申请/专利权人：萨米莱布斯有限公司

申请日：2016-11-03

公开（公告）日：2023-12-05

公开（公告）号：CN110167581B

主分类号：A61K38/46

分类号：A61K38/46;A61K38/47;A61K38/48

优先权：

专利状态码：有效-授权

法律状态：2023.12.05#授权;2019.09.17#实质审查的生效;2019.08.23#公开

摘要：本发明公开了消化酶蛋白酶、淀粉酶、乳糖酶、脂肪酶、纤维素酶的组合‑用于治疗性管理迟发性肌肉酸痛DOMS。

主权项：1.包含蛋白酶、淀粉酶、乳糖酶、脂肪酶和纤维素酶的综合消化酶混合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗性管理迟发性肌肉酸痛的方法，所述方法包括对呈现出迟发性肌肉酸痛症状的哺乳动物施用有效浓度的所述酶混合物的步骤；其中所述消化混合物中的酶以下述浓度存在：a淀粉酶：24000DUg，b纤维素酶：1100CUg，c脂肪酶：200FIPg，d乳糖酶：4000ALUg和e蛋白酶：6000PCg；其中所述哺乳动物是人。

全文数据：用于肌肉酸痛的治疗性管理的酶组合物发明领域一般而言，本发明涉及酶。更具体而言，本发明涉及消化酶用于减缓迟发性肌肉酸痛DOMS的症状的用途发明背景现有技术的描述迟发性肌肉酸痛DOMS是运动诱发的现象，并且是运动损伤的复发形式。它表现为一种不适的感觉，主要是在不习惯的身体活动后对骨骼肌呈现。相关症状包括肌肉缩短、被动僵硬度增加、肿胀、强度和力量减弱、局部疼痛和扰乱的本体感受。这甚至可能导致肌肉和结缔组织的结构性损伤，导致肌肉功能和关节力学的改变，从而损害田径运动员和运动员的表现。预防性和治疗性DOMS的治疗策略在本领域中是公知的，其包括冷冻疗法、拉伸、抗炎、药物、超声、电流技术、顺势疗法、按摩、压迫、高压氧和运动Cheungetal.,DelayedOnsetMuscleSorenessTreatmentStrategiesandPerformanceFactors,SportsMedicine2003；332:145-164。以支链氨基酸Shimomuraetal.,Branched-ChainAminoAcidSupplementationBeforeSquatExerciseandDelayed-OnsetMuscleSoreness,InternationalJournalofSportNutritionandExerciseMetabolism,2010；20:236-244和维生素CConnollyetal.,TheeffectsofVitaminCsupplementationonsymptomsofdelayedonsetmusclesoreness,JournalofSportsMedicineandPhysicalFitness,2006；46:462-467的形式补充也作为DOMS的治疗施用。Becketal.EffectsofAProteaseSupplementOnEccentricExercise-InducedMarkersOfDelayed-OnsetMuscleSorenessAndMuscleDamage,JournalofStrengthandConditioningResearch,2007；213:661–667测试了基于蛋白酶的补充剂对DOMS和肌肉损伤的标志物的有效性。然而，吸收问题和肠道中酶的破坏可限制传统抗DOMS酶蛋白酶疗法的有效性。此外，由于缺乏对DOMS确切机制的理解，这些治疗的功效有限且不一致。可用的治疗方式可用于改善DOMS的某些症状，但并非所有症状都得到解决。本发明的主要目的是公开综合消化酶混合物蛋白酶、淀粉酶、乳糖酶、脂肪酶、纤维素酶作为缓解DOMS症状的治疗补充剂的性能。本发明实现了上述目的，并且还提供了其他相关优点。发明概述本发明公开了消化酶蛋白酶、淀粉酶、乳糖酶、脂肪酶、纤维素酶的组合-用于治疗性管理迟发性肌肉酸痛DOMS。结合附图，通过以下更详细的描述，本发明的其他特征和优点将变得显而易见，附图通过示例的方式示出了本发明的原理。附图简述图1显示了在访视0-3期间服用和安慰剂的测试受试者的平均手持式测力计读数的图示。图2显示了在访视0-3期间服用和安慰剂的测试受试者的大腿肌肉的平均痛觉计读数kgcm2的图示。图3显示了在访视0-3期间服用和安慰剂的测试受试者的小腿肌肉的平均痛觉计读数kgcm2的图示。图4是在访视0-3期间服用和安慰剂的测试受试者进行IllinoisAgility敏捷性跑步测试所花费的总时间的平均值的图示。图5是在访视0-3期间对服用和安慰剂补充剂的测试受试者评估的McGill疼痛问卷测试的平均值的图示。图6是在访视0-3期间服用和安慰剂的测试受试者的平均血清肌酸酐激酶水平的图示。图7是在访视0-3期间服用和安慰剂的测试受试者的平均血清乳酸脱氢酶水平的图示。发明详述在最优选的实施方案中，本发明公开了使用蛋白酶、淀粉酶、乳糖酶、脂肪酶和纤维素酶的综合消化酶混合物治疗性管理迟发性肌肉酸痛的方法，所述方法包括以下步骤：对表现出迟发性肌肉酸痛症状的哺乳动物施用有效浓度的酶。在一个相关的实施方案中，消化混合物中的个别酶以下述浓度存在：a淀粉酶：24000DUg，b纤维素酶：1100CUg，c脂肪酶：200FIPg，d乳糖酶：4000ALUg和e蛋白酶：6000PCg。在另一相关实施方案中，迟发性肌肉酸痛的症状包括疼痛、压痛、炎症、肌肉损伤和柔韧性。