯马丁试剂中的一种或几种，溶剂为二氧六环、四氢呋喃、苯、甲苯、甲醇、乙醇、己烷、辛烷、环己烷、环己酮、乙腈、吡啶、苯酚、DMF、DMS0中一种或几种，温度为常温到回流，反应时间为〇.5h〜24h，反应ii所用化剂选自溴水、五溴氧磷中、三溴化磷、3-溴苯甲砜、3-溴苯甲酸甲酯、二溴亚砜、四溴化碳、对溴苯甲酸甲酯、氧溴化磷中的一种或几种，溶剂为二氧六环、四氢呋喃、苯、甲苯、甲醇、乙醇、己烷、辛烷、环己烷、环己酮、乙腈、吡啶、苯酚、DMF、DMS0中一种或几种，温度为常温到回流，反应时间为0.5h〜Mh0[0010]4化合物4在碱性条件下与（1-叔丁氧羰基-IH-吡咯-2-基硼酸经铃木耦合反应制备得到化合物5:其中碱性试剂选自无水碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸锂、碳酸铵、氢氧化钙、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、氢氧化镁、氢氧化钡、氨水、碱式碳酸锌、碱式碳酸镁、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾钠中的一种或几种;催化剂为钯粉、钯碳、醋酸钯、氧化钯、硝酸钯、硫酸钯、二溴化钯、氢氧化钯、氯化钯、醋酸钯、四三苯基膦钯、三苯基膦钯、双三苯基膦二氯化钯（Π、二溴双三叔丁基膦）二钯（I、双三邻甲苯膦）二氯化钯（II、双（甲基二苯膦二氯化钯II中的一种或几种，溶剂为二氧六环、四氢呋喃、苯、甲苯、甲醇、乙醇、己烷、辛烷、环己烷、环己酮、乙腈、啦啶、苯酚、DMF、DMSO、水中一种或几种，反应温度为常温到所选溶剂的沸腾温度，反应时间为〇.5h〜24h。[0011]5化合物5在布朗斯特酸性高温条件下制备化合物6:其中布朗斯特酸为溴化氢、亚硫酸、次磷酸、氟硼酸、氢氟酸、氢溴酸、氢碘酸、硅钨酸、硼酸、碘酸、磷酸、高碘酸、氢氟酸、盐酸、硫酸、硝酸、甲酸、乙酸、亚磷酸、多聚磷酸、氟硼酸、氟磷酸、氢氟酸、氢碘酸、氨基磺酸、焦磷酸、磷酸、磷钼酸溶液、对甲苯磺酸中的一种或几种，溶剂二氧六环、四氢呋喃、苯、甲苯、甲醇、乙醇、己烷、辛烷、环己烷、环己酮、乙腈、吡啶、苯酚、DMF、DMS0、水中一种或几种，反应温度为50°C〜200°C之间，反应时间0.5h〜48h。[0012]6化合物6在碱性条件，高温下进行关环反应得到目标产物昵尼诺安penicinotam:其中碱性试剂选自无水碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸锂、碳酸铵、氢氧化钙、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、氢氧化镁、氢氧化钡、氨水、碱式碳酸锌、碱式碳酸镁、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾钠中的一种或几种，溶剂为二氧六环、四氢呋喃、苯、甲苯、甲醇、乙醇、己烷、辛烷、环己烷、环己酮、乙腈、吡啶、苯酚、DMF、DMS0、水中一种或几种，反应温度为常温到所选溶剂的沸腾温度，时间为〇.5h〜24h。具体实施方式[0013]为了进一步探明本发明下面给出一些实例，这些实例完全是例证性的，他们知用来对本发明具体描述，不应当理解为对本发明的限制。实施例[0014]4-轻基喹啉-3-甲酸乙酯称取苯胺（1.02mL，0.Oilmol和乙氧基甲叉丙二酸二乙酯0.5-2eq加入乙醇中，在100-200°C加热三小时，冷却到室温，加入苯乙醚，在100-200°C加热30min，冷却至室温，反应结束后，加入冰水，乙酸乙酯萃取（IOOmLX2，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相浓缩，残留物经硅胶柱层析得产物为白色固体1.6g76%产率；[0015]4-氯喹啉-3-甲酸乙酯称取4-轻基喹啉-3-甲酸乙酯（1.6g，7.3mmol溶解于四氢呋喃中，然后加入三氯氧磷0.5-10eq混合后，在100°C加热一小时，反应结束后将反应液倒入冰水中，用饱和碳酸氢钾溶液调节PH至中性，乙酸乙酯萃取（IOOmLX2，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