申请/专利权人：主线生物科学公司

申请日：2017-09-05

公开（公告）日：2024-02-20

公开（公告）号：CN109922818B

主分类号：A61K38/00

分类号：A61K38/00;C07K4/00

优先权：["20160906 US 62/384,132","20170511 US 62/505,064"]

专利状态码：有效-授权

法律状态：2024.02.20#授权;2019.10.01#实质审查的生效;2019.06.21#公开

摘要：本发明提供作为CXCR4拮抗剂的化合物及使用该化合物治疗与CXCR4活化相关的临床病症的方法。特别是，本发明的化合物包括环肽。本发明的化合物可用于治疗多种临床病症，包括但不限于癌症、肺纤维化、HIV感染、类风湿性关节炎和其它免疫紊乱。此外，本发明的化合物也可用于干细胞疗法。在一个具体的实施方案中，本发明的化合物是下式I的环肽：SEQIDNO：1或其药学上可接受的盐，其中，a为0或1；AA1连同与其连接的硫原子是3‑巯基丙酸、任选取代的半胱氨酸或任选取代的高半胱氨酸；AA2连同与其连接的硫原子是半胱氨酸或高半胱氨酸；Ar1是任选取代的芳基；X1是Arg、Dap、Dab、Orn、Lys、DapiPr、DabiPr、OrniPr或LysiPr；X2是Arg、Dap、Dab、Orn、Lys、DapiPr、DabiPr、OrniPr、LysiPr、其D‑异构体或不存在；X3是Gly或不存在；X4是Phe、2Nal、1Nal或不存在；X5是Gly或不存在；R2是‑OR4或‑NHR5；R4是H或烷基；以及R5是H、烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基。

主权项：1.一种化合物，其式为： （SEQIDNO：1）或其药学上可接受的盐，其中a为0或1；AA1连同与其连接的硫原子是3-巯基丙酸、任选取代的半胱氨酸或任选取代的高半胱氨酸；AA2连同与其连接的硫原子是半胱氨酸或高半胱氨酸；Ar1是任选取代的芳基；X1是Lys或Lys（iPr）；X2是Arg、Lys、Lys（iPr）、D-Arg、D-Lys、D-Lys（iPr）或不存在；X3是Gly或不存在；X4是Phe、2Nal、1Nal、其D-异构体或不存在；X5是Gly或不存在；R2是-OR4或-NHR5；R4是H或烷基；和R5是H、烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基。

全文数据：CXCR4拮抗剂及使用方法交叉引用的相关申请本申请要求于2016年9月6日提交的美国临时申请62384,132和于2017年5月11日提交的美国临时申请62505,064的优先权，所有这些申请通过引用以其整体并入于此。技术领域本发明涉及C-X-C趋化因子受体4型CXCR4拮抗剂及其使用方法。特别地，本发明的化合物是环肽及其类似物。本发明的化合物可用于治疗与CXCR4过表达和或上调相关的临床病症，例如癌症、HIV感染、免疫紊乱例如，类风湿性关节炎和肺纤维化。本发明的化合物也可用于干细胞治疗。背景技术研究表明，CXCL12也称为基质细胞衍生因子-1或SDF-1和CXCR4趋化因子和趋化因子受体对在造血、肿瘤发生的多个阶段以及胚胎发育中起重要作用Broxmeyer,H.E.etal.,Int.J.Hematol.2001,74,9-17；Horuk,R.,Nat.Rev.DrugDiscov.2009,8,23-33。例如，在胚胎发育的过程中，响应于炎症和祖细胞迁移，CXCL12对CXCR4的激活已经显示出引导免疫系统中的白细胞趋化性。CXCL12对CXCR4的激活也已显示其介导参与乳腺癌转移和记忆T细胞迁移的信号通路Orimo,A.,etal.,Cell2005,121,335-348。CXCR4是一种G蛋白偶联受体，也称为融合素或CD184分化簇184，在多种人类癌症中组成性表达或过表达，促进局部肿瘤细胞的增殖、存活和血管生成Huang,E.H.,etal.,J.Surg.Res.2009,155,231-236。据报道，CXCR4是HIV进入和感染宿主细胞的共同受体，并且已被评估为是一种潜在的HIV治疗Tamamura,H.,etal.,Biochem.Biophys.Res.Commun.1998,253,877-882；Oberlin,E.etal.,Nature,1996,382,833-835。基质细胞衍生因子-1SDF-1CXCL12由骨髓基质细胞以高水平组成性表达NagasawaT.,etal.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA1994,91,2305-2309，它是T细胞、单核细胞、前B细胞、树突细胞和造血祖细胞的高效趋化因子BaggioliniM.,Nature1998,392,565-568；MoserB.,etal.,Nat.Immunol.2001,2,123-128。小鼠SDF-1或CXCR4基因的靶向破坏导致非常相似的表型，其是致死性的并伴有许多严重的发育缺陷，包括胎儿骨髓中缺乏淋巴和骨髓造血Zou,Y.R.etal.,Nature1998,393,595-599。此外，已经显示SDF-1和CXCR4对造血干细胞植入骨髓起关键作用PeledA.,etal.,Science1999,283,845-848。鉴于CXCR4SDF-1信号通路参与这些严重疾病，该信号通路被认为是重要的治疗靶点。AMD3100是双环拉胺类bicyclamCXCR4拮抗剂，已被FDA批准与粒细胞集落刺激因子G-CSF联合用于造血干细胞动员，用于多发性骨髓瘤和非霍奇金淋巴瘤患者的干细胞移植。AMD070是另一种小分子CXCR4拮抗剂，已进行到HIV感染的II期临床试验。CTCE9908是二价二聚体肽CXCR4拮抗剂，已被探索用于治疗癌症。基于最初的先导物T140一种二硫环肽，Fujii及其同事进一步开发了FC131，一种环状五肽内酰胺CXCR4拮抗剂，其抑制125I-SDF-1与CXCR4转染子的结合，IC50为3nMFujiietal.,Angew.Chem.Int.Ed.2003,42:3251-3253；Tamamura,etal.Bioorg.Med.Chem.Lett.2000,10,2633-2637。最近，在用于治疗肾癌的II期临床试验中，对作为CXCR4拮抗剂的环肽内酰胺进行了评价Peng,S.,etal.,Mol.CancerTher.2015,14,480-490。尽管有这些研究的努力，但仍存在对改进的CXCR4拮抗剂的需要，使其作为治疗选项是有效的和有选择性的。发明简述在各种疾病和紊乱包括癌症、病毒感染以及类风湿性关节炎等自身免疫病的免疫反应和炎症反应中，CXCR4起着重要作用。本发明的一些方面提供了作为CXCR4拮抗剂的化合物和使用其治疗由CXCR4过表达和或活化所表现的或与其相关的临床病症的方法。特别地，本发明的一些方面提供了下式的化合物：或其药学上可接受的盐，其中a为0或1；AA1连同与其连接的硫原子是3-巯基丙酸、任选取代的半胱氨酸或任选取代的高半胱氨酸；AA2连同与其连接的硫原子是半胱氨酸或高半胱氨酸；Ar1是任选取代的芳基；X1是Arg、Dap、Dab、Orn、Lys、DapiPr、DabiPr、OrniPr或LysiPr；X2是Arg、Dap、Dab、Orn、Lys、DapiPr、DabiPr、OrniPr、LysiPr、D-Arg、D-Dap、D-Dab、D-Orn、D-Lys、D-DapiPr、D-DabiPr、D-OrniPr、D-LysiPr或不存在；X3是Gly或不存在；X4为Phe、2Nal、1Nal或不存在；X5是Gly或不存在；以及R2是-OR4或-NHR5，其中R4是H或烷基；以及R5是H、烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基。当提及半胱氨酸或高半胱氨酸时，术语“任选取代的”是指半胱氨酸或高半胱氨酸的α-氨基被任选取代。典型的取代基包括但不限于羧基例如，酰基、苯甲酰基、2-苯基乙酰基等、烷基和本领域技术人员已知的其他氨基保护基。更具体地，在一些实施方案中，本发明的化合物为下式：SEQIDNO：2，或其药学上可接受的盐，其中m和n各自独立地为1或2；R1是H或-NHR3，其中R3是H、烷基、酰基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、-C＝O-Ara，其中Ara是任选取代的芳基；以及Ar1、X1、X2、X3、X4、X5和R2是本文定义的那些。在一些实施方案中，a为0且n为1，即下式的化合物：SEQIDNO：3，其中，R1、X1-X5、R2和m是本文定义的那些。本发明的化合物的具体实例包括但不限于环[Mpa-Tyr-Arg-D-Arg-2Nal-Gly-Cys]-Arg-Gly-D-Phe-Gly-NH2SEQIDNO：4；环[Mpa-Tyr-LysiPr-D-Arg-2Nal-Gly-Cys]-Arg-Gly-D-Phe-Gly-NH2SEQIDNO：5；环[Mpa-Tyr-LysiPr-D-Arg-2Nal-Gly-Cys]-LysiPr-Gly-D-Phe-Gly-NH2SEQIDNO：6；环[Mpa-Tyr-LysiPr-D-Arg-2Nal-Gly-Cys]-D-Arg-Gly-D-Phe-Gly-NH2SEQIDNO：7；环[Mpa-Arg-Tyr-Arg-2Nal-Gly-Cys]-Arg-Gly-D-Phe-Gly-NH2SEQIDNO：8；环[Mpa-Tyr-LysiPr-D-Arg-2Nal-Gly-Cys]-LysiPr-Gly-D-Phe-Gly-NHEtSEQIDNO：9；环[Mpa-Tyr-LysiPr-D-Arg-2Nal-Gly-Cys]-LysiPr-Gly-NHEtSEQIDNO：10；环[Mpa-Tyr-LysiPr-D-Arg-2Nal-Gly-Cys]-LysiPr-Gly-2Nal-Gly-NH2SEQIDNO：11；乙酰基-环[hCys-Tyr-LysiPr-D-Arg-2Nal-Gly-Cys]-LysiPr-Gly-D-Phe-Gly-NH2SEQIDNO：12；乙酰基-环[hCys-Tyr-LysiPr-D-Arg-2Nal-Gly-Cys]-LysiPr-Gly-NH2SEQIDNO：13；苯甲酰基-环[hCys-Tyr-LysiPr-D-Arg-2Nal-Gly-Cys]-LysiPr-Gly-NH2SEQIDNO：14；苯甲酰基-环[Cys-Tyr-LysiPr-D-Arg-2Nal-Gly-hCys]-LysiPr-Gly-NH2SEQIDNO：15；苯甲酰基-环[hCys-Tyr-LysiPr-D-Arg-2Nal-Gly-Cys]-LysiPr-Gly-NHEtSEQIDNO：16；苯乙酰基-环[hCys-Tyr-LysiPr-D-Arg-2Nal-Gly-Cys]-LysiPr-Gly-NH2SEQIDNO：17；乙酰基-环[hCys-Tyr-LysiPr-D-Arg-2Nal-Gly-Cys]-LysiPr-Gly-NHEtSEQIDNO：18；环[Mpa-Tyr-LysiPr-D-Arg-2Nal-Gly-Cys]-LysiPr-LysAc-NHEtSEQIDNO：19；环[Mpa-Tyr-LysiPr-D-Arg-2Nal-Gly-Cys]-LysiPr-Lys月桂酰基-NHEtSEQIDNO：20；环[Mpa-Tyr-LysiPr-D-Arg-2Nal-Gly-Cys]-LysiPr-Lys棕榈酰基-NHEtSEQIDNO：21；SEQIDNO：22，其中m和n各自独立地为1或2；SEQIDNO：24，其中，R3是烷基或酰基。