在另一个优选的实施方案中，本发明公开了组合物，其包含蛋白酶、淀粉酶、乳糖酶、脂肪酶和纤维素酶的综合消化酶混合物用于治疗性管理迟发性肌肉酸痛DOMS。以下包括的具体实施例示例了本发明的上述最优选实施方案。实施例1：研究设计产品描述：是“多酶复合物的灰白色至乳白色粉末”。该多酶复合物由淀粉酶、蛋白酶、脂肪酶、纤维素酶和乳糖酶组成。安慰剂胶囊含有等同重量的麦芽糖糊精。在两种产品之间没有检测到颜色、味道、质地或包装上的差异。将胶囊密封在具有干燥剂的相同外观的高密度聚乙烯瓶中。表1中给出了多酶复合物的组成。表1.多酶复合物DigeZyme制剂的组成细节酶单位按照FoodChemicalCodexFCC,第5版2004.TheNationalAcademyPressWashington,D.C定义。伦理学批准：伦理学批准获自AdvancedSurgeries,#146,InfantryRoad,Bangalore的Sparsh医院根据于1945年12月21日的公报通知号gazettenotificationnumberF.28-1045-H1，和最后一次修订的2012年2月8日的通知号G.S.R.76E在中央药物标准管制组织下注册。知情同意：研究中包括总共20名健康志愿者。在预定的初始筛选访视期间从志愿者获得书面知情同意书。向受试者提供了关于该研究的充分口头和书面信息，并且为受试者提供了充分的机会来考虑他们参与该研究。在获得签署的知情同意书后，筛选受试者以进行研究。研究设计：对于正在研究的DOMS模型，选择前瞻的、双盲的、随机化的且以安慰剂为对照的设计特征。将的镇痛效果与匹配的安慰剂进行比较。在第0天运动前和运动后72小时评估研究的预先规定的功效端点。参与者：20名没有已知肌肉骨骼病理学的健康男性参与该研究。若受试者符合以下一项或多项排除标准，则排除受试者：上个月使用抗炎镇痛抗氧化药物的治疗、肝功能或肾功能检查异常、提示活动性炎症或感染过程的实验室发现以及任何已知的疾病的存在。参与者还完成了一份健康史调查问卷，其旨在鉴定运动过程中心血管或骨科并发症的风险程度。在研究过程中没有退出。补充多酶复合物：实验组中的所有参与者在3天时间段内接受Digezyme多酶复合物补充。在此期间，他们每天三次服用多酶复合物的1颗胶囊。安慰剂组的参与者接受相似大小和颜色的胶囊。对于要遵循的研究补充剂的剂量对他们给予相同的说明。研究补充剂由班加罗尔的SamiLabsLimited制备和提供。对于参与者和研究者来说，治疗和安慰剂的施用是不知情的。参与者没有报告由于补充的副作用。数据收集方案：受试者在第0天访视诊所基线访视和随后第1天、第2天和第3天访视。记录生命体征血压、脉搏率、心率和呼吸率，医疗和用药史后，进行体格检查。随机化和分配隐藏：随机化顺序由独立的统计学家准备，其不依赖于赞助组织并且不参与研究的进行或报告。为活性剂和安慰剂生成了字母数字代码，以改善研究的盲目性和分配隐藏。计算机生成的随机分配软件版本2.0用于隐藏的分配。随后进行区组随机化仅一个区组，其中将受试者随机化以接受活性剂或安慰剂。随机化代码严格保密，并且只有授权人员才能按照赞助者标准操作程序在紧急情况下访视，直到揭盲时为止。致盲：该研究是双盲的，其中研究者和试验参与者都不知道他们是否会接受活性剂或安慰剂。研究产品在预先标记的容器中提供以避免偏差。实施例II：所遵循的程序：用于诱导DOMS的方案：指导受试者摄取研究补充物并在24小时后向现场报告以得到基线读数。禁食10小时后，在休息时，运动期间每5分钟，恢复10分钟监测心率和感知运动的评级。参与者安装水平机动跑步机levelmotorizedtreadmill，并以自选步幅pace预热5分钟。在5分钟预热后，跑步机速度增加，直到心率达到预测的最大心率的80％并且指示保持该步幅5分钟。将此时的跑步机等级调节至10％并保持30分钟。受试者然后以自选步幅完成5分钟主动冷却和5分钟就坐被动恢复期间seatedpassiverecoveryperiod。在运动期之前24小时和之后72小时，受试者受到限制而免于放任任何其他身体活动。使用痛觉计量化肌肉酸痛：肌肉酸痛问卷MSQ要求参与者对右前大腿和右后大腿的一般酸痛按照1正常至10非常非常疼痛的量表评级Milleretal.,TheeffectsofproteasesupplementationonskeletalmusclefunctionandDOMSfollowingdownhillrunning.JournalofSportsSciences2004；22:365–372。通过在肌肉上施加直接压力，使用痛觉计来量化肌肉疼痛。它涉及记录肌肉上施加的压力被感知为疼痛感而不是压力的阈值；这被称为压力痛阈值PPT。已经证明PPT对于测量疼痛阈值是可靠的。痛觉计标准是根据Fischer推荐的方法在5秒内将压力线性增加至5kgcm2。该仪器具有1cm2的橡胶踏板和以0.2kgcm2增量标记为2-20kgcm2的刻度。一旦压力的感觉改变到疼痛，指示受试者通过说“疼痛”以及“我要停止”报告。痛觉计的踏板垂直于肌肉腹部保持，仪器转向远离受试者和检查者。压力以约1kgcm2s的速率增加，直到受试者报告“疼痛”。然后，检查者释放压力并将痛觉计抬离肌肉以读取压力计并记录测量值。使用痛觉计上的压力释放按钮，在每次试验前将仪表上的针头返回到基线。对于使用手持式测力计的肌肉强度和力量：使用手持式测力计HHD通过测量肌肉的最大自主等长收缩maximalvoluntaryisometriccontraction,MVC期间的强度来量化肌肉强度的变化Kellnetal.,Hand-HeldDynamometry:ReliabilityofLowerExtremityMuscleTestinginHealthy,PhysicallyActive,YoungAdults,JournalofSportRehabilitation,2008；17:160-170。