申请/专利权人：中国药科大学

申请日：2017-11-06

公开（公告）日：2023-01-24

公开（公告）号：CN107629069B

主分类号：C07D495/04

分类号：C07D495/04

优先权：

专利状态码：有效-授权

法律状态：2023.01.24#授权;2021.01.01#实质审查的生效;2018.01.26#公开

摘要：本发明涉及制药领域，具体涉及一类乙酰辅酶A羧化酶抑制剂的制备方法。本方法是将2‑6‑卤代‑5‑甲基‑2,4‑二氧代‑1,4‑二氢噻吩并[2,3‑d]嘧啶‑32H‑基‑2‑甲基丙酸叔丁酯II先与卤代邻甲氧基苯乙酮反应，再水解、以硅基保护羧基、还原、卤代，卤原子随后被醇取代得关键中间体2‑6‑卤代‑1‑2‑2‑甲氧基苯基‑2‑烷氧基乙基‑5‑甲基‑2,4‑二氧代‑1,4‑二氢噻吩并[2,3‑d]嘧啶‑32H‑基‑2‑甲基丙酸硅酯VIII，最后经Stille偶联、脱硅基保护基制得目标化合物。该方法副反应少，成本低，操作简便，适于工业化生产。

主权项：1.一种制备式I化合物的方法，其化学反应式如下： 式I的R，即R1、R2、R3，独立地为氢或任选自经取代的以下基团：1至6个碳的脂肪烷基、3-8元饱和或部分不饱和单环碳环、苯基、8-10元双环芳香族碳环；具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-8元饱和或部分不饱和单环杂环；具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳香族环，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳香族环；式II中的X1为卤基。