应当理解，在具有-S-CH2-Ar-CH2-S-部分moiety的化合物中，每一个“-S-CH2-”基团可以在芳基上的不同位置处取代。例如，当Ar是苯基时，“-S-CH2-”基团可以存在于苯环系统的1,2-，1,3-或1,4-位。本发明的另一方面提供了治疗受试者subject的方法，该受试者患有与CXCR4的过表达和或上调相关的临床病症，该方法向需要这种治疗的受试者施用治疗有效量的式I化合物。可使用本发明的化合物治疗的示例性临床病症包括但不限于类风湿性关节炎、肺纤维化、HIV感染和癌症。可用本发明的化合物治疗的癌症的具体实例包括乳腺癌、胰腺癌、黑素瘤、前列腺癌、肾癌、神经母细胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、肺癌、卵巢癌、结肠直肠癌、多发性骨髓瘤、多形性胶质母细胞瘤和慢性淋巴细胞白血病。附图说明图1是测定数据，其显示了几种MLB肽能够抑制TNBCMDA-MB-231细胞中配体SDF-1α诱导的细胞迁移。0小时的绿色表示初始划痕区域；在12或16小时，绿色表示没有细胞迁移到的剩余区域。图2是显示了MDA-MB-231细胞的细胞迁移测定的定量图。图3是测定数据，其显示了MLB肽还抑制SDF-1α诱导的HCC1806细胞迁移。0小时的绿色表示初始划痕区域；12小时的绿色表示没有细胞迁移到的剩余区域。图4是显示了HCC1806细胞迁移测定的定量图。图5是显示了MDA-MB-231细胞的细胞侵袭测定的定量图。图6是显示了HCC1806细胞的细胞侵袭测定的定量图。图7是显示了NSCLCA549细胞的细胞侵袭测定的定量图。本发明的详细描述定义：术语“烷基”是指饱和的直链一价烃部分moiety，其有1至18个碳原子，典型地有1至12个碳原子，以及通常为1至6个碳原子；或是指饱和的支链一价烃部分，其有3至18个碳原子，典型地为3至12个碳原子，以及通常为3到6个碳原子。示例性的烷基包括但不限于甲基、乙基、正丙基、2-丙基、叔丁基、异丁基、戊基、新戊基、辛基、十二烷基、十八烷基等。术语“酰基”是指式-C＝O-Ra部分，其中Ra是如本文所定义的烷基。术语“芳基”是指具有6至24个环原子的一价单-、双-或三环芳族烃部分。示例性的芳基包括但不限于苯基、萘-1-基、萘-2-基、蒽基等。术语“任选取代的芳基”是指在环结构内，芳基可任选地被一个或多个取代基优选一个、两个或三个取代基取代。当芳基中存在两个或更多个取代基时，独立地选择每个取代基。芳基的示例性取代基包括但不限于烷基、卤代烷基、杂烷基、卤代基、硝基、氰基、酰基、羧酸及其酯例如，-CO2R，其中R是H或烷基和酰胺等。术语“卤代基”、“卤素”和“卤化物”在本文中可互换使用，并且指氟代、氯代、溴代或碘代。“卤代烷基”是指如本文所定义的烷基，其中一个或多个氢原子被相同或不同的卤化物取代。术语“卤代烷基”还包括全卤代烷基，其中所有烷基氢原子被卤素原子取代。示例性的卤代烷基包括但不限于-CH2Cl、-CF3、-CH2CF3、-CH2CCl3等。“杂烷基”是指饱和烷基部分，其含有碳、氢和代替碳原子的一个或多个杂原子，或任选地一个或多个含杂原子的取代基，所述取代基独立地选自＝O、-ORa、-CORa、-NRbRc、-CONRbRc以及-SOnRd其中n是0至2的整数。Ra是氢、烷基、卤代烷基或酰基。Rb和Rc各自独立地为氢或烷基。“芳烷基”是指式-RbRc的部分，其中Rb是亚烷基，Rc是如本文所定义的芳基。术语“任选取代的芳烷基”是指芳基即Rc部分是如本文所定义的任选取代的芳基。示例性的芳烷基包括但不限于苄基、其中苯基被任选取代的苄基等。“亚烷基”是指饱和的直链二价烃部分，其含1至18个优选为1至12个和更优选为1至8个碳原子；或饱和的支链二价烃部分，其含3至18个优选为3至12个和更优选为3至8个碳原子。示例性的亚烷基包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基等。“药学上可接受的赋形剂”是指可用于制备药物组合物的赋形剂，其通常是安全的、无毒的、无生物学上和其他方面的不良性质，并且包括兽医用途以及人类药物用途的可接受的赋形剂。化合物的“药学上可接受的盐”是指盐是药学上可接受的，并且具有母体化合物所需的药理学活性。这些盐包括：1酸加成盐，由无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成；或由有机酸如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-4-羟基苯甲酰基苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷-二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基双环[2.2.2]-辛-2-烯-1羧酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等形成；或2当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子例如碱金属离子、碱土离子或铝离子取代或与有机碱如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等配位所形成的盐。“保护基团”是指除烷基外的部分，当与分子中的反应性基团连接时，该部分能掩蔽、降低或防止那种反应性。保护基团的实例可以在T.W.Greene和P.G.M.Wuts，ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,3rdedition,JohnWiley&Sons,NewYork,1999和HarrisonandHarrisonetal.,CompendiumofSyntheticOrganicMethods,Vols.1-8JohnWileyandSons,1971-1996中找到，其全部内容通过引用并入于此。代表性的羟基保护基包括酰基、苄基和三苯甲基醚、四氢吡喃醚、三烷基甲硅烷基醚和烯丙基醚。代表性的氨基保护基包括甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苄基、苄氧基羰基CBZ、叔丁氧基羰基Boc、三甲基硅烷基TMS、2-三甲基硅烷基-乙磺酰基SES、三苯甲基和取代的三苯甲基、烯丙氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基FMOC、硝基-藜芦氧基羰基NVOC等。“相应的保护基团”是指对应于与其连接的杂原子即，N、O、P或S的适当的保护基团。“治疗有效量”是指当给予哺乳动物用于治疗疾病时，足以对疾病实现这种治疗的化合物的量。“治疗有效量”将根据化合物、疾病及其严重程度和待治疗的哺乳动物的年龄、体重等而变化。疾病的“治疗treating”或“治疗treatment”包括：1预防疾病，即，使疾病的临床症状不在哺乳动物中发生，该哺乳动物可能暴露于或易患该疾病，但尚未经历或表现出该疾病的症状；2抑制疾病，即阻止或减少疾病的发展或其临床症状；或3缓解疾病，即引起疾病或其临床症状的消退。如本文所用，术语“处理treating”、“接触”或“反应”是指在适当条件下添加或混合两种或更多种试剂，以产生指定的和或所需的产物。应当理解，产生指定产物和或所需产物的反应可能不一定直接来自最初加入的两种试剂的组合，即，可能存在一种或多种在混合物中产生的中间体，最终导致指定的和或所需的产物形成。“Ki”值通过IC50值计算，IC50值在下文中描述的CXCR4125I-SDF-1α结合测定中通过方程式7.22Enzymes,APracticalIntroductiontoStructure,Mechanism,andDataAnalysis,RobertA.Copeland,Wiley-VCH,NewYork,1996,page207确定。术语“SDF-1”包括两种异构体，SDF-1α和SDF-1β，目前理解为其表现出相似的功能。如本文所用，当提及变量时，术语“上文定义的那些”和“本文定义的那些”通过引用并入变量的广义定义以及优选的、更优选的和最优选的定义如果有的话。如本文所用，“与CXCR4活性相关的临床病症”是指由于CXCR4的过表达、活化和或上调而导致的受试者中的任何疾病或异常病症，或可由本发明的化合物治疗的任何疾病或异常临床病症。例如，CXCR4在多种实体和血液恶性肿瘤包括淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病中功能性表达或过表达。CXCR4拮抗剂对CXCR4的抑制可能为那些患者提供可行的治疗。本发明的化合物：本发明的一些方面提供下式的化合物：或其药学上可接受的盐，其中a为0或1；AA1连同与其连接的硫原子是3-巯基丙酸、任选取代的半胱氨酸或任选取代的高半胱氨酸；AA2连同与其连接的硫原子是半胱氨酸或高半胱氨酸；Ar1是任选取代的芳基；X1是Arg、Dap、Dab、Orn、Lys、DapiPr、DabiPr、OrniPr或LysiPr；X2是Arg、Dap、Dab、Orn、Lys、DapiPr、DabiPr、OrniPr、LysiPr、D-Arg、D-Dap、D-Dab、D-Orn、D-Lys、D-DapiPr、D-DabiPr、D-OrniPr、D-LysiPr或不存在；X3是Gly或不存在；X4为Phe、2Nal、1Nal或不存在；X5是Gly或不存在；以及R2是-OR4或-NHR5，其中R4是H或烷基；以及R5是H、烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基。在一个具体实施方案中，本发明的化合物为下式：或其药学上可接受的盐，其中：a为整数0或1；m和n独立地为1或2；Ar1是任选取代的芳基；R1是H或NHR3，其中R3是H、C2-18烷基、C2-18酰基、任选取代的C6-24芳基、或式-[C＝O]a-[R1a]b-Ar1a的部分，其中a和b为0或1，条件是a或b中的至少一个为1，R1a是亚烷基，Ar1a是任选取代的芳基；X1是Arg、Dap、Dab、Orn、Lys、DapiPr、DabiPr、OrniPr或LysiPr；X2是Arg、Dap、Dab、Orn、Lys、DapiPr、DabiPr、OrniPr、LysiPr、D-Arg、D-Dap、D-Dab、D-Orn、D-Lys、D-DapiPr、D-DabiPr、D-OrniPr、D-LysiPr或不存在；X3是Gly、Lys、Lys酰基或不存在；X4是Phe、2Nal、1Nal或其D-异构体或不存在；X5是Gly或不存在；R2是OH或NHR4，其中R4是H、C1-18烷基、任选取代的C6-24芳基或任选取代的芳烷基。