要求每个参与者在膝运动范围的三个不同位置0度，90度，120度处进行三次重复的最大膝伸展和屈曲收缩MVC。选择测试角度以考虑由于膝的不同位置处的肌肉长度的改变而可以发生的肌肉强度的变化。Illinois敏捷性跑步测试：使用Illinois敏捷性跑步测试GetchellB.PhysicalFitness:AWayofLife,2nded.NewYork:JohnWileyandSons,Inc.,1979测量敏捷性。在10米长和5米宽的路线上进行测试。使用秒表记录敏捷性时间。起点、终点和两个转折点用四个锥体标记，并且将另外四个锥体在相距3.3米的中心相等距离处放下。使受试者躺在他们的前面头部到起跑线和双手靠在肩膀上。按照指令“Go”从站立开始处开始跑，秒表开始，并且指示受试者尽快站起来并沿指示方向在不撞倒锥体的情况下绕着路线跑到终点线上，此时停止计时器。结果测量：使用包括从0无疼痛至10最可能的疼痛的10个子量表的McGill疼痛问卷来评估疼痛MelzackR.TheMcGillPainQuestionnaire:Majorpropertiesandscoringmethods.Pain.1975；1:277-299；Sullivanetal.,Anexperimentalinvestigationoftherelationbetweencatastrophizingandactivityintolerance.Pain2002；100:47–53。使用痛觉计在髌骨中心上方5厘米处的髌腱上的预限定点上实验性地诱导疼痛，评估压痛。受试者按0至10的量表对疼痛感知进行排序。在第3天，对于研究的每个分组，在基线运动前、运动后、和运动后24、48和72小时进一步进行评估。次要结果包括炎症、肌肉损伤、柔韧性和运动前消耗的能量的量的评估。运动前和运动后72小时监测生物标志物肌酸激酶和乳酸脱氢酶。通过常规血液学、肾和肝功能测试评估补充剂的安全性概况。在整个研究中监测不良事件。统计分析：使用统计分析软件SAS版本9.2进行所有测试。所有分析均使用意向治疗人群进行。没有记录特定参数的数据的患者自动从该参数的分析中排除。对于所有数据集变量，使用协方差分析ANCOVA和符号秩和检验的WilcoxWilcoxonsignedranksumtest，并将显著性水平设定为P0.05。实施例III：结果：身体特征：群体基本上是健康的，没有明显的伴随疾病或药物摄入。参与者的筛选特征列于表2中。表2：受试者人口统计学特征。安慰剂组n＝10和n＝10组中的受试者之间没有统计学上显著的差异。在筛选当天，所有登记受试者的平均体重为59.3±4.64kg；平均身高为163.8±4.99cm，并且平均BMI为22.2±1.50Kgm2。功效评估：迟发性肌肉酸痛-在整个研究期期间分析生活质量作为主要功效测量。“p”值表明从基线到最终访视，安慰剂和活性剂分组之间的这些症状有统计学上显著的变化。使用协方差分析ANCOVA的统计分析显示多酶复合物和安慰剂组之间的主要功效参数是统计学显著的p0.05表3。表3：功效分析值表示为均值SD*p值在治疗组之间显著0.05。此外，针对功效参数呈现多酶复合物和安慰剂组之间在各次访视基线，第1天，第2天和第3天之间的功效评估的比较平均值图1-7。在与安慰剂相比时，使用多酶复合物的患者在第3天的功效参数具有统计学显著性差异。疼痛评估：McGill疼痛问卷是一种多维疼痛工具，最终得分是所有十个个别疼痛问题的总和。前9个McGill疼痛问卷是基于疼痛评估当前疼痛，最小疼痛和最严重的疼痛，而第10个关于麻木程度及其对功能的干扰。当比较多酶复合物和安慰剂之间的差异时，疼痛评分显示出高统计学显著性p＝0.0061。柔韧度评估：在压痛商tendernessquotient上，服用多酶复合物的受试者在运动后72小时显示出显著较小的压痛p＝0.042。肌肉损伤评估：生物化学物质如肌酸激酶，乳酸脱氢酶，蛋白质代谢物和肌红蛋白的释放在运动后约24小时从肌肉细胞发生，并且已在血浆中发现长达48小时。肌酸激酶是肌肉损伤的替代指标，更能指示肌膜的损伤或间隙。多酶复合物组中CK响应较少，表明膜完整性比安慰剂组以更大程度得到维持图6。运动后24小时，安慰剂组的受试者显示出比多酶复合物组更高水平的CK的趋势。此种趋势贯穿72小时的评估持续。多酶复合物组和安慰剂之间的CK值差异不是统计学显著的。乳酸脱氢酶也显示类似的现象，在安慰剂组运动后24和72小时趋于更高图7。俯屈和伸展测量：在分析运动前腿部俯屈测量时，发现它们在左腿组之间是相等的。而发现安慰剂组右腿的俯屈测量显著更大p＝0.049。当分析运动后俯屈测量时，仅发现在多酶复合物组中24小时右腿俯屈测量是显著的p＝0.004。安全性评估：考虑诸如血压，呼吸率，脉搏率和任何异常实验室参数的生命体征用于安全性评估。在两组多酶复合物和安慰剂中没有记录到描述性体格检查的临床显著变化。使用不良事件数据发生，强度和与研究药物的关系评估多酶复合物的安全性。在该研究中未注意到任何不良事件。在本研究中，多酶复合胶囊表明主观疼痛和压痛的显著改善，炎症，肌肉损伤或肌肉俯屈的标志物水平没有显着改善。尽管已经参考优选实施方案描述了本发明，但是本领域技术人员应当清楚地理解，本发明不限于此。而是，本发明的范围仅结合所附权利要求书来解释。