全文数据：一类乙酰辅酶A羧化酶抑制剂的制备方法技术领域[0001]本发明涉及制药领域，具体涉及2-1-2-2-甲氧基苯基-2-四氢-2H-吡喃-4-基）氧基）乙基）-5-甲基-6-噁唑-2-基）-2，4-二氧代-1，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-32H-基-2-甲基丙酸及其衍生物的制备方法。背景技术[0002]乙酰辅酶A羧化酶ACC抑制剂可用于治疗肥胖，血脂异常，高脂血症等。式（1所示的2-1-2-2-甲氧基苯基-2-四氢-2H-吡喃-4-基氧基）乙基-5-甲基-6-汉惡唑-2-基-2，4-二氧代-1，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-32H-基-2-甲基丙酸及其衍生物是一类ACC抑制剂，其中Gilead公司的化合物GS-0976目前处于II临床研究中，有望被开发成为一种安全、有效的非酒精性脂肪肝炎治疗药物。[0003][0004]式I中R独立地为氢或任选自经取代的以下基团：1至6个碳的脂肪烷基、3-8元饱和或部分不饱和单环碳环、苯基、8-10元双环芳香族碳环;具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-8元饱和或部分不饱和单环杂环;具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳香族环，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳香族环。[0005]迄今，只有Nimbus公司的专利US009453026B2公开了一种制备式I化合物的方法，其关键中间体2-6-溴-1-2-2-甲氧基苯基-2-四氢-2H-吡喃-4-基氧）乙基-5-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-32H-基-2-甲基丙酸叔丁基二苯基硅酯是通过将2-6-溴-5-甲基-2,4-二氧代-1，4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-32H-基-2-甲基丙酸叔丁酯先水解成羧酸，再以TBDPS基团保护羧基，然后经光延反应而合成。[0006]本专利公开了一种制备式I化合物的新方法，即将2-6-¾代-5-甲基-2,4-二氧代-1，4_二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-32H-基-2-甲基丙酸叔丁酯（II先与卤代邻甲氧基苯乙酮反应，再水解成羧酸，然后以硅基保护羧基，接着将下边链的羰基还原成羟基，羟基再被卤代，卤原子随后被烷氧基团取代获得关键中间体2-6-卤代-1-2-2-甲氧基苯基-2-烷氧基）乙基-5-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-32H-基-2-甲基丙酸硅酯VIII，最后经Stille偶联、脱除硅基保护基制备得到具有式I的化合物。发明内容[0007]本发明提供了一种制备式I化合物的新方法，其化学反应式如下：[0008][0009]式I的R独立地为氢或任选自经取代的以下基团：1至6个碳的脂肪烷基、3-8元饱和或部分不饱和单环碳环、苯基、8-10元双环芳香族碳环;具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-8元饱和或部分不饱和单环杂环;具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳香族环，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳香族环。[00Ί0]上述反应的具体步骤包括：[0011]步骤（1:将2-6-卤代-5-甲基-2,4-二氧代-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-32H-基-2-甲基丙酸叔丁酯（II与2-卤代邻甲氧基苯乙酮进行取代反应，式II中的ΧΗί选自溴、氯、碘原子，优选的2-卤代邻甲氧基苯乙酮包含但不局限于溴代邻甲氧基苯乙酮、氯代邻甲氧基苯乙酮、碘代邻甲氧基苯乙酮、氟代邻甲氧基苯乙酮，优选的反应溶剂包含但不局限于DMF、DMA、CH3CN、DMSO、HMPA，优选的无机碱包含但不局限于K2CO3、LiOH、NaOH、KOH、〇8〇!1、〇30!12、恥203、03203。11与2-卤代邻甲氧基苯乙酮的摩尔比范围为1-1.5。[0012]步骤2:将步骤⑴所制得的2-6-卤代-1-2-2-甲氧基苯基-2-氧代乙基-5-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-32H-基-2-甲基丙酸叔丁酯（III水解成羧酸，反应使用的催化剂包含但不局限于三氟醋酸、甲酸、草酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸或酒石酸，反应使用的溶剂包含但不局限于DCM、DCE、THF、DMF、CH3CN。