应当理解，当m为1，且R1是-NH2时，式IA的化合物中的左末端氨基酸基团是半胱氨酸，而当m为2，且R1是-NH2时，式IA的化合物中的左末端氨基酸基团是高半胱氨酸“hCys”。类似地，当n为1时，氨基酸基团为半胱氨酸，当n为2时，氨基酸基团为高半胱氨酸。当R1是H，且m为1时，相应的氨基酸部分，即式-S-CH2CHR1-C＝O-的部分是3-巯基丙酸部分。在整个本公开内容中，除非明确说明，否则任何氨基酸残基可以是L-异构体或D-异构体。另外，天然和非天然氨基酸均以三字母代码描述，这是本领域技术人员公知的。例如，Dap是指二氨基丙酸，Dab是指2,4-二氨基丁酸，Orn是指鸟氨酸等。另外，氨基酸残基的侧链官能团中存在的取代基用括号括起来表示。因此，LysiPr是指赖氨酸，其中赖氨酸侧链上的胺官能团被异丙基取代。类似地，Lys酰基是指赖氨酸，其中赖氨酸侧链上的胺官能团被酰基-C＝OCH3取代即连接。2Nal是指3-2-萘基-丙氨酸，1Nal是指1-萘基丙氨酸。此外，氨基酸通常从左到右显示从氨基末端到羧基末端。括号“[]”内的氨基酸残基在环状结构内，括号外部的基团在环状环外。在一些实施方案中，X1是L-异构体氨基酸。但在其他实施方案中，X2可以是L-或D-异构体或不存在。在一个特定的实施方案中，X2是D-异构体氨基酸或不存在，即X2是D-Dab、D-Orn、D-Lys、D-DapiPr、D-DabiPr、D-OrniPr、D-LysiPr或不存在。在其他实施方案中，X2是L-异构体氨基酸。在其他实施方案中，X3是L-异构体氨基酸。在进一步的实施方案中，X4是L-异构体。在其他实施方案中，X5是L-异构体。在其他实施方案中，X4是D-异构体或不存在，即D-Phe、D-2Nal、D-1Nal或不存在。在其他实施方案中，R3是H、C2-18烷基、C2-8酰基、任选取代的C6-24芳基、任选取代的苄基、任选取代的苯甲酰基。在其他实施方案中，R2是OH或NHR5，其中R5是H、C1-18烷基、C6-24任选取代的芳基或任选取代的苄基。在一个具体实施方案中，药学上可接受的盐是乙酸盐或盐酸盐。在另一个具体实施方案中，R1是氢，且m＝1。在另一个具体实施方案中，R2是-NHEt，且X4和X5不存在。在一些实施方案中，Ar1是苯基或萘基，即分别地是下式的部分：-CH2-基团可以在苯基的1,2-、1,3-、1,4-或萘基的1,2-、1,3-、1,4-、1,5-、1,6-、1,7-、1,8-、2,3-、2,4-等位置取代。通常，Ar1是苯基。在一个具体实施方案中，Ar1是1,2-取代的苯基，即-CH2-基团在1,2-位相对于彼此而取代。在一些实施方案中，R3是H、C2-18酰基即，式-C＝O-R1b的部分，其中R1b是C1-17烷基，或式-[C＝O]a-[R1a]b-Ar1a的部分，其中a和b为0或1前提是a或b中的至少一个为1，R1a为亚烷基，Ar1a为任选取代的芳基。在一些实施方案中，R3是任选取代的苄基或任选取代的苯甲酰基。应当理解，当提及芳烷基、苄基或苯甲酰基时，术语“任选取代的”是指芳族部分是任选取代的。在其他实施方案中，R4是任选取代的芳烷基。在一个具体实施方案中，R4是任选取代的苄基。本发明的一些具体化合物包括但不限于实例1-23中的产物和中间体，例如但不限于环[Mpa-Tyr-LysiPr-D-Arg-2Nal-Gly-Cys]-LysiPr-Gly-NHEtSEQIDNO：10；环[Mpa-Tyr-LysiPr-D-Arg-2Nal-Gly-Cys]-LysiPr-Gly-NH2SEQIDNO：25；乙酰基-环[hCys-Tyr-LysiPr-D-Arg-2Nal-Gly-Cys]-LysiPr-Gly-NH2SEQIDNO：13；乙酰基-环[hCys-Tyr-LysiPr-D-Arg-2Nal-Gly-Cys]-LysiPr-Gly-NHEtSEQIDNO：18；和下式的化合物：SEQIDNO：24其中，R3是烷基或酰基即式-C＝OCH3的部分，或苯甲酰基即式-C＝OPh的部分；SEQIDNO：22其中，m＝1，且n＝2；以及其中m＝2，且n＝1；SEQIDNO：18；SEQIDNO：19；和SEQIDNO：26，及它们的药学上可接受的盐。应理解，下式的化合物：SEQIDNO：26，也可以表现为具有以下结构：SEQIDNO：26。同样，下式的化合物：SEQIDNO：19也可以以下式表示：SEQIDNO：19或环[Mpa-Tyr-LysiPr-D-Arg-2Nal-Gly-Cys]-LysiPr-LysAc-NHEtSEQIDNO：19。此外，本文描述的特定实施方案的组合可以形成其他实施方案。例如，在一个具体实施方案中，R1是氢，m为1，R2是-NHEt，且X4和X5不存在。通过这种方式，多种化合物包含在本发明内。如上所述，上面列出的化合物中的术语“环”表示环状键存在的位置。因此，例如，在化合物乙酰基-环[hCys-Tyr-LysiPr-D-Arg-2Nal-Gly-Cys]-LysiPr-Gly-NH2SEQIDNO：13中，在高半胱氨酸硫原子和半胱氨酸硫原子之间存在环状键例如，二硫键。该化合物也可用下式表示：SEQIDNO：13或SEQIDNO：13，其中，甘氨酸羧基末端的-OH基团被-NH2基团取代。除非另有说明，否则所有氨基酸链均以常规形式书写，即从左至右，沿氨基末端至羧基末端方向的方向。药物组合物：另一方面，本发明提供药物组合物，该药物组合物包括式I的化合物和或其药学上可接受的盐。该药物组合物还可包括药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。本发明包括药物组合物，该药物组合物包括至少一种本发明的化合物和或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及至少一种药学上可接受的载体，和任选的稀释剂、赋形剂和或其它治疗性和或预防性的成分。通常，本发明的化合物通过任何可接受的、用于具有类似用途的药剂的给药方式，以治疗有效量施用。合适的剂量范围通常为每天1-500mg，一般为每天1-100mg，并且通常为每天1-30mg，这取决于许多因素，例如待治疗疾病的严重程度、受试者的年龄和相对健康状况、所用化合物的效力、给药的途径和形式、指导给药的指示以及所涉及的医师的偏好和经验。治疗此类疾病的本领域普通技术人员，通常能够在不进行过度实验的情况下，依赖于个人知识和本申请的公开内容来确定治疗有效量的本发明的化合物。本发明的化合物作为药物制剂施用，包括那些适用于口服包括口腔和舌下、直肠、鼻、局部、肺、阴道或肠胃外包括肌肉内、动脉内、鞘内、皮下和静脉内给药的制剂或适于通过吸入或吹入给药的形式。典型的给药方式通常是口服，使用方便的、可根据痛苦程度进行调整的日剂量方案进行。然而，在某些情况下，例如，对于癌症或类风湿性关节炎的治疗，本发明的化合物可以直接注射到癌细胞或类风湿性关节炎的部位。可将一种或多种本发明的化合物与一种或多种常规佐剂、载体或稀释剂，放置成药物组合物和单位剂量的形式。药物组合物和单位剂型可以由常规比例的常规成分组成，包括或不包括其它活性化合物或成分principle，并且单位剂型可含有任何合适有效量的、与所使用的预期日剂量范围相符的活性成分。药物组合物可以作为固体，例如片剂或填充胶囊、半固体、粉末、持续释放制剂，或作为液体如溶液、悬浮液、乳剂、酏剂或口服使用的填充胶囊；或以直肠或阴道给药的栓剂形式使用；或以肠胃外使用的无菌注射溶液的形式使用。因此，每片含有约一1毫克活性成分或更广泛地约0.01至约一百100毫克的制剂是合适的代表性单位剂型。本发明的化合物可以配制成各种口服给药剂型。药物组合物和剂型可包括一种或多种本发明的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。药学上可接受的载体可以是固体或液体。固体形式的制剂包括粉剂、片剂、丸剂、胶囊、扁囊剂、栓剂和可分散颗粒剂。固体载体可以是一种或多种物质，其也可以作为稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包封材料。在粉剂中，载体通常是细碎finelydivided的固体，其是与细碎的活性组分的混合物。在片剂中，活性组分通常与具有必要结合能力的载体以合适的比例混合，并压制成所需的形状和大小。粉剂和片剂优选含有约一1％至约七十70％的活性化合物。合适的载体包括但不限于碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。术语“制剂preparation”旨在包括活性化合物与包封材料作为载体的制剂formulation，假如胶囊中的活性成分无论有无载体均被与其相关联的载体所包围。同样，包括扁囊剂和含片。片剂、粉剂、胶囊剂、丸剂、扁囊剂和含片可以是适用于口服给药的固体形式。适用于口服给药的其它形式包括液体形式的制剂，包括乳剂、糖浆剂、酏剂、水溶液、水悬浮液或固体形式的制剂，所述固体形式的制剂旨在使用前能快速转化为液体形式的制剂。乳剂可以在溶液中例如在丙二醇水溶液中制备，或者可以含有乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨糖醇单油酸酯或阿拉伯胶。可以通过将活性组分溶解在水中，并加入合适的着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂来制备水溶液。水悬浮液可以通过将细碎的活性组分用粘性材料如天然或合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其它熟知的悬浮剂分散在水中来制备。固体形式的制剂包括溶液、悬浮液和乳剂，并且除活性组分外，还可含有着色剂、调味剂、稳定剂、缓冲剂、人造和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。本发明的化合物还可以配制成用于肠胃外给药例如，通过注射，例如推注或连续输注或在治疗部位直接注射，并且可在安瓿、预充注射器、小容量输注中以单位剂量的形式提供，或在多剂量容器中提供，其添加防腐剂。该组合物可以采取诸如在油性或水性载体例如，在水性聚乙二醇中的溶液中的悬浮液、溶液或乳剂的形式。油性或非水性载体、稀释剂、溶剂或媒介的实例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油例如橄榄油和可注射的有机酯例如，油酸乙酯，并可含有配制性试剂，例如防腐剂、润湿剂、乳化剂或悬浮剂、稳定剂和或分散剂。或者，活性成分可以是以粉末的形式，在使用合适的媒介例如无菌无热原的水构建之前，通过无菌固体的无菌分离获得或从溶液中冻干获得。本发明的化合物可以配制作为软膏、乳膏或洗剂或作为透皮贴剂，用于表皮局部给药。软膏和乳膏可以例如用水性或油性基质配制，并加入合适的增稠剂和或胶凝剂。洗剂可以用水性或油性基质配制，并且通常还含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂或着色剂。