相浓缩，残留物经硅胶柱层析得产物为白色固体l.lg64%产率；[0016]2-溴-4-氯喹啉-3-甲酸乙酯称取4-氯喹啉-3-甲酸乙酯（1.1g，4.7mmol溶于氯仿中（20mL，室温向其中加入85%的过氧苯甲酸0.5-2eq后室温搅拌4小时，往反应液加入三溴氧磷0.5-2eq后搅拌1小时，反应结束后将反应液倒入冰水中，用饱和碳酸钾溶液调pH值至8，乙酸乙酯萃取（100mLX2，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相浓缩，残留物经柱层析得产物为白色固体1.1g，74%收率）；[0017]2-α_叔丁氧羰基-Lff-啦咯-2-基-4-氯喹啉-3-甲酸乙酯称取2-溴-4-氯喹啉-3-甲酸乙酯（I.Ig，3.2mmol和（1-叔丁氧羰基-Lff-吡咯-2-基硼酸0.69g，3.3mmol溶于1，4_二氧六环（15mL中，向其中加入碳酸铯（4.0g，6.5mmol和醋酸钯360mg，0.3mmol，反应液在75°C下搅拌3小时，反应结束后将反应液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取（100mLX2。合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相浓缩，残留物经柱层析得产物为无色油状物（734mg，53%收率；[0018]4-氧代-2-1丑-吡咯-2-基-1，4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯将2-1-叔丁氧羰基-1丑-吡咯-2-基-4-氯喹啉-3-甲酸乙酯643mg，1.7mmol溶于乙酸（10mL，乙醇（6mL，水（5ml后升温至80°C反应18小时，减压蒸馏除去乙酸，乙醇，所得残留物加水稀释，用饱和碳酸钾溶液调至中性，乙酸乙酯萃取100mLX2，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相浓缩。残留物经柱层析得产物为淡黄色固物258mg，54%收率）；[0019]昵尼诺安将4-氧代-2-Off-吡咯-2-基-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯50mg,0.18mmol，碳酸钾10mg,0.054mmol，溶于乙腈20mL，60°C搅拌12h，再加入碘甲烧（10yL，0.20mmol。反应结束后将反应液倒入冰水中，用稀盐酸溶液调pH值至中性，乙酸乙酯萃取50mLX2，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相浓缩，残留物经硅胶柱层析得产物为黄色固体34mg，68%产率），

权利要求：1.具有式I结构的具有式I结构的喹啉酮类化合物昵尼诺胺的全合成制备方法，，其特征在于，按下述合成路线制备式I所示化合物及其衍生物，其包括步骤：步骤（1:苯胺和乙氧基甲叉丙二酸乙二酯缩合，经Gould-Jacobs反应形成化合物2;步骤2:化合物2在卤化剂作用下制备化合物3;步骤3:化合物3在氧化剂以及卤化剂作用下制备得到化合物4;步骤4:化合物4碱性条件下经铃木耦合反应制备得到化合物5;步骤5:化合物5在酸性高温条件下反应得到化合物6;步骤6:化合物6在碱性条件下反应得到式I化合物；2.权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤（1中反应i和ii为一锅煮反应;反应i所用溶剂选自二氧六环、四氢呋喃、苯、甲苯、甲醇、乙醇、己烷、辛烷、环己烷、环己酮、乙腈、吡啶、苯酚、DMF、DMSO，反应温度为所用溶剂沸腾温度，反应时间为0.5h〜24h;反应ii所用溶剂选自乙二醇甲醚、二苯醚、苯甲醚、2,4_二溴苯甲醚、2,5_二氟苯甲醚、2，6_二氟苯甲醚、2,6-二氯苯甲醚、2-氟-5-溴苯甲醚、2-氟苯甲醚、2-氟茴香硫醚、2-氨基二苯硫醚、2-氯-4-氟苯甲醚、2-氯-5-氟苯甲醚、2-氯乙基乙基硫醚、2-氯乙基甲基醚、2-氯乙基苯硫醚、2-氯茴香硫醚、2-溴-4-氟苯甲醚、苯醚、石蜡油的一种或者几种反应温度为常温到回流，反应时间为〇.5h〜24h。3.