[0013]步骤3:将步骤2所制得的2-6-卤代-1-2-2-甲氧基苯基-2-氧代乙基-5-甲基-2,4-二氧代-1，4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-32H-基-2-甲基丙酸（IV与卤代硅烷反应，对羧基进行保护，优选的卤代硅烷包含但不局限于TBDPSCl、TBDPSBr、TBDPSI、TBSCl、TBSBr、TBSI、TMSCl、TMSBr、TMSI。[0014]步骤4:将步骤⑶所制得的2-6-卤代-I-2-2-甲氧基苯基-2-氧代乙基-5-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-32H-基-2-甲基丙酸硅酯⑺还原，还原试剂包含但不局限于硼氢化钠、四氢铝锂、三乙酰基硼氢化钠，反应溶剂包含但不局限于为四氢呋喃、甲醇、乙醇、1，4_二氧六环。[0015]步骤5:将步骤⑷所制得的2-6-卤代-1-2-羟基-2-2-甲氧基苯基）乙基-5-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-3-2H-基-2-甲基丙酸硅酯VI进行卤代反应，反应所使用的卤代试剂包含但不限于NBS、二溴海因、Br2、CBr4、PBr3、Cl2、NCS、PCl5、PC13、二氯海因、NIS、I2,卤代试剂与VI的摩尔比范围为2-4。[0016]步骤⑹：将步骤⑸所制得的2-6-卤代-1-2-卤代-2-2-甲氧基苯基）乙基-5-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-32H-基-2-甲基丙酸硅酯VII与醇R-OH发生取代反应，反应使用的碱可以是无机碱，也可以是有机碱，优选的无机碱包含但不局限于MgO、Al2O3、CaO、ZnO，优选的有机碱包含但不局限于2，6_二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、吡啶、三乙胺、DIPEA。[0017]步骤7:将步骤6所制得的2-6-卤代-1-2-2-甲氧基苯基）-2-烷氧基）乙基）-5-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-32H-基）-2-甲基丙酸硅酯VIII与2-三丁基锡烷基-1，3-噁唑VIII进行Stilie偶联反应，反应使用的溶剂包括但不局限于甲苯、1，4_二氧六环、DMF，反应使用的催化剂包含但不局限于PdPPh34，PdPPh32Cl2，PddppfCl2，PdOAc2，Pd2dba3。[0018]步骤8:将步骤⑺所制得的2-I-2-2-甲氧基苯基-2-烷氧基）乙基）-5-甲基-6-嗎唑-2-基-2，4-二氧代-1，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-32H-基-2-甲基丙酸硅酯（IX脱除硅基保护基，脱保护试剂包含但不限于四丁基氟化铵、三氟乙酸、硫酸、盐酸、甲酸、乙酸，反应使用的溶剂包括但不局限THF、DCM、DCE、CH3CN、1，4-二氧六环。附图说明[0019]图1为式IR=四氢-2H-R比喃-4-基的核磁共振氢谱图。具体实施方式[0020]下面通过实施例具体说明本发明的内容。在本发明中，以下所述的实施例是为了更好的阐述本发明，并不是用来限制本发明的范围。[0021]实施例1[0022]2-6_溴-卜2-2-甲氧基苯基-2-氧代乙基-5-甲基-2,4-二氧代-1，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-32H-基-2-甲基丙酸叔丁酯（III的制备[0023]将2-6-溴-5-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-32H-基-2-甲基丙酸叔丁酯（Π2.24g，5.55mmol放入茄形瓶，依次加入DMF35ml、碳酸钾（2.303g，16.6mmol、2_溴代邻甲氧基苯乙酮（1.336g，5.83mmol，加毕室温搅拌过夜。加入5倍量DMF的水，转移至分液漏斗，用乙酸乙酯萃取3次，合并的有机相用水、饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥。