申请/专利权人：苏州正永生物医药有限公司

申请日：2021-05-26

公开（公告）日：2022-08-09

公开（公告）号：CN113248415B

主分类号：C07C319/14

分类号：C07C319/14;C07C323/59;C07C319/20;C07C323/25;C07C323/58;C07C269/06;C07C271/22;C07D295/155

优先权：

专利状态码：有效-授权

法律状态：2022.08.09#授权;2021.08.31#实质审查的生效;2021.08.13#公开

摘要：本发明涉及药物合成技术领域，提供了一种ABT‑737关键中间体的制备方法以及ABT‑737的制备方法。本发明以具有式I所示结构的化合物为起始原料，首先将式I所示结构的化合物中的羧基还原为羟基，之后与硫化剂进行硫化反应，再通过胺化、脱保护、缩合和羰基还原，得到具有式VI所示结构的ABT‑737关键中间体。具有式I所示结构的化合物以叔丁氧羰基为保护基，后续得到的含有叔丁氧羰基保护基的中间体稳定且易于脱保护，易于大批量合成，产物收率高，生产成本低，具有良好的工业化前景。

主权项：1.一种ABT-737关键中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：1将具有式I所示结构的化合物与活化剂进行酯化反应，得到活性酯；将所述活性酯与第一还原试剂进行还原反应，得到具有式II所示结构的化合物；所述活化剂为N-羟基琥珀酰亚胺和或氯甲酸异丁酯；所述第一还原试剂为硼还原剂； 2将所述具有式II所示结构的化合物、硫化剂和有机膦进行硫化反应，得到具有式III所示结构的化合物；所述硫化剂为苯硫酚金属盐和二苯二硫醚中的一种或几种； 式I～式III中，R为C1～C6链烷基或C5～C8环烷基；3将所述具有式III所示结构的化合物在碱性条件下进行水解反应，将水解产物和二甲胺进行胺化反应，得到具有式IV所示结构的化合物；所述胺化反应在缩合剂和催化剂条件下进行，所述缩合剂为二环己基碳二亚胺和或1-乙基-33-二甲基丙胺碳二亚胺盐酸盐；所述催化剂为4-二甲氨基吡啶和或N,N-二异丙基乙胺； 4将所述具有式IV所示结构的化合物与脱保护试剂进行脱保护反应，将所得脱保护产物与3-硝基-4-卤代苯磺酰胺进行缩合反应，得到具有式V所示结构的化合物； 5将具有式V所示结构的化合物和第二还原试剂在酸性条件下进行羰基还原反应，得到ABT-737关键中间体，结构式如式VI所示；所述第二还原试剂为硼还原剂；

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