适于在口腔中局部给药的制剂包括含片lozenge、锭剂pastille和漱口水，所述含片含有在调味的基质通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶中的活性剂；所述锭剂包括在惰性基质如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中的活性成分；所述漱口水包括在合适的液体载体中的活性成分。可以将本发明的化合物配制成栓剂给药。首先熔化低熔点蜡，例如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物，并且例如通过搅拌的方式均匀分散活性组分。然后将熔融的均匀混合物倒入合适大小的模具中，使其冷却并固化。本发明的化合物还可以配制用于阴道给药。除含有活性成分外，阴道栓、棉塞、乳膏、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾剂还含有本领域已知适当的此类载体。本发明的化合物可配制成用于鼻腔给药。通过常规方法将溶液或悬浮液直接施用于鼻腔，例如用滴管、移液管或喷雾。制剂可以以单剂量或多剂量的形式提供。在后者使用滴管或移液管的情况下，可以通过对患者施用适当的、预定体积的溶液或悬浮液来实现。使用喷雾的情况下，可以例如通过计量雾化喷雾泵来实现。本发明的化合物可以配制成用于气雾剂给药，特别是呼吸道给药，包括鼻内给药。该化合物通常具有小粒径，例如约五5微米或更小的数量级。这种粒径可通过本领域已知的方法获得，例如通过微粉化。活性成分以加压包装的形式提供，该加压包装具有合适的推进剂，例如氯氟烃CFC，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷，或二氯四氟乙烷，或二氧化碳或其他合适的气体。气雾剂还可以方便地含有表面活性剂，例如卵磷脂。药物剂量可以通过计量阀控制。或者，活性成分可以以干粉的形式提供，例如，化合物在合适的粉末基质例如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮PVP中的粉末混合物。粉末载体通常在鼻腔中形成凝胶。粉末组合物可以以单位剂量形式存在，例如，在例如明胶或泡罩包装的胶囊或药筒中，粉末可以从中通过吸入器给药。当需要时，可以制备具有肠溶包衣的制剂，所述肠溶包衣适用于活性成分的持续或控制释放给药。例如，本发明的化合物可以配制成透皮或皮下药物递送器械。当需要或期望持续释放化合物以及当患者对治疗方案的依从性至关重要时，这些递送系统是有利的。透皮递送系统中的化合物经常附着在皮肤粘附性固体支持物上。感兴趣的化合物也可以与渗透增强剂例如，氮酮1-十二烷基氮杂环庚烷-2-酮组合。持续释放递送系统可以通过手术或注射的方式，经皮下插入皮下层。皮下植入物将化合物包封在脂溶性膜例如，硅橡胶、或可生物降解的聚合物，例如，聚乳酸中。药物制剂通常为单位剂型。在这种形式中，制剂通常细分为含有适量活性成分的单位剂量。单位剂型可以是包装好的制剂，该包装含有离散discrete量的制剂，例如包装的片剂、胶囊和小瓶或安瓿中的粉剂。此外，单位剂型可以是胶囊、片剂、扁囊剂或含片本身，或者它可以是包装形式的适当数量的这些剂型中的任何一种。其它合适的药物载体及其制剂描述于Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy1995,editedbyE.W.Martin,MackPublishingCompany,19thedition,Easton,Pa.。当用于治疗时，治疗有效量的式I化合物及其药学上可接受的盐可以作为原料化学品施用的情况下，可以将活性成分作为药物组合物提供。因此，本公开内容还提供药物组合物，其包括治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐，和一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。当应用于组合时，该术语是指导致治疗效果的活性成分的组合量，无论是组合、连续或同时给药。式I化合物及其药学上可接受的盐如上所述。在与制剂的其他成分相容且对其接受者无害的意义上，载体、稀释剂或赋形剂必须是可接受的。根据本公开内容的另一方面，还提供了制备药物制剂的方法，包括使式I化合物或其药学上可接受的盐或其前药与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合。当本公开内容的组合物包括本公开内容的化合物与一种或多种另外的治疗性或预防性试剂的组合时，该化合物和该另外的试剂通常以约10％至150％的剂量水平存在，更通常地，在单一治疗方案中，通常施用的剂量在约10％至80％之间。效用：本发明的化合物可用于治疗各种临床病症，包括但不限于治疗类风湿性关节炎、肺纤维化、HIV感染和癌症。可使用本发明的化合物治疗的示例性癌症包括但不限于乳腺癌、胰腺癌、黑素瘤、前列腺癌、肾癌、神经母细胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、肺癌、卵巢癌、结肠直肠癌、多发性骨髓瘤、多形性胶质母细胞瘤和慢性淋巴细胞白血病。本发明的方法包括治疗与CXCR4SDF-1相互作用或与CXCR4受体活性相关的任何紊乱。治愈性治疗是指涉及减缓、中断、阻止、控制或停止疾病进展的过程，但不必涉及完全消除所有与疾病相关的症状、病症或紊乱。本发明的化合物可通过各种途径施用。通常，本发明的化合物配制成用于肠胃外给药。通过研究下面的实例，本发明的其他目的、优点和新颖特征对于本领域技术人员而言将变得明显，但这些实例不是限制性的。在实例中，以现在时态描述了建设性地简化为实践的过程，并且以过去时态描述了在实验室中进行的过程。实例使用以下缩写：Ac：乙酰基；Boc：叔丁氧基羰基；BOP：苯并三唑-1-基氧基三二甲基氨基鏻六氟磷酸盐；Bz：苯甲酰；Bzl：苄基；Dab：1,4-二氨基丁酸；Dap：1,3-二氨基丙酸；DCC：二环己基碳二亚胺；DCM：二氯甲烷；DIC：二异丙基碳二亚胺；DIEA：二异丙基乙胺；DMF：N,N-二甲基甲酰胺；DMSO：二甲基亚砜；EDT：1,2-乙二硫醇；Et：乙基；Fmoc：9-氟-烯基甲氧基羰基；HATU：N-[二甲基氨基-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲基铵六氟磷酸盐N-氧化物；HBTU：O-苯并三唑基-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐；HCTU：1H-苯并三唑-1-[双二甲基氨基亚甲基]-5-氯-3-氧化物六氟磷酸盐；HOBt：羟基苯并三唑；hCys：高半胱氨酸；iPr：异丙基；IPA：异丙醇；Me：甲基；Mpa：3-巯基丙酸；2Nal：2-萘基丙氨酸；1Nal：1-萘基丙氨酸；NMM：N-甲基吗啉；NMP：N-甲基吡咯烷酮；Orn：鸟氨酸；Pbf：2,2,4,6,7-五甲基-二氢苯并呋喃-5-磺酰；PBS：磷酸盐缓冲盐水；PyBOP：苯并三唑-1-基氧基-三吡咯烷基鏻-六氟磷酸盐；PyBrOP：三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐；tBu：叔丁基；TFA：三氟乙酸；TFE：三氟乙醇；THF：四氢呋喃；TIS：三异丙基硅烷；Trt：三苯甲基；所有常见氨基酸均以三个字母符号表示或以其他方式指定。如以下实例中所述的本发明的化合物的制备是说明性的而非限制性的。在每个实例中，观察到的分子量报告为去卷积值de-convolutedvalue。去卷积值由公式MW观察＝nmz-n导出，其中mz表示带电离子正模式，n是特定物质的电荷数。当质谱中存在多种带电物质时，将观察到的分子量报告为平均值。肽合成、环状结构形成和盐交换的一般方法：使用本领域已知的固相肽合成化学方法合成肽。那些肽的环状结构的建立，对于二硫化物，是通过在酸性酸的存在下，使用碘氧化形成；或对于双硫醚环，是通过使用双卤代甲基芳基化合物进行亲核取代形成，通常在碱例如15mM碳酸氢铵溶液的存在下，使用1.3当量的双溴甲基芳基化合物。通过反相HPLC纯化最终产物，并通过分析型HPLC和质谱进一步表征。从反相HPLC纯化的肽通常是三氟乙酸TFA的形式。通常将该盐转化为药学上较友好的盐形式，例如乙酸盐或盐酸盐的形式。通过在稀盐酸溶液中反复冻干TFA盐中的肽，可以实现将TFA盐中的肽转化为盐酸盐。为了将TFA盐中的肽转化为乙酸盐，通常使用以下方法。首先用超纯水milliQwater洗涤强阴离子交换树脂氯化物形式，取代3mmolg，水含量50％，每克肽用2g树脂三次，再用1NNaOH溶液洗涤三次，每次5分钟，然后用超纯水洗涤五次，每次5分钟。用75％乙醇水溶液进一步洗涤树脂，直至pH值达到约7.4。将该树脂用10％乙酸溶液处理三次，每次5分钟。然后用1％乙酸溶液洗涤树脂三次，每次5分钟。树脂已准备好用于纯化肽的盐转化。将纯化的冻干的肽溶解在1％乙酸溶液中，并加入到上述制备的树脂中。在室温下，搅拌或磁搅拌混合物1小时。分离上清液。用1％乙酸溶液洗涤树脂三次。合并上清液和洗涤溶液，通过0.22μm膜过滤并将其冻干，得到乙酸盐中的肽。实例1：环[Mpa-Tyr-Arg-D-Arg-2Nal-Gly-Cys]-Arg-Gly-D-Phe-Gly-NH2SEQIDNO：4：序列MpaTrt-TyrtBu-ArgPbf-D-ArgPbf-2Nal-Gly-CysTrt-ArgPbf-Gly-D-Phe-Gly采用标准Fmoc化学方法组装，该方法使用RinkAM树脂。简而言之，将3.6gRinkAM树脂在DCM中溶胀14小时，然后用DMF洗涤四次。在室温下，在20％哌啶的DMF溶液中去除Fmoc20分钟，并用DMF洗涤数次。茚三酮试验结果为阴性。逐步链组装从线性肽的C-末端开始，并在11个主要步骤中完成。在步骤1中，用DCCHOBt的DMF溶液活化3当量的受保护的氨基酸Fmoc-Gly，并在室温下，与上述去除Fmoc的RinkAM树脂偶联2小时，然后使用20％哌啶的DMF溶液piperidineinDMF去除Fmoc20分钟。在步骤2中，用DCCHOBt的DMF溶液活化3当量的Fmoc-D-Phe，并在室温下，与步骤1的脱保护树脂偶联2小时。然后分别使用Fmoc保护的氨基酸继续进行适当的步骤，直至步骤11，即3-三苯甲硫基丙酸MpaTrt的偶联。用36mLTFAEDTTISH2O茴香硫醚苯酚的裂解混合液每100mL溶液含有81.5mLTFA、2.5mLEDT、1.0mLTIS、5.0mLH2O、5.0mL茴香硫醚和5.0g苯酚，在室温下，对完成的肽finishedpeptide同时进行脱保护和从树脂上裂解70分钟。向此裂解混合物加入8体积的甲基叔丁基醚。以3000rpm离心3分钟，分离粗制肽的沉淀物。将粗制肽的沉淀物用甲基叔丁基醚洗涤三次。然后将粗制肽溶解在乙腈水溶液中并将其冻干。冻干的粗制产物直接用于环化反应。将冻干的粗制肽以0.5mgml溶解于水中1升中500mg粗制肽，并在磁搅拌下，用1M碳酸铵溶液将溶液的pH值调节至6.5。在搅拌下，将过氧化氢溶液加入到粗制肽溶液中，直至最终浓度为0.03％，以促进二硫键的形成。