蒸去溶剂后，经硅胶柱层析（石油醚：丙酮，40:1纯化，得III的白色固体2.29g，产率75%C31HNMR300MHz，DMS0S7.92-7.63m，2H，7.32d，J=8.2Hz，lH，7.14t,J=6.8Hz,lH,5.28s,lH,4.02s,3H,1.66s,6H,1.37s,9H〇MSES:mz573.1M+Na'[0024]实施例2[0025]2-6-溴-I-2-2-甲氧基苯基-2-氧代乙基-5-甲基-2,4-二氧代-I，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-32H-基-2-甲基丙酸IV的制备[0026]将2-6_溴-卜2-2-甲氧基苯基-2-氧代乙基-5-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-32H-基-2-甲基丙酸叔丁酯（III1.2g，2.3mmol放入茄形瓶，依次加入二氯甲烷20ml、三氟醋酸4.4ml，加毕室温搅拌lh。蒸去溶剂，开燥后得III的类白色固体1.09g。该固体不经纯化直接用于下一步。[0027]实施例3[0028]2-6-溴-1-2-2-甲氧基苯基-2-氧代乙基-5-甲基-2,4-二氧代-1，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-32H-基-2-甲基丙酸叔丁基二苯基硅酯〇〇的制备[0029]将2-6-溴-1-2-2-甲氧基苯基-2-氧代乙基-5-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-32H-基-2-甲基丙酸（IV1.09g，2.2mmol放入茄形瓶，依次加入四氢呋喃7.7ml、咪卩坐（180mg，2.6mmol，叔丁基二苯基氯娃烧774mg，2.6mmol，加毕，室温搅拌过夜。接着抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗，将滤液转移至分液漏斗，用乙酸乙酯萃取3次，合并的有机相用水洗、饱和氯化钠水溶液洗，无水硫酸钠干燥。蒸去溶剂后，经硅胶柱层析石油醚：乙酸乙酯，6:1纯化，得V的白色固体（1·36g，收率83%。1HMffi300MHz，DMS0δ7.80-7.57m，6H,7.49-7.22m，7H,7.08t，J=7.4Hz，lH,5.27s，2H,3.97s，3H，2·19s，3H，I·69s，6H，0·94s，9HJSES:mz755·IM+Na+。[0030]实施例4[0031]2-6-溴-I-2-羟基-2-2-甲氧基苯基）乙基-5-甲基-2,4-二氧代-I，4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶[0032]-3-2H-基-2-甲基丙酸叔丁基二苯基硅酯VI[0033]将2-6-溴-1-2-2-甲氧基苯基-2-氧代乙基-5-甲基-2，4_二氧代-1，4_二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-32H-基-2-甲基丙酸叔丁基二苯基硅酯V1.058g1.4mmol放入前形瓶，依次加入无水四氢呋喃15ml、硼氢化钠164mg4mol，加毕，室温搅拌5.5h。接着抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗，将滤液转移至分液漏斗，用乙酸乙酯萃取3次，合并的有机相用水洗、饱和氯化钠水溶液洗，无水硫酸钠干燥。蒸去溶剂后，经硅胶柱层析石油醚：乙酸乙酯，15:1纯化，得VI的白色固体700mg，收率66%。IHNMR300MHz，CDCl3δ7·78-7·64m，4H，7.47-7.23m,8H,6.96t,J=7.5Hz,1H,6.89d,J=8.2Hz,1H,5.35-5.21m,lH,4.21-4.01m,2H,3.91s,3H,3.45d,J=7.IHz,1H,2.29s,3H,1.83d,J=2.6Hz,6H,1.08s,9H〇MSES:mz757.2M+Na+〇[0034]实施例5[0035]2-6-溴-I-2-溴-2-2-甲氧基苯基）乙基-5-甲基-2,4-二氧代-I，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-32H-基-2-甲基丙酸叔丁基二苯基硅酯VII的制备[0036]将2-6-溴-1-2-羟基-2-2-甲氧基苯基）乙基-5_甲基-2，4_二氧代-1,4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-3-2H-基-2-甲基丙酸叔丁基二苯基硅酯VI271mg，0.37mmol放入三颈瓶，加入四溴化碳610mg，1.84mmol，N2保护下加入无水四氢呋喃7ml，0°C滴加三苯基膦483mg，1.84mmo1的四氢呋喃溶液，加毕，自然升至室温，室温搅拌过夜。接着抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗，蒸干滤液，经硅胶柱层析石油醚：乙酸乙酯，15:1纯化，得VII的白色固体108mg，收率37%。