权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤2中所用卤化剂选自二氯亚砜，草酰氯，三氯化磷，或五氯化磷中的一种或几种，溶剂为选自二氧六环、四氢呋喃、苯、甲苯、甲醇、乙醇、己烷、辛烷、环己烷、环己酮、乙腈、吡啶、苯酚、DMF、DMS0中的一种或几种，温度为所用溶剂的沸腾温度。4.权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤3中反应i和ii为一锅煮反应;反应i所用氧化剂选自双氧水、重铬酸铵、高氯酸钾、高碘酸钾、高氯酸、过硫酸钾、无水过氧化钠、次氯酸钠溶液、过甲酸、过乙酸、间氯过氧苯甲酸、过氧化叔丁醇、臭氧、戴斯马丁试剂中的一种或几种，溶剂为二氧六环、四氢呋喃、苯、甲苯、甲醇、乙醇、己烷、辛烷、环己烷、环己酮、乙腈、吡啶、苯酚、DMF、DMSO中一种或几种，温度为常温到回流，反应时间为0.5h〜24h，反应ii所用卤化剂选自溴水、五溴氧磷中、三溴化磷、3-溴苯甲砜、3-溴苯甲酸甲酯、二溴亚砜、四溴化碳、对溴苯甲酸甲酯、氧溴化磷中的一种或几种，溶剂为二氧六环、四氢呋喃、苯、甲苯、甲醇、乙醇、己烷、辛烷、环己烷、环己酮、乙腈、啦啶、苯酚、DMF、DMSO中一种或几种，温度为常温到回流，反应时间为0.5h〜24h。5.权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤4中碱性试剂选自无水碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸锂、碳酸铵、氢氧化轉、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、氢氧化镁、氢氧化钡、氨水、碱式碳酸锌、碱式碳酸镁、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾钠中的一种或几种;催化剂为钯粉、钯碳、醋酸钯、氧化钯、硝酸钯、硫酸钯、二溴化钯、氢氧化钯、氯化钯、醋酸钯、四三苯基膦钯、三苯基膦钯、双三苯基膦二氯化钯（Π、二溴双三叔丁基膦二钯（I、双三邻甲苯膦二氯化钯（II、双（甲基二苯膦二氯化钯（II中的一种或几种，溶剂为二氧六环、四氢呋喃、苯、甲苯、甲醇、乙醇、己烷、辛烷、环己烷、环己酮、乙腈、吡啶、苯酚、DMF、DMSO、水中一种或几种，反应温度为常温到所选溶剂的沸腾温度，反应时间为0.5h〜24h。6.权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤5中布朗斯特酸为溴化氢、亚硫酸、次磷酸、氟硼酸、氢氟酸、氢溴酸、氢碘酸、硅钨酸、硼酸、碘酸、磷酸、高碘酸、氢氟酸、盐酸、硫酸、硝酸、甲酸、乙酸、亚磷酸、多聚磷酸、氟硼酸、氟磷酸、氢氟酸、氢碘酸、氨基磺酸、焦磷酸、磷酸、磷钼酸溶液、对甲苯磺酸中的一种或几种，溶剂二氧六环、四氢呋喃、苯、甲苯、甲醇、乙醇、己烷、辛烷、环己烷、环己酮、乙腈、吡啶、苯酚、DMF、DMSO、水中一种或几种，反应温度为50°C〜200°C之间，反应时间0.5h〜48h。7.权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤6中反应试剂优选碘甲烷，碱性试剂选自无水碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸锂、碳酸铵、氢氧化钙、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、氢氧化镁、氢氧化钡、氨水、碱式碳酸锌、碱式碳酸镁、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾钠中的一种或几种，溶剂为二氧六环、四氢呋喃、苯、甲苯、甲醇、乙醇、己烷、辛烷、环己烷、环己酮、乙腈、啦啶、苯酚、DMF、DMSO、水中一种或几种；反应温度为常温到所选溶剂的沸腾温度，时间为0.5h〜24h。8.权利要求1所述的合成方法，其特征在于制得的式I化合物用于制备医疗药物。9.权利要求1所述的合成方法，其特征在于制得的式I化合物用于制备农业杀菌、杀虫、除草剂。

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