权利要求：1.使用包含蛋白酶、淀粉酶、乳糖酶、脂肪酶和纤维素酶的综合消化酶混合物治疗性管理迟发性肌肉酸痛的方法，所述方法包括对呈现出迟发性肌肉酸痛症状的哺乳动物施用有效浓度的所述酶混合物的步骤。2.如权利要求1所述的方法，其中所述消化混合物中的个别酶以下述浓度存在：a淀粉酶：24000DUg，b纤维素酶：1100CUg，c脂肪酶：200FIPg，d乳糖酶：4000ALUg和e蛋白酶：6000PCg。3.如权利要求1所述的方法，其中所述迟发性肌肉酸痛症状包括疼痛、压痛、炎症、肌肉损伤和柔韧性。4.如权利要求1所述的方法，其中所述哺乳动物是人。5.组合物，其包含蛋白酶、淀粉酶、乳糖酶、脂肪酶和纤维素酶的综合消化酶混合物用于治疗性管理迟发性肌肉酸痛DOMS。6.如权利要求2所述的组合物，其中所述消化混合物中的个别酶以下述浓度存在：a淀粉酶：24000DUg，b纤维素酶：1100CUg，c脂肪酶：200FIPg，d乳糖酶：4000ALUg和e蛋白酶：6000PCg。

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