[0037]实施例6[0038]2-6-溴-1-2-2-甲氧基苯基-2-四氢-2H-吡喃-4-基氧）乙基-5-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-32H-基-2-甲基丙酸叔丁基二苯基硅酯VIIIR为四氢-2H-吡喃-4-基的制备[0039]将2-6_溴-卜2-溴-2-2-甲氧基苯基）乙基-5-甲基-2,4-二氧代-l，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-32H-基-2-甲基丙酸叔丁基二苯基硅酯VII88Img，1·Immo1放入三颈瓶，依次加入无水硫酸镁292mg，2.43mmol、氧化镁98mg，2.43mmol、四氢卩比喃-4-醇2ml，加毕80°C搅拌10h。接着转移至分液漏斗，用乙酸乙酯萃取3次，合并的有机相用水洗、饱和氯化钠水溶液洗，无水硫酸钠干燥。蒸去溶剂后，经硅胶柱层析石油醚：乙酸乙酯，25:1纯化，得VIII的白色固体（418mg，收率46%C31HNMR300MHz，DMS0δ7·65d,J=6.5Hz,4H,7.55-7.20m,8H,6.98t,J=8.3Hz,2H,5.40-5.18m,1H,3.99s,2H,3.80s,3H,3.70-3.58m,lH,3.55-3.46m,1H,3.36dd,J=8.3,4.6Hz,1H,3.19ddd,J=14.7,11.0,1.9Hz,2H,2.16s,3H,1.70d,J=8.7Hz,8H,1.36dd,J=13.4,6.5Hz,2H,0.98s,9H〇MSES:mz841.2M+Na+〇[0040]实施例7[0041]2-I-2-2-甲氧基苯基-2-9四氢-2H-吡喃-4-基氧基）乙基-5-甲基-6-嚼唑-2-基2，4-二氧代-1，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-32H-基-2-甲基丙酸叔丁基二苯基硅酯（IXR为四氢-2H-吡喃-4-基）的制备[0042]将2-6-溴-1-2-2-甲氧基苯基-2_四氢-2H-吡喃-4-基氧）乙基-5_甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-32H-基）-2-甲基丙酸叔丁基二苯基硅酯VIIIR为四氢-2H-吡喃-4-基）（100mg，0.12mm〇l放入史莱克管，依次加入四三苯基膦钯22mg，0.018mmol、2-三丁基锡烷基-1，3_噁唑（66mg，0.183mmol、甲苯4ml，加毕，冻抽，氩气保护，ll〇°C搅拌17h。加入氟化钾水溶液搅拌过夜，转移至分液漏斗用乙酸乙酯萃取3次，合并的有机相用水洗、饱和氯化钠水溶液洗，无水硫酸钠干燥。蒸去溶剂后，经硅胶柱层析石油醚:丙酮，15:1纯化，得IX的白色固体40mg，收率41%。1HNMR300MHz，CDCl357.82-7.66m,5H,7.56d,J=7.2Hz,1H,7.47-7.27m,7H,7.21s,lH,7.00tJ=7.4Hz,lH,6.85d,J=8.2Hz,lH,5.51-5.33m,1H,4.08dd,J=24.2,7.8Hz,2H,3.85s，3H,3.79-3.60m，2H,3.49-3.36m，lH,3.35-3.19m，2H,2.75s，3H，1.841,J=3.5Hz，6H，1.69d，J=12.6Hz，2H，1.54dd，J=13.7,9.7Hz，2H，1.09s，9H〇MSES:mz830.3M+Na+〇[0043]实施例8[0044]2-I-2-2-甲氧基苯基-2-四氢-2H-吡喃-4-基氧基）乙基-5-甲基-6-噁唑-2-基2,4-二氧代-1，4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-32H-基-2-甲基丙酸⑴（R为四氢-2H-吡喃-4-基的制备[0045]将2-1-2-2-甲氧基苯基-2-9四氢-2H-吡喃-4-基氧基）乙基-5-甲基-6-噁唑-2-基）2，4-二氧代-1，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-32H-基-2-甲基丙酸叔丁基二苯基娃酯（IX75mg，0.09mmol放入前形瓶，依次加入四氢呋喃（3ml、四正丁基氟化铵29mg，O.Ilmmol，室温搅拌过夜。蒸去反应溶剂后，经硅胶柱层析二氯甲烷：甲醇，20:1纯化，得I的白色固体42mg，收率79%。