如质谱监测，1小时内完成环化。使用反相制备柱Daisogel50×250mm，8mm纯化环化的最终产物；流动相-溶剂A：0.1％TFA水溶液；溶剂B：0.1％TFA乙腈溶液。合并含有目标产物的馏分并将其冻干TFA盐。盐形式的交换：首先用超纯水洗涤强阴离子交换树脂氯化物形式，取代3mmolg，水含量50％，每克肽用2g树脂三次，再用1NNaOH溶液洗涤三次，每次5分钟，然后用超纯水洗涤五次，每次5分钟。用75％乙醇水溶液进一步洗涤树脂，直至pH值达到约7.4。该树脂用10％乙酸溶液处理三次，每次5分钟。然后用1％乙酸溶液洗涤树脂三次，每次5分钟。树脂已准备好用于纯化肽的盐转化。将纯化的冻干的肽溶解在1％乙酸溶液中，并加入到上述制备的树脂中。在室温下，搅拌或磁搅拌混合物1小时。分离上清液。用1％乙酸溶液洗涤树脂三次。合并上清液和洗涤溶液，通过0.22mm膜过滤并将其冻干，得到乙酸盐中的肽。最终肽产物的分析型HPLC纯度为96.64％；计算分子量MWcal.：1353.49；观察分子量MWobs.：1353.45；肽含量82.88％；乙酸含量7.78％。实例2：环[Mpa-Tyr-LysiPr-D-Arg-2Nal-Gly-Cys]-Arg-Gly-D-Phe-Gly-NH2SEQIDNO：5：序列MpaTrt-TyrtBu-LysiPr-D-ArgPbf-2Nal-Gly-CysTrt-ArgPbf-Gly-D-Phe-Gly，采用标准Fmoc化学方法组装，该方法使用RinkAM树脂。简而言之，将3.6gRinkAM树脂在DCM中溶胀14小时，然后用DMF洗涤四次。在室温下，在20％哌啶的DMF溶液中去除Fmoc20分钟，并用DMF洗涤数次。茚三酮试验结果为阴性。逐步链组装从线性肽的C-末端开始，并在11个主要步骤中完成。在步骤1中，用DCCHOBt的DMF溶液活化3当量的受保护的氨基酸Fmoc-Gly，并在室温下，与上述去除Fmoc的RinkAM树脂偶联2小时，然后使用20％哌啶的DMF溶液去除Fmoc20分钟。在步骤2中，用DCCHOBt的DMF溶液活化3当量的Fmoc-D-Phe，并在室温下，与步骤1的脱保护树脂偶联2小时。然后分别使用相应的Fmoc保护的氨基酸继续进行适当的步骤，直至步骤11，即3-三苯甲硫基丙酸MpaTrt的偶联。用36mLTFAEDTTISH2O茴香硫醚苯酚的裂解混合液每100mL溶液含有81.5mLTFA、2.5mLEDT、1.0mLTIS、5.0mLH2O、5.0mL茴香硫醚和5.0克苯酚、TFAEDTTISH2O茴香硫醚苯酚的裂解混合液每100mL溶液含有81.5mLTFA、2.5mLEDT、1.0mLTIS、5.0mLH2O、5.0mL茴香硫醚和5.0g苯酚，在室温下，对完成的肽同时进行脱保护和从树脂上裂解70分钟。向裂解混合物加入8体积的甲基叔丁基醚。以3000rpm离心3分钟，分离粗制肽的沉淀物。将粗制肽的沉淀物用甲基叔丁基醚洗涤三次。然后将粗制肽溶解在乙腈水溶液中并将其冻干。冻干的粗制产物直接用于环化反应。将冻干的粗制肽以0.5mgmL溶解于水中1升中500mg粗制肽，并在磁搅拌下，用1M碳酸铵溶液将溶液的pH值调节至6.5。在搅拌下，将过氧化氢溶液加入到粗制肽溶液中，直至最终浓度为0.03％，以促进二硫键的形成。如质谱监测，在1小时内完成环化。使用反相制备柱Daisogel50×250mm，8mm纯化环化的最终产物；流动相-溶剂A：0.1％TFA水溶液；溶剂B：0.1％TFA乙腈溶液。合并含有目标产物的馏分并将其冻干TFA盐。盐形式的交换：首先用超纯水洗涤强阴离子交换树脂氯化物形式，取代3mmolg，水含量50％，每克肽用2g树脂三次，再用1NNaOH溶液洗涤三次，每次5分钟，然后用超纯水洗涤五次，每次5分钟。用75％乙醇水溶液进一步洗涤树脂，直至pH值达到约7.4。该树脂用10％乙酸溶液处理三次，每次5分钟。然后用1％乙酸溶液洗涤树脂三次，每次5分钟。树脂已准备好用于纯化肽的盐转化。将纯化的冻干的肽溶解在1％乙酸溶液中，并加入到上述制备的树脂中。在室温下，搅拌或磁力搅拌混合物1小时。分离上清液。用1％乙酸溶液洗涤树脂三次。合并上清液和洗涤溶液，通过0.22mm膜过滤并将其冻干，得到乙酸盐中的肽。最终肽产物的分析型HPLC纯度为98.78％；计算分子量：1366.93；观察分子量：1367.70；肽含量83.55％；乙酸含量7.75％。实例3：环[Mpa-Tyr-LysiPr-D-Arg-2Nal-Gly-Cys]-LysiPr-Gly-D-Phe-Gly-NH2SEQIDNO：6：序列MpaTrt-TyrtBu-LysiPr-D-ArgPbf-2Nal-Gly-CysTrt-LysiPr-Gly-D-Phe-Gly，采用标准Fmoc化学方法组装，该方法使用RinkAM树脂。简而言之，将3.6gRinkAM树脂在DCM中溶胀14小时，然后用DMF洗涤四次。在室温下，在20％哌啶的DMF溶液中去除Fmoc20分钟，并用DMF洗涤数次。茚三酮试验结果为阴性。逐步链组装从线性肽的C-末端开始，并在11个主要步骤中完成。在步骤1中，用DCCHOBt的DMF溶液活化3当量的受保护的氨基酸Fmoc-Gly，并在室温下，与上述去除Fmoc的RinkAM树脂偶联2小时，然后用20％哌啶的DMF溶液去除Fmoc20分钟。在步骤2中，用DCCHOBt的DMF溶液活化3当量的Fmoc-D-Phe，并在室温下，与步骤1的脱保护树脂偶联2小时。然后分别使用相应的Fmoc保护的氨基酸继续进行适当的步骤，直至步骤11，即3-三苯甲硫基丙酸MpaTrt的偶联。用36mLTFAEDTTISH2O茴香硫醚苯酚的裂解混合液每100mL溶液含有81.5mLTFA、2.5mLEDT、1.0mLTIS、5.0mLH2O、5.0mL茴香硫醚和5.0g苯酚，在室温下，对完成的肽同时进行脱保护和从树脂上裂解70分钟。向裂解混合物中加入8体积的甲基叔丁基醚。以3000rpm离心3分钟，分离粗制肽的沉淀物。将粗制肽的沉淀物用甲基叔丁基醚洗涤三次。然后将粗制肽溶解在乙腈水溶液中并将其冻干。冻干的粗制产物直接用于环化反应。将冻干的粗制肽以0.5mgmL溶解于水中1升中500mg粗制肽，并在磁力搅拌下，用1M碳酸铵溶液将溶液的pH值调节至6.5。在搅拌下，将过氧化氢溶液加入到粗制肽溶液中，直至最终浓度为0.03％，以促进二硫键的形成。如质谱监测，1小时内完成环化。使用反相制备柱Daisogel50×250mm，8mm纯化环化的最终产物；流动相-溶剂A：0.1％TFA水溶液；溶剂B：0.1％TFA乙腈溶液。合并含有目标产物的馏分并将其冻干TFA盐。盐形式的交换：首先用超纯水洗涤强阴离子交换树脂氯化物形式，取代3mmolg，水含量50％，每克肽用2g树脂三次，再用1NNaOH溶液洗涤三次，每次5分钟，然后用超纯水洗涤五次，每次5分钟。用75％乙醇水溶液进一步洗涤树脂，直至pH值达到约7.4。该树脂用10％乙酸溶液处理三次，每次5分钟。然后用1％乙酸溶液洗涤树脂三次，每次5分钟。树脂已准备好用于纯化肽的盐转化。将纯化的冻干的肽溶解在1％乙酸溶液中，并加入到上述制备的树脂中。在室温下，搅拌或磁力搅拌混合物1小时。分离上清液。用1％乙酸溶液洗涤树脂三次。合并上清液和洗涤溶液，通过0.22mm膜过滤并将其冻干，得到乙酸盐中的肽。最终肽产物的分析型HPLC纯度为98.14％；计算分子量：1381.35；观察分子量：1381.80；肽含量85.26％；乙酸含量6.77％。实例4：环[Mpa-Tyr-LysiPr-D-Arg-2Nal-Gly-Cys]-D-Arg-Gly-D-Phe-Gly-NH2SEQIDNO：7：序列MpaTrt-TyrtBu-LysiPr-D-ArgPbf-2Nal-Gly-CysTrt-D-ArgPbf-Gly-D-Phe-Gly，采用标准Fmoc化学方法组装，该方法使用RinkAM树脂。简而言之，将3.6gRinkAM树脂在DCM中溶胀14小时，然后用DMF洗涤四次。在室温下，在20％哌啶的DMF溶液中去除Fmoc20分钟，并用DMF洗涤数次。茚三酮试验结果为阴性。逐步链组装从线性肽的C-末端开始，并在11个主要步骤中完成。在步骤1中，用DCCHOBt的DMF溶液活化3当量的受保护的氨基酸Fmoc-Gly，并在室温下，与上述去除Fmoc的RinkAM树脂偶联2小时，然后用20％哌啶的DMF溶液去除Fmoc20分钟。在步骤2中，用DCCHOBt的DMF溶液活化3当量的Fmoc-D-Phe，并在室温下，与步骤1的脱保护树脂偶联2小时。然后分别使用相应的Fmoc保护的氨基酸继续进行适当的步骤，直至步骤11，即3-三苯甲硫基丙酸MpaTrt的偶联。用36mLTFAEDTTISH2O茴香硫醚苯酚的裂解混合液每100mL溶液含有81.5mLTFA、2.5mLEDT、1.0mLTIS、5.0mLH2O、5.0mL茴香硫醚和5.0g苯酚，在室温下，对完成的肽同时进行脱保护和从树脂上裂解70分钟。向裂解混合物中加入8体积的甲基叔丁基醚。以3000rpm离心3分钟，分离粗制肽的沉淀物。将粗制肽的沉淀物用甲基叔丁基醚洗涤三次。然后将粗制肽溶解在乙腈水溶液中并将其冻干。冻干的粗制产物直接用于环化反应。将冻干的粗制肽以0.5mgmL溶解于水中1升中500mg粗制肽，并在磁搅拌下，用1M碳酸铵溶液将溶液的pH值调节至6.5。在搅拌下，将过氧化氢溶液加入到粗制肽溶液中，直至最终浓度为0.03％，以促进二硫键的形成。如质谱监测，1小时内完成环化。使用反相制备柱Daisogel50×250mm，8mm纯化环化的最终产物；流动相-溶剂A：0.1％TFA水溶液；溶剂B：0.1％TFA乙腈溶液。合并含有目标产物的馏分并将其冻干TFA盐。盐形式的交换：首先用超纯水洗涤强阴离子交换树脂氯化物形式，取代3mmolg，水含量50％，每克肽用2g树脂三次。再用1NNaOH溶液洗涤三次，每次5分钟，然后用超纯水洗涤五次，每次5分钟。用75％乙醇水溶液进一步洗涤树脂，直至pH值达到约7.4。该树脂用10％乙酸溶液处理三次，每次5分钟。然后用1％乙酸溶液洗涤树脂三次，每次5分钟。树脂已准备好用于纯化肽的盐转化。将纯化的冻干的肽溶解在1％乙酸溶液中，并加入到上述制备的树脂中。在室温下，搅拌或磁搅拌混合物1小时。分离上清液。用1％乙酸溶液洗涤树脂三次。合并上清液和洗涤溶液，通过0.22mm膜过滤并将其冻干，得到乙酸盐中的肽。最终肽产物的分析型HPLC纯度为97.02％；计算分子量：1366.83；观察分子量：1367.25；肽含量83.77％；乙酸含量8.37％。实例5：环[Mpa-Arg-Tyr-Arg-2Nal-Gly-Cys]-Arg-Gly-D-Phe-Gly-NH2SEQIDNO：8：序列MpaTrt-ArgPbf-TyrtBu-ArgPbf-2Nal-Gly-CysTrt-ArgPbf-Gly-D-Phe-Gly采用标准Fmoc化学方法组装，该方法使用RinkAM树脂。简而言之，将3.6gRinkAM树脂在DCM中溶胀14小时，然后用DMF洗涤四次。在室温下，在20％哌啶的DMF溶液中去除Fmoc20分钟，并用DMF洗涤数次。茚三酮试验结果为阴性。逐步链组装从线性肽的C-末端开始，并在11个主要步骤中完成。