申请/专利权人：中国计量大学;浙江天台药业股份有限公司

申请日：2020-06-24

公开（公告）日：2022-04-05

公开（公告）号：CN111732628B

主分类号：C07K5/083(20060101)

分类号：C07K5/083(20060101);C07K1/06(20060101)

优先权：

专利状态码：有效-授权

法律状态：2022.04.05#授权;2020.10.30#实质审查的生效;2020.10.02#公开

摘要：本发明公开了一种GHK三肽合成的方法，先分别对甘氨酸、赖氨酸和组氨酸进行保护得到保护的甘氨酸、赖氨酸和组氨酸；保护的甘氨酸依次与N‑羟基琥珀酰亚胺、保护的组氨酸和N‑羟基琥珀酰亚胺反应得到Boc‑Gly‑HisTrt‑OSu,然后再将其与保护的赖氨酸进行反应得到保护的三肽，最后与三氟乙酸反应得到GHK三肽。本发明提供的方法避免了使用钯碳氢气进行脱保护，操作步骤简单稳定安全，相比于已有工艺来说，避免了离子交换脱三氟乙酸或色谱合成的方法，避免了使用树脂，通过使用甲醇，乙酸乙酯等常见经济试剂脱三氟乙酸盐，得到GHK三肽，极大地降低了成本，可用于大规模生产。

主权项：1.一种GHK三肽的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：1在氢氧化钠的作用下，甘氨酸与Boc酸酐在1，4-二氧六环中进行反应，反应结束后经过后处理得到Boc-Gly-OH；2在三乙胺的作用下，组氨酸与二甲基二氯硅烷在二氯甲烷中进行反应，反应完毕再加入含三苯基氯甲烷的二氯甲烷溶液和三乙胺继续反应，反应结束后经过纯化处理Trt-His-OH；3在碳酸氢钠和五水合硫酸铜的作用下，赖氨酸或其盐与Boc-酸酐在丙酮和水的混合溶剂中进行反应，反应结束后经过纯化处理，得到Boc-Lys-OH；4在DCC的作用下，步骤1得到的Boc-Gly-OH与Hosu在1,4-二氧六环中进行反应，反应结束后经过纯化处理得到Boc-Gly-OSu；5在DIPEA的作用下，步骤4的Boc-Gly-OSu和步骤2的Trt-His-OH在DMF中进行反应，反应结束后经过纯化处理得到Boc-Gly-HisTrt-OH；6在DCC的作用下，步骤5的Boc-Gly-HisTrt-OH与Hosu在二氧六环中进行反应，反应结束后经过后处理得到Boc-Gly-HisTrt-OSu；7在碳酸氢钠的作用下，步骤3的Boc-Lys-OH与步骤6的Boc-Gly-HisTrt-OSu在四氢呋喃和水的混合溶剂中进行反应，反应结束后经过纯化处理得到Boc-Gly-HisTrt-LysBoc-OH；8取6.2624g、8mmol保护三肽，加入48ml的二氯甲烷使其溶解，再加入48ml的三氟乙酸，2.56ml三乙基硅烷，室温搅拌过夜，浓缩，T＝60℃，加水35ml和乙酸乙酯30ml使固体溶解，再用乙酸乙酯洗涤萃取，收集水相，旋蒸得到GHK三肽三氟乙酸盐，纯度为99％，收率为98％；9取7.4819g三肽三氟乙酸盐，加入甲醇100ml，加入200ml乙酸乙酯，溶解，加入二乙胺8ml，白色沉淀析出，抽滤，收集滤饼，滤饼用乙酸乙酯50ml打浆30min，抽滤，收集滤饼，旋干得到GHK三肽，纯度为96％，收率为83％。

全文数据：

权利要求：

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