1HNMR300MHz，CDCl3δ7·70s，1H，7·58d，J=7.5Ηζ,1Η,7.31d,J=8.2Hz,1H,7.23s,lH,7.03t,J=7.4Hz,1H,6.86d,J=8.2Hz,1H,5.46-5.35m,lH,4.12dd,J=14.3,7.2Hz,2H,3.86s,3H,3.81-3.64m,2H,3.50-3.40m,lH,3.34t,J=9.8Hz,2H,2.84s,3H,1.84d,J=12.6Hz,6H,1.73dd,J=8.4,4.4Hz,2H,1.65-1.52m,1H,1.50-1.40m,1H〇MSES:mz592.2M+Na+〇[0046]实施例9[0047]2-6-溴-5-甲基-2，4-二氧代-I，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-32H-基-2-甲基丙酸叔丁酯（II，Xi=Br的制备[0048][0049]将5-氨基-3-甲基噻吩-2,4-二甲酸-2,4-二乙酯⑻（10g，38.9mmol放入三颈瓶，N2保护，加入无水二氯甲烷35ml，0°C下加入碳酸双三氯甲酯（4.15g，13.99mmol的二氯甲烷溶液（15ml，加毕冰浴下滴加三乙胺27ml，加毕维持TC搅拌2h，0°C下向其中添加2-氨基-2-甲基丙酸三丁酯8.37g，42.7mm〇l，加毕室温搅拌过夜。用水淬灭反应，以布氏漏斗抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤。将滤液转移至分液漏斗，用乙酸乙酯萃取3次，合并的有机相用水洗、饱和氯化钠水溶液洗，无水硫酸钠干燥。蒸去溶剂后，经硅胶柱层析石油醚：乙酸乙酯，4:1纯化，得5-3-1-叔丁氧基-2-甲基-1-氧代丙-2-基脲基-3-甲基噻吩-2，4_二羧酸二乙酯XI的淡黄色固体9.2g，产率53%。[0050]将5-3-1-叔丁氧基-2-甲基-1-氧代丙-2-基脲基-3-甲基噻吩-2,4-二羧酸二乙酯XI5.6g，13mmol放入三颈瓶，N2保护下依次加入1,4-二氧六环50ml、60%氢化钠（lg，25mmol，加毕90°C搅拌2h。以饱和氯化铵水溶液淬灭反应，加入5倍量1,4-二氧六环的水，转移至分液漏斗，用乙酸乙酯萃取3次，合并的有机相用水洗、饱和氯化钠水溶液洗，无水硫酸钠干燥。蒸去溶剂后，得3-1-叔丁氧基-2-甲基-1-氧代丙-2-基-5-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯XII的白色固体3.7g，该固体不经纯化直接用于下一步。[0051]将3-d-叔丁氧基-2-甲基-卜氧代丙-2-基-5-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯XII3.70g，9.Ommol放入茄形瓶，依次加入95%乙醇37ml、氢氧化钠（1·85g，46·Ommol的水溶液5·5ml，加毕70°C搅拌2h。以2N盐酸调pH为2，转移至分液漏斗萃取，用乙酸乙酯萃取3次，合并的有机相用水洗、饱和氯化钠水溶液洗，无水硫酸钠干燥。蒸去溶剂后得3-1-叔丁氧基-2-甲基-1-氧代丙-2-基-5-甲基-2，4_二氧代-I，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸XIII的固体3.4g。该固体不经纯化直接用于下一步。[0052]将3-d-叔丁氧基-2-甲基-卜氧代丙-2-基-5-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸XIII3.4g，9.Ommol放入茄形瓶，依次加入无水N-甲基吡咯烷酮60ml、醋酸银（1.85g，Ilmmol、碳酸钾（1.53g，Ilmmol，加毕110°C搅拌2h。接着用布氏漏斗抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗3次。将滤液转移至分液漏斗，用乙酸乙酯萃取3次，合并的有机相用水洗、饱和氯化钠水溶液洗，无水硫酸钠干燥。蒸去溶剂后，经硅胶柱层析石油醚：乙酸乙酯，20:1纯化，得2-甲基-2-5-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-32H-基）丙酸叔丁酯（XIV的固体（I.79g，三步收率44%300MHz,CDCl3δ10.81s,lH,6.37s,lH,2.44s,3H,1.82s,6H,1.47s,9H〇MSES:mz347.1M+Na'[0053]将2-甲基-2-5-甲基-2，4-二氧代-I，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-32H-基丙酸叔丁酯XIV1.37g，4mmol放入前形瓶，依次加入无水四氢呋喃（35ml、N-溴代丁二酰亚胺726mg，4.08mmol的四氢呋喃溶液（15ml，加毕室温搅拌45min。将反应液转移至分液漏斗，以乙酸乙酯萃取3次，合并的有机相用水洗、饱和氯化钠水溶液洗，无水硫酸钠干燥。蒸去溶剂后，经硅胶柱层析石油醚：乙酸乙酯，20:1纯化，得2-6-溴-5-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-32H-基）-2-甲基丙酸叔丁酯（II的白色固体（I.25g。1HMffiSoOMHzJMSOS^-OTSjH，S2.28s，3H,1.62s，3H,1.35s，9HC3MSES:mz425_a'