在步骤1中，用DCCHOBt的DMF溶液活化3当量的受保护的氨基酸Fmoc-Gly，并在室温下，与上述去除Fmoc的RinkAM树脂偶联2小时，然后用20％哌啶的DMF溶液去除Fmoc20分钟。在步骤2中，用DCCHOBt的DMF溶液活化3当量的Fmoc-2Nal，并在室温下，与步骤1的脱保护树脂偶联2小时。然后分别使用相应的Fmoc保护的氨基酸继续进行适当的步骤，直至步骤11，即3-三苯甲硫基丙酸MpaTrt的偶联。用36mLTFAEDTTISH2O茴香硫醚苯酚的裂解混合液每100mL溶液含有81.5mLTFA、2.5mLEDT、1.0mLTIS、5.0mLH2O、5.0mL茴香硫醚和5.0g苯酚，在室温下，对完成的肽同时进行脱保护和从树脂上裂解70分钟。向裂解混合物中加入8体积的甲基叔丁基醚。以3000rpm离心3分钟，分离粗制肽的沉淀物。将粗制肽的沉淀物用甲基叔丁基醚洗涤三次。然后将粗制肽溶解在乙腈水溶液中并将其冻干。冻干的粗制产物直接用于环化反应。将冻干的粗制肽以0.5mgmL溶解于水中1升中500mg粗制肽，并在磁搅拌下，用1M碳酸铵溶液将溶液的pH值调节至6.5。在搅拌下，将过氧化氢溶液加入到粗制肽溶液中，直至最终浓度为0.03％，以促进二硫键的形成。如质谱监测，1小时内完成环化。使用反相制备柱Daisogel50×250mm，8mm纯化环化的最终产物；流动相-溶剂A：0.1％TFA水溶液；溶剂B：0.1％TFA乙腈溶液。合并含有目标产物的馏分并将其冻干TFA盐。盐形式的交换：首先用超纯水洗涤强阴离子交换树脂氯化物形式，取代3mmolg，水含量50％，每克肽用2g树脂三次，再用1NNaOH溶液洗涤三次，每次5分钟，然后用超纯水洗涤五次，每次5分钟。用75％乙醇水溶液进一步洗涤树脂，直至pH值达到约7.4。该树脂用10％乙酸溶液处理三次，每次5分钟。然后用1％乙酸溶液洗涤树脂三次，每次5分钟。树脂已准备好用于纯化肽的盐转化。将纯化的冻干的肽溶解在1％乙酸溶液中，并加入到上述制备的树脂中。在室温下，搅拌或磁搅拌混合物1小时。分离上清液。用1％乙酸溶液洗涤树脂三次。合并上清液和洗涤溶液，通过0.22mm膜过滤并将其冻干，得到乙酸盐中的肽。最终肽产物的分析型HPLC纯度为96.05％；计算分子量：1353.49；观察分子量：1353.00；肽含量83.51％；乙酸含量5.51％。实例6：环[Mpa-Tyr-LysiPr-D-Arg-2Nal-Gly-Cys]-LysiPr-Gly-D-Phe-Gly-NHEtSEQIDNO：9：序列MpaTrt-TyrtBu-LysiPr，Boc-D-ArgPbf-2Nal-Gly-CysTrt-LysiPr，Boc-Gly-D-Phe-Gly采用标准Fmoc化学方法组装，该方法使用2-氯三苯甲基氯树脂。简而言之，将4.0g树脂在DCM中溶胀2小时，用DMF洗涤四次，然后用DCM洗涤一次。基于0.4mmolg的取代，使用DIEA活化的4当量氨基酸在DCM中进行第一残基Fmoc-Gly的加载。在室温下，偶联1.5小时，然后用甲醇DIEA1：1，vv，24mL封闭未反应的取代位点30分钟。在室温下，在20％哌啶的DMF溶液中去除Fmoc保护20分钟，并用DMF洗涤数次。茚三酮试验结果为阴性。继续进行线性肽的逐步链组装，并在总共11个主要步骤中完成。在Fmoc-Gly偶联后，在步骤2中，用DCCHOBt的DMF溶液活化3当量的Fmoc-D-Phe，并在室温下，与步骤1的脱保护树脂偶联2小时。然后分别使用相应的Fmoc保护的氨基酸继续进行适当的步骤，直至步骤11，即3-三苯甲硫基丙酸MpaTrt的偶联。在室温下，使用20％TFE的DCM溶液30mLg树脂将完成的线性肽酸以完全保护的形式从树脂上裂解90分钟。通过过滤而分离裂解溶液，并使用相同的20％TFE的DCM溶液进行第二次裂解60分钟。再次通过过滤去除树脂，然后合并两次的裂解溶液。通过旋转蒸发去除溶剂，并在真空下将残余物干燥，得到粗制的、完全保护的线性肽酸，MpaTrt-TyrtBu-LysiPr，Boc-D-ArgPbf-2Nal-Gly-CysTrt-LysiPr，Boc-Gly-D-Phe-Gly-OH。乙基胺化：将粗制线性肽酸以15mgmL溶解于干燥的DMF中。向肽酸溶液中分别加入3摩尔当量的HATU、2,4,6-三甲基吡啶和乙胺。如质谱监测，在1小时内完成乙基胺化反应。蒸发溶剂，并在真空下将残余物干燥。脱保护：在室温下，每克粗制肽材料用10mL的TFAEDTTISH2O茴香硫醚苯酚的裂解混合液每100mL溶液含有81.5mLTFA、2.5mLEDT、1.0mLTIS、5.0mLH2O、5.0mL茴香硫醚和5.0g苯酚去除冻干的粗制线性肽的侧链保护70分钟。然后向裂解混合物中加入8体积的甲基叔丁基醚。以3000rpm离心3分钟，分离粗制肽的沉淀物。将粗制肽的沉淀物用甲基叔丁基醚洗涤三次。然后将粗制肽溶解在乙腈水溶液中并将其冻干。环化：冻干的粗制产物直接用于环化反应。将冻干的粗制肽以0.5mgmL溶解于20％乙酸中。在搅拌下，加入0.03％molL碘溶液，直至肽溶液变为淡黄色。在环化过程中，保护溶液免受可见光的影响。如质谱所监测，在0.5小时内完成环化。使用反相制备柱Daisogel50×250mm，8mm纯化环化的最终产物，流动相-A：0.1％TFA水溶液；B：0.1％TFA乙腈溶液。合并含有目标产物的馏分并将其冻干TFA盐。盐形式的交换：首先用超纯水洗涤强阴离子交换树脂氯化物形式，取代3mmolg，水含量50％，每克肽用2g树脂三次，再用1NNaOH溶液洗涤三次，每次5分钟，然后用超纯水洗涤五次，每次5分钟。用75％乙醇水溶液进一步洗涤树脂，直至pH值达到约7.4。该树脂用10％乙酸溶液处理三次，每次5分钟。然后用1％乙酸溶液洗涤树脂三次，每次5分钟。树脂已准备好用于纯化肽的盐转化。将纯化的冻干的肽溶解在1％乙酸溶液中，并加入到上述制备的树脂中。在室温下，搅拌或磁搅拌混合物1小时。分离上清液。用1％乙酸溶液洗涤树脂三次。合并上清液和洗涤溶液，通过0.22mm膜过滤并将其冻干，得到乙酸盐中的肽。最终肽产物的分析型HPLC纯度为96.54％；计算分子量：1408.69；观察分子量：1409.10；肽含量84.46％；乙酸含量6.64％。实例7：环[Mpa-Tyr-LysiPr-D-Arg-2Nal-Gly-Cys]-LysiPr-Gly-NHEtSEQIDNO：10：序列MpaTrt-TyrtBu-LysiPr，Boc-D-ArgPbf-2Nal-Gly-CysTrt-LysiPr，Boc-Gly采用标准Fmoc化学方法组装，该方法使用2-氯三苯甲基氯树脂。简而言之，将4.0g树脂在DCM中溶胀2小时，用DMF洗涤四次，然后用DCM洗涤一次。基于0.4mmolg的取代，使用DIEA活化的4当量氨基酸在DCM中进行第一残基Fmoc-Gly的加载。在室温下，偶联1.5小时，然后用甲醇DIEA1：1，vv，24mL封闭未反应的取代位点30分钟。在室温下，在20％哌啶的DMF溶液中去除Fmoc保护20分钟，并用DMF洗涤数次。茚三酮试验结果为阴性。继续进行线性肽的逐步链组装，并在总共9个主要步骤中完成。在Fmoc-Gly偶联后，在步骤2中，用DCCHOBt的DMF溶液活化3当量的Fmoc-LysiPr，Boc，并在室温下，与步骤1的脱保护树脂偶联2小时。然后分别使用相应的Fmoc保护的氨基酸继续进行适当的步骤，直至步骤9，即3-三苯甲硫基丙酸MpaTrt的偶联。在室温下，使用20％TFE的DCM溶液30mLg树脂将完成的线性肽酸以完全保护的形式从树脂上裂解90分钟。通过过滤而分离裂解溶液，并使用相同的20％TFE的DCM溶液进行第二次裂解60分钟。再次通过过滤去除树脂，然后合并两次的裂解溶液。然后通过旋转蒸发去除溶剂，并在真空下将残余物干燥，得到粗制的、完全保护的线性肽酸，MpaTrt-TyrtBu-LysiPr，Boc-D-ArgPbf-2Nal-Gly-CysTrt-LysiPr，Boc-Gly-OH。乙基胺化：将粗制线性肽酸以15mgmL溶解于干燥的DMF中。向肽酸溶液中分别加入3摩尔当量的HATU、2,4,6-三甲基吡啶和乙胺。如质谱监测，在1小时内完成乙基胺化反应。蒸发溶剂，并在真空下将残余物干燥。在室温下，每克粗制肽材料用10mL的TFAEDTTISH2O茴香硫醚苯酚的裂解混合液每100mL溶液含有81.5mLTFA、2.5mLEDT、1.0mLTIS、5.0mLH2O、5.0mL茴香硫醚和5.0g苯酚去除冻干的粗制线性肽的侧链保护70分钟。向裂解混合物中加入8体积的甲基叔丁基醚。以3000rpm离心3分钟，分离粗制肽的沉淀物。将粗制肽的沉淀物用甲基叔丁基醚洗涤三次。然后将粗制肽溶解在乙腈水溶液中并将其冻干。环化：冻干的粗制产物直接用于环化反应。将冻干的粗制肽以0.5mgmL溶解于20％乙酸中。在搅拌下，向线性肽溶液中加入0.03％molL碘溶液，直至肽溶液变为淡黄色。在环化过程中，保护溶液免受可见光的影响。如质谱监测，在0.5小时内完成环化。使用反相制备柱Daisogel50×250mm，8mm纯化环化的最终产物，流动相-A：0.1％TFA水溶液；B：0.1％TFA乙腈溶液。合并含有目标产物的馏分并将其冻干TFA盐。盐形式的交换：首先用超纯水洗涤强阴离子交换树脂氯化物形式，取代3mmolg，水含量50％，每克肽用2g树脂三次，再用1NNaOH溶液洗涤三次，每次5分钟，然后用超纯水洗五次，每次5分钟。用75％乙醇水溶液进一步洗涤树脂，直至pH值达到约7.4。该树脂用10％乙酸溶液处理三次，每次5分钟。然后用1％乙酸溶液洗涤树脂三次，每次5分钟。树脂已准备好用于纯化肽的盐转化。将纯化的冻干的肽溶解在1％乙酸溶液中，并加入到上述制备的树脂中。在室温下，搅拌或磁搅拌混合物1小时。分离上清液。用1％乙酸溶液洗涤树脂三次。合并上清液和洗涤溶液，通过0.22mm膜过滤并将其冻干，得到乙酸盐中的肽。最终肽产物的分析型HPLC纯度为95.71％；计算分子量：1204.51；观察分子量：1205.25；肽含量81.60％；乙酸含量11.26％。实例8：环[Mpa-Tyr-LysiPr-D-Arg-2Nal-Gly-Cys]-LysiPr-Gly-2Nal-Gly-NH2SEQIDNO：11：序列MpaTrt-TyrtBu-LysiPr-D-ArgPbf-2Nal-Gly-CysTrt-LysiPr-Gly-2Nal-Gly采用标准Fmoc化学方法组装，该方法使用RinkAM树脂。简而言之，将3.6gRinkAM树脂在DCM中溶胀14小时，然后用DMF洗涤四次。在室温下，在20％哌啶的DMF溶液中去除Fmoc20分钟，并用DMF洗涤数次。茚三酮试验结果为阴性。逐步链组装从线性肽的C-末端开始，并在11个主要步骤中完成。在步骤1中，用DCCHOBt的DMF溶液活化3当量的受保护的氨基酸Fmoc-Gly，并在室温下，与上述去除Fmoc的RinkAM树脂偶联2小时，然后用20％哌啶的DMF溶液去除Fmoc20分钟。在步骤2中，用DCCHOBt的DMF溶液活化3当量的Fmoc-2Nal，并在室温下，与步骤1的脱保护树脂偶联2小时。然后分别使用相应的Fmoc保护的氨基酸继续进行适当的步骤，直至步骤11，即3-三苯甲硫基丙酸MpaTrt的偶联。