权利要求：1.本发明提供了一种一类乙酰辅酶A羧化酶抑制剂的制备方法，其化学反应式如下：式I的R独立地为氢或任选自经取代的以下基团：1至6个碳的脂肪烷基、3-8元饱和或部分不饱和单环碳环、苯基、8-10元双环芳香族碳环;具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-8元饱和或部分不饱和单环杂环;具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳香族环，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳香族环。2.根据权利要求1所述的一类乙酰辅酶A羧化酶抑制剂的制备方法，其特征在于，在步骤⑴中，将2-6-卤代-5-甲基-2，4_二氧代-1，4_二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-32H-基-2-甲基丙酸叔丁酯（II与2-卤代邻甲氧基苯乙酮进行取代反应，式II中的心任选自溴、氯、碘原子，优选的2-卤代邻甲氧基苯乙酮包含但不局限于溴代邻甲氧基苯乙酮、氯代邻甲氧基苯乙酮、碘代邻甲氧基苯乙酮、氟代邻甲氧基苯乙酮，优选的反应溶剂包含但不局限于DMF、01^、〇13^01^0、!1]\0^，优选的无机碱包含但不局限于12卬3、1^0!1、似0!1、10!1、080!1、〇0珀2、似2〇3、03213，式11与2-卤代邻甲氧基苯乙酮反应的摩尔比范围为1-1.5。3.根据权利要求1所述的一类乙酰辅酶A羧化酶抑制剂的制备方法，其特征在于，在步骤⑵中，将步骤⑴所制得的2-6-卤代-1-2-2-甲氧基苯基-2-氧代乙基-5-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-32H-基-2-甲基丙酸叔丁酯（III水解成羧酸，反应使用的催化剂包含但不局限于三氟醋酸、甲酸、草酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸或酒石酸，反应使用的溶剂包含但不局限于DCM、DCE、THF、DMF、CH3CN。4.根据权利要求1所述的一类乙酰辅酶A羧化酶抑制剂的制备方法，其特征在于，在步骤⑶中，将步骤⑵所制得的2-6-卤代-1-2-2-甲氧基苯基-2-氧代乙基-5-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-32H-基-2-甲基丙酸（IV与卤代硅烷反应，对羧基进行保护，优选的卤代硅烷包含但不局限于TBDPSC1、TBDPSBr、TBDPSI、TBSCl、TBSBr、TBSI、TMSCl、TMSBr、TMSI。5.根据权利要求1所述的一类乙酰辅酶A羧化酶抑制剂的制备方法，其特征在于，在步骤⑷中，将步骤⑶所制得的2-6-卤代-1-2-2-甲氧基苯基-2-氧代乙基-5-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-32H-基-2-甲基丙酸硅酯V还原，还原试剂包含但不局限于硼氢化钠、四氢铝锂、三乙酰基硼氢化钠，反应溶剂包含但不局限于为四氢呋喃、甲醇、乙醇、1，4_二氧六环。6.根据权利要求1所述的一类乙酰辅酶A羧化酶抑制剂的制备方法，其特征在于，在步骤⑶中，将步骤⑷所制得的2-6-卤代-1-2-羟基-2-2-甲氧基苯基）乙基-5-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-3-2H-基-2-甲基丙酸硅酯VI进行卤代反应，反应所使用的卤代试剂包含但不限于NBS、二溴海因、Br2、CBr4、PBr3、Cl2、NCS、PCl5、PCl3、：氯海因、NIS、I2,卤代试剂与VI的摩尔比范围为2-4。7.根据权利要求1所述的一类乙酰辅酶A羧化酶抑制剂的制备方法，其特征在于，在步骤6中，将步骤⑶所制得的2-6-卤代-1-2-卤代-2-2-甲氧基苯基）乙基-5-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-32H-基-2-甲基丙酸硅酯VII与醇ROH发生取代反应，反应使用的碱可以是无机碱，也可以是有机碱，优选的无机碱包含但不局限于1%0、六12〇3、00、211〇，优选的有机碱包含但不局限于2,6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、吡啶、三乙胺、DIPEA。

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