用36mLTFAEDTTISH2O茴香硫醚苯酚的裂解混合液每100mL溶液含有81.5mLTFA、2.5mLEDT、1.0mLTIS、5.0mLH2O、5.0mL茴香硫醚和5.0g苯酚，在室温下，对完成的肽同时进行脱保护和从树脂上裂解70分钟。向裂解混合物中加入8体积的甲基叔丁基醚。以3000rpm离心3分钟，分离粗制肽的沉淀物。将粗制肽的沉淀物用甲基叔丁基醚洗涤三次。然后将粗制肽溶解在乙腈水溶液中并将其冻干。冻干的粗制产物直接用于环化反应。将冻干的粗制肽以0.5mgmL溶解于水中1升中500mg粗制肽，并在磁搅拌下，用1M碳酸铵溶液将溶液的pH值调节至6.5。在搅拌下，将过氧化氢溶液加入到粗制肽溶液中，直至最终浓度为0.03％，以促进二硫键的形成。在质谱监测下，1小时内完成环化。使用反相制备柱Daisogel50×250mm，8mm纯化环化的最终产物；流动相-溶剂A：0.1％TFA水溶液；溶剂B：0.1％TFA乙腈溶液。合并含有目标产物的馏分并将其冻干TFA盐。盐形式的交换：首先用超纯水洗涤强阴离子交换树脂氯化物形式，取代3mmolg，水含量50％，每克肽用2g树脂三次，再用1NNaOH溶液洗涤三次，每次5分钟，然后用超纯水洗涤五次，每次5分钟。用75％乙醇水溶液进一步洗涤树脂，直至pH值达到约7.4。该树脂用10％乙酸溶液处理三次，每次5分钟。然后用1％乙酸溶液洗涤树脂三次，每次5分钟。树脂已准备好用于纯化肽的盐转化。将纯化的冻干的肽溶解在1％乙酸溶液中，并加入到上述制备的树脂中。在室温下，搅拌或磁搅拌混合物1小时。分离上清液。用1％乙酸溶液洗涤树脂三次。合并上清液和洗涤溶液，通过0.22mm膜过滤并将其冻干，得到乙酸盐中的肽。最终肽产物的分析型HPLC纯度为96.44％；计算分子量：1430.43；观察分子量：1431.00；肽含量84.33％；乙酸含量7.07％。实例9：乙酰基-环[hCys-Tyr-LysiPr-D-Arg-2Nal-Gly-Cys]-LysiPr-Gly-D-Phe-Gly-NH2SEQIDNO：12：序列hCysTrt-TyrtBu-LysiPr-D-ArgPbf-2Nal-Gly-CysTrt-LysiPr-Gly-D-Phe-Gly手动地采用标准Fmoc化学方法组装，该方法使用RinkAM树脂。简而言之，将3.6gRinkAM树脂在DCM中溶胀14小时，然后用DMF洗涤四次。在室温下，在20％哌啶的DMF溶液中去除Fmoc20分钟，并用DMF洗涤数次。茚三酮试验结果为阴性。逐步链组装从线性肽的C-末端开始，并在11个主要步骤中完成。在步骤1中，用DICHOBt的DMF溶液活化3当量的受保护的氨基酸Fmoc-Gly，并在室温下，与上述去除Fmoc的RinkAM树脂偶联2小时，然后用20％哌啶的DMF溶液去除Fmoc20分钟。在步骤2中，用DCCHOBt的DMF溶液活化3当量的Fmoc-D-Phe，并与步骤1的脱保护树脂偶联。分别使用相应的Fmoc保护的氨基酸继续进行适当的步骤，直至步骤11，即Fmoc-hCysTrt的偶联。对于步骤11，使用20％哌啶的DMF溶液去除N-末端的Fmoc，并在室温下，用22mL乙酸酐DIEADMF1：1：4，vv混合物进行α-氨基的乙酰化30分钟。用36mLTFAEDTTISH2O茴香硫醚苯酚的裂解混合液每100mL溶液含有81.5mLTFA、2.5mLEDT、1.0mLTIS、5.0mLH2O、5.0mL茴香硫醚和5.0g苯酚在室温下对完成的肽同时进行脱保护和从树脂上裂解70分钟。向裂解混合物中加入8体积的甲基叔丁基醚。以3000rpm离心3分钟，分离粗制肽的沉淀物。将粗制肽的沉淀物用甲基叔丁基醚洗涤三次。然后将粗制肽溶解在乙腈水溶液中并将其冻干。冻干的粗制产物直接用于环化反应。将冻干的粗制肽以0.5mgmL溶解于水中1升中500mg粗制肽，并在磁搅拌下，使用1M碳酸铵溶液将溶液的pH值调节至6.5。在搅拌下，将过氧化氢溶液加入到粗制肽溶液中，直至最终浓度为0.03％，以促进二硫键的形成。如质谱监测，1小时内完成环化。使用反相制备柱Daisogel50×250mm，8mm纯化经环化的最终产物；流动相-溶剂A：0.1％TFA水溶液；溶剂B：0.1％TFA乙腈溶液。合并含有目标产物的馏分并将其冻干TFA盐。盐形式的交换：首先用超纯水洗涤强阴离子交换树脂氯化物形式，取代3mmolg，水含量50％，每克肽用2g树脂三次，再用1NNaOH溶液洗涤三次，每次5分钟，然后用超纯水洗涤五次，每次5分钟。用75％乙醇水溶液进一步洗涤树脂，直至pH值达到约7.4。该树脂用10％乙酸溶液处理三次，每次5分钟。然后用1％乙酸溶液洗涤树脂三次，每次5分钟。树脂已准备好用于纯化肽的盐转化。将纯化的冻干的肽溶解在1％乙酸溶液中，并加入到上述制备的树脂中。在室温下，搅拌或磁搅拌混合物1小时。分离上清液。用1％乙酸溶液洗涤树脂三次。合并上清液和洗涤溶液，通过0.22mm膜过滤并将其冻干，得到乙酸盐中的肽。最终肽产物的分析型HPLC纯度为96.38％；计算分子量：1451.84；观察分子量：1452.60；肽含量83.88％；乙酸含量7.82％。实例10：乙酰基-环[hCys-Tyr-LysiPr-D-Arg-2Nal-Gly-Cys]-LysiPr-Gly-NH2SEQIDNO：13：序列hCysTrt-TyrtBu-LysiPr-D-ArgPbf-2Nal-Gly-CysTrt-LysiPr-Gly手动地采用标准Fmoc化学方法组装，该方法使用RinkAM树脂。简而言之，将3.6gRinkAM树脂在DCM中溶胀14小时，然后用DMF洗涤四次。在室温下，在20％哌啶的DMF溶液中去除Fmoc20分钟，并用DMF洗涤数次。茚三酮试验结果为阴性。逐步链组装从线性肽的C-末端开始，并在9个主要步骤中完成。在步骤1中，用DICHOBt的DMF溶液活化3当量的受保护的氨基酸Fmoc-Gly，并在室温下，与上述去除Fmoc的RinkAM树脂偶联2小时，然后使用20％哌啶的DMF溶液去除Fmoc20分钟。在步骤2中，用DCCHOBt的DMF溶液活化3当量的Fmoc-LysiPr，并与步骤1的脱保护树脂偶联。分别使用Fmoc保护的氨基酸继续进行适当的步骤，直至步骤9，即Fmoc-hCysTrt的偶联。对于步骤9，使用20％哌啶的DMF溶液去除N-末端的Fmoc，并在室温下，用22mL乙酸酐DIEADMF1：1：4，vvv的混合物进行α-氨基的乙酰化30分钟。用36mLTFAEDTTISH2O茴香硫醚苯酚的裂解混合液每100mL溶液含有81.5mLTFA、2.5mLEDT、1.0mLTIS、5.0mLH2O、5.0mL茴香硫醚和5.0g苯酚在室温下对完成的肽同时进行脱保护和从树脂上裂解70分钟。然后向裂解混合物中加入8体积的甲基叔丁基醚。以3000rpm离心3分钟，分离粗制肽的沉淀物。将粗制肽的沉淀物用甲基叔丁基醚洗涤三次。然后将粗制肽溶解在乙腈水溶液中并将其冻干。冻干的粗制产物直接用于环化反应。将冻干的粗制肽以0.5mgmL溶解于水中1升中500mg粗制肽，并在磁搅拌下，使用1M碳酸铵溶液将溶液的pH值调节至6.5。在搅拌下，将过氧化氢溶液加入到粗制肽溶液中，直至最终浓度为0.03％，以促进二硫键的形成。如质谱监测，1小时内完成环化。使用反相制备柱Daisogel50×250mm，8mm纯化环化的最终产物；流动相-溶剂A：0.1％TFA水溶液；溶剂B：0.1％TFA乙腈溶液。合并含有目标产物的馏分并将其冻干TFA盐。盐形式的交换：首先用超纯水洗涤强阴离子交换树脂氯化物形式，取代3mmolg，水含量50％，每克肽用2g树脂三次，再用1NNaOH溶液洗涤三次，每次5分钟，然后用超纯水洗涤五次，每次5分钟。用75％乙醇水溶液进一步洗涤树脂，直至pH值达到约7.4。该树脂用10％乙酸溶液处理三次，每次5分钟。然后用1％乙酸溶液洗涤树脂三次，每次5分钟。将纯化的冻干的肽溶解在1％乙酸溶液中，并加入到上述制备的树脂中。在室温下，搅拌或磁搅拌混合物1小时。分离上清液，用1％乙酸溶液洗涤树脂三次。合并上清液和洗涤溶液，通过0.22mm膜过滤并将其冻干，得到作为乙酸盐形式的肽。最终肽产物的分析型HPLC纯度为96.13％；计算分子量：1247.61；观察分子量：1248.00；肽含量81.02％；乙酸含量10.09％。实例11：苯甲酰基-环[hCys-Tyr-LysiPr-D-Arg-2Nal-Gly-Cys]-LysiPr-Gly-NH2MLB-021SEQIDNO：14：序列hCysTrt-TyrtBu-LysiPr，Boc-D-ArgPbf-2Nal-Gly-CysTrt-LysiPr，Boc-Gly手动地采用标准Fmoc化学方法组装，该方法使用RinkAM树脂。简而言之，将3.6gRinkAM树脂在DCM中溶胀14小时，然后用DMF洗涤四次。在室温下，在20％哌啶的DMF溶液中去除Fmoc20分钟，并用DMF洗涤数次。茚三酮试验结果为阴性。逐步链组装从线性肽的C-末端开始，并在9个主要步骤中完成。在步骤1中，用DICHOBt的DMF溶液活化3当量的受保护的氨基酸Fmoc-Gly，并在室温下，与上述去除Fmoc的RinkAM树脂偶联2小时，然后用20％哌啶的DMF溶液去除Fmoc20分钟。在步骤2中，用DCCHOBt的DMF溶液活化3当量的Fmoc-LysiPr，Boc，并与步骤1的脱保护树脂偶联。分别使用Fmoc保护的氨基酸继续进行适当的步骤，直至步骤10，即苯甲酸的偶联，该步骤10如前面步骤的氨基酸一样进行。对于步骤10，未进行Fmoc去除。用36mLTFAEDTTISH2O茴香硫醚苯酚的裂解混合液每100mL溶液含有81.5mLTFA、2.5mLEDT、1.0mLTIS、5.0mLH2O、5.0mL茴香硫醚和5.0g苯酚在室温下对所得肽进行脱保护并从树脂上裂解70分钟。向裂解混合物中加入8体积的甲基叔丁基醚。以3000rpm离心3分钟，分离粗制肽的沉淀物。将粗制肽的沉淀物用甲基叔丁基醚洗涤三次。然后将粗制肽溶解在乙腈水溶液中并将其冻干。将冻干的粗制肽以0.5mgmL1升中500mg粗制肽溶解于含有20％乙酸的水溶液中。在搅拌下，向肽溶液加入0.03％molL碘溶液，直至溶液变为淡黄色。如质谱监测，黑暗中在0.5小时内完成环化。使用反相制备柱Daisogel50×250mm，8μm纯化经环化的最终产物；流动相-溶剂A：0.1％TFA水溶液；溶剂B：0.1％TFA乙腈溶液。合并含有目标产物的馏分并将其冻干TFA盐。盐交换得到了乙酸盐中的肽。最终肽产物的分析型HPLC纯度为95.98％；计算分子量：1310.64；观察分子量：1310.70；肽含量78.48％。实例12：苯甲酰基-环[Cys-Tyr-LysiPr-D-Arg-2Nal-Gly-hCys]-LysiPr-Gly-NH2MLB-022SEQIDNO：15：序列CysTrt-TyrtBu-LysiPr，Boc-D-ArgPbf-2Nal-Gly-hCysTrt-LysiPr，Boc-Gly手动地采用标准Fmoc化学方法组装，该方法使用RinkAM树脂。简而言之，将3.6gRinkAM树脂在DCM中溶胀14小时，然后用DMF洗涤四次。在室温下，在20％哌啶的DMF溶液中去除Fmoc20分钟，并用DMF洗涤数次。茚三酮试验结果为阴性。逐步链组装从线性肽的C-末端开始，并在9个主要步骤中完成。在步骤1中，用DICHOBt的DMF溶液活化3当量的受保护的氨基酸Fmoc-Gly，并在室温下，与上述去除Fmoc的RinkAM树脂偶联2小时，然后用20％哌啶的DMF溶液去除Fmoc20分钟。在步骤2中，用DCCHOBt的DMF溶液活化3当量的Fmoc-LysiPr，Boc，并与来自步骤1的脱保护树脂偶联。分别使用Fmoc保护的氨基酸继续进行适当的步骤，直至步骤10，即苯甲酸的偶联，正如前面步骤的氨基酸一样进行。对于步骤10，未进行Fmoc去除。用36mLTFAEDTTISH2O茴香硫醚苯酚的裂解混合液每100mL溶液含有81.5mLTFA、2.5mLEDT、1.0mLTIS、5.0mLH2O、5.0mL茴香硫醚和5.0g苯酚在室温下对完成的肽脱保护并从树脂上裂解70分钟。向裂解混合物中加入8体积的甲基叔丁基醚。以3000rpm离心3分钟，分离粗制肽的沉淀物。将粗制肽的沉淀物用甲基叔丁基醚洗涤三次。然后将粗制肽溶解在乙腈水溶液中并将其冻干。将冻干的粗制肽以0.5mgmL1升中500mg粗制肽溶解于含有20％乙酸的水溶液中。在搅拌下，向肽溶液加入0.03％molL碘溶液，直至溶液变为淡黄色。如质谱监测，黑暗中在0.5小时内完成环化。使用反相制备柱Daisogel50×250mm，8μm纯化经环化的最终产物；流动相-溶剂A：0.1％TFA水溶液；溶剂B：0.1％TFA乙腈溶液。合并含有目标产物的馏分并将其冻干TFA盐。盐交换得到了乙酸盐中的肽。最终肽产物的分析型HPLC纯度为95.64％；计算分子量：1310.64；观察分子量：1310.55；肽含量69.25％。实例13：苯甲酰基-环[Cys-Tyr-LysiPr-D-Arg-2Nal-Gly-Cys]-LysiPr-Gly-NH2MLB-023SEQIDNO：27：序列CysTrt-TyrtBu-LysiPr，Boc-D-ArgPbf-2Nal-Gly-CysTrt-LysiPr，Boc-Gly手动地采用标准Fmoc化学方法组装，该方法使用RinkAM树脂。简而言之，将3.6gRinkAM树脂在DCM中溶胀14小时，然后用DMF洗涤四次。在室温下，在20％哌啶的DMF溶液中去除Fmoc20分钟，并用DMF洗涤数次。茚三酮试验结果为阴性。逐步链组装从线性肽的C-末端开始，并在9个主要步骤中完成。在步骤1中，用DICHOBt的DMF溶液活化3当量的受保护的氨基酸Fmoc-Gly，并在室温下，与上述去除Fmoc的RinkAM树脂偶联2小时，然后用20％哌啶的DMF溶液去除Fmoc20分钟。在步骤2中，用DCCHOBt的DMF溶液活化3当量的Fmoc-LysiPr，Boc，并与步骤1的脱保护树脂偶联。分别使用Fmoc保护的氨基酸继续进行适当的步骤，直至步骤10，即苯甲酸的偶联，该步骤正如前面步骤一样进行。对于步骤10，未进行Fmoc去除。用36mLTFAEDTTISH2O茴香硫醚苯酚的裂解混合液每100mL溶液含有81.5mLTFA、2.5mLEDT、1.0mLTIS、5.0mLH2O、5.0mL茴香硫醚和5.0g苯酚在室温下对完成的肽脱保护并从树脂上裂解70分钟。向裂解混合物中加入8体积的甲基叔丁基醚。以3000rpm离心3分钟，分离粗制肽的沉淀物。将粗制肽的沉淀物用甲基叔丁基醚洗涤三次。然后将粗制肽溶解在乙腈水溶液中并将其冻干。将冻干的粗制产物直接用于环化反应。将冻干的粗制肽以0.5mgmL1升中500mg粗制肽溶解于含有20％乙酸的水溶液中。在搅拌下，向肽溶液加入0.03％molL碘溶液，直至溶液变为淡黄色。如质谱监测，黑暗中在0.5小时内完成环化。使用反相制备柱Daisogel50×250mm，8μm纯化经环化的最终产物；流动相-溶剂A：0.1％TFA水溶液；溶剂B：0.1％TFA乙腈溶液。合并含有目标产物的馏分并将其冻干TFA盐。如上所述的盐交换得到了乙酸盐中的肽。最终肽产物的分析型HPLC纯度为97.04％；计算分子量：1296.61；观察分子量：1296.75；肽含量78.15％。实例14：苯甲酰基-环[hCys-Tyr-LysiPr-D-Arg-2Nal-Gly-Cys]-LysiPr-Gly-NHEtMLB-024SEQIDNO：16：序列hCysTrt-TyrtBu-LysiPr，Boc-D-ArgPbf-2Nal-Gly-CysTrt-LysiPr，Boc-Gly手动地采用标准Fmoc化学方法组装，该方法使用2-氯三苯甲基氯树脂。简而言之，将4.0g树脂在DCM中溶胀2小时，用DMF洗涤四次，然后用DCM洗涤一次。基于0.4mmolg的取代，使用5当量DIEA活化的4当量氨基酸在DCM中进行第一残基Fmoc-Gly的加载。在室温下，偶联1.5小时，然后用甲醇DIEA1：1，vv，24mL封闭未反应的取代位点30分钟。在室温下，在20％哌啶的DMF溶液中去除Fmoc保护20分钟，并用DMF洗涤数次。茚三酮试验结果为阴性。继续进行线性肽的逐步链组装，并在总共9个主要步骤中完成。在Fmoc-Gly偶联后，在步骤2中，用DCCHOBt的DMF溶液活化3当量的Fmoc-LysiPr，Boc，并在室温下，与步骤1的脱保护树脂偶联2小时。然后分别使用相应的Fmoc保护的氨基酸继续进行适当的步骤，直至步骤10，即苯甲酸的偶联，正如前面步骤的氨基酸一样进行。对于步骤10，未进行Fmoc去除。在室温下，使用20％TFE的DCM溶液30mLg树脂将完成的线性肽酸以完全保护的形式从树脂上裂解90分钟。通过过滤而分离裂解溶液，并使用相同的20％TFE的DCM溶液进行第二次裂解60分钟。再次通过过滤去除树脂，合并两次的裂解溶液。然后去除溶剂，并在真空下将残余物干燥，得到粗制的、完全保护的线性肽酸，序列苯甲酰基-hCysTrt-TyrtBu-LysiPr，Boc-D-ArgPbf-2Nal-Gly-CysTrt-LysiPr，Boc-Gly-OH。C-末端的乙基胺化和侧链保护的去除：将粗制线性肽酸以15mgmL溶解于干燥的DMF中。向肽酸溶液中分别加入3摩尔当量的HATU、2,4,6-三甲基吡啶和乙胺摩尔比为3：3：3。如质谱监测，在1小时内完成乙基胺化反应。蒸发溶剂，并在真空下将残余物干燥。在室温下，每克粗制肽材料用10mL的TFAEDTTISH2O茴香硫醚苯酚的裂解混合液每100mL溶液含有81.5mLTFA、2.5mLEDT、1.0mLTIS、5.0mLH2O、5.0mL茴香硫醚和5.0g苯酚去除冻干的粗制线性肽的侧链保护70分钟。向裂解混合物中加入8体积的甲基叔丁基醚。以3000rpm离心3分钟，分离粗制肽的沉淀物。将粗制肽的沉淀物用甲基叔丁基醚洗涤三次。然后将粗制肽溶解在乙腈水溶液中并将其冻干。环化：冻干的粗制产物直接用于环化反应。将冻干的粗制肽以0.5mgmL溶解于20％乙酸中。在搅拌下，向线性肽溶液中加入0.03％molL碘溶液，直至肽溶液变为淡黄色。在环化过程中，保护溶液免受可见光的影响。如质谱监测，在0.5小时内完成环化。使用反相制备柱Daisogel50×250mm，8μm纯化经环化的最终产物，流动相-A：0.1％TFA水溶液；B：0.1％TFA乙腈溶液。合并含有目标产物的馏分并将其冻干TFA盐。如上所述的盐交换得到了乙酸盐中的肽。最终肽产物的分析型HPLC纯度为97.59％；计算分子量：1338.69；观察分子量：1338.90。实例15：苯乙酰基-环[hCys-Tyr-LysiPr-D-Arg-2Nal-Gly-Cys]-LysiPr-Gly-NH2MLB-025SEQIDNO：17：序列hCysTrt-TyrtBu-LysiPr，Boc-D-ArgPbf-2Nal-Gly-CysTrt-LysiPr，Boc-Gly采用标准Fmoc化学方法组装，该方法使用RinkAM树脂。简而言之，将3.6gRinkAM树脂在DCM中溶胀14小时，然后用DMF洗涤四次。在室温下，在20％哌啶的DMF溶液中去除Fmoc20分钟，并用DMF洗涤数次。茚三酮试验结果为阴性。逐步链组装从线性肽的C-末端开始，并在9个主要步骤中完成。在步骤1中，用DICHOBt的DMF溶液活化3当量的受保护的氨基酸Fmoc-Gly，并在室温下与上述去除Fmoc的RinkAM树脂偶联2小时，然后用20％哌啶的DMF溶液去除Fmoc20分钟。在步骤2中，用DCCHOBt的DMF溶液活化3当量的Fmoc-LysiPr，Boc，并与步骤1的脱保护树脂偶联。分别使用Fmoc保护的氨基酸继续进行适当的步骤，直至步骤10，即加入苯乙酰基。使用3当量的苯基乙酰氯在20％DIEADMF中进行苯乙酰化50分钟。之后不需要去除Fmoc。用36mLTFAEDTTISH2O茴香硫醚苯酚的裂解混合液每100mL溶液含有81.5mLTFA、2.5mLEDT、1.0mLTIS、5.0mLH2O、5.0mL茴香硫醚和5.0g苯酚在室温下对完成的肽同时进行脱保护和从树脂上裂解70分钟。向裂解混合物中加入8体积的甲基叔丁基醚。以3000rpm离心3分钟，分离粗制肽的沉淀物。将粗制肽的沉淀物用甲基叔丁基醚洗涤三次。然后将粗制肽溶解在乙腈水溶液中并将其冻干。将冻干的粗制肽以0.5mgmL1升中500mg粗制肽溶解于含有20％乙酸的水溶液中。在搅拌下，向肽溶液中加入0.03％molL碘溶液，直至溶液变为淡黄色。如质谱监测，黑暗中0.5小时内完成环化。使用反相制备柱Daisogel50×250mm，8μm纯化经环化的最终产物；流动相-溶剂A：0.1％TFA水溶液；溶剂B：0.1％TFA乙腈溶液。合并含有目标产物的馏分并将其冻干TFA盐。如上所述的盐交换得到了乙酸盐中的肽。最终肽产物的分析型HPLC纯度为95.67％；计算分子量：1324.67；观察分子量：1324.65。实例16：乙酰基-环[hCys-Tyr-LysiPr-D-Arg-2Nal-Gly-Cys]-LysiPr-Gly-NHEtMLB-026SEQIDNO：18：序列hCysTrt-TyrtBu-LysiPr，Boc-D-ArgPbf-2Nal-Gly-CysTrt-LysiPr，Boc-Gly采用标准Fmoc化学方法组装，该方法使用2-氯三苯甲基氯树脂。简而言之，将4.0g树脂在DCM中溶胀2小时，用DMF洗涤四次，然后用DCM洗涤一次。基于0.4mmolg的取代，使用5当量DIEA活化的4当量氨基酸在DCM中进行第一残基Fmoc-Gly的加载。在室温下，偶联1.5小时，然后用甲醇DIEA1：1，vv，24mL封闭未反应的取代位点30分钟。在室温下，在20％哌啶的DMF溶液中去除Fmoc保护20分钟，并用DMF洗涤数次。茚三酮试验结果为阴性。继续进行线性肽的逐步链组装，并在总共9个主要步骤中完成。在Fmoc-Gly偶联后，在步骤2中，用DCCHOBt的DMF溶液活化3当量的Fmoc-LysiPr，Boc，并在室温下，与步骤1的脱保护树脂偶联2小时。然后分别使用相应的Fmoc保护的氨基酸继续进行适当的步骤，直至步骤9，即Fmoc-hCysTrt的偶联。对于步骤9，用20％哌啶的DMF溶液去除N-末端的Fmoc，并在室温下，用22mL乙酸酐DIEADMF1：1：4，vv的混合物进行α-氨基的乙酰化30分钟。在室温下，使用20％TFE的DCM溶液30mLg树脂将完成的线性肽酸以完全保护的形式从树脂上裂解90分钟。通过过滤而分离裂解溶液，并使用相同的20％TFE的DCM溶液进行第二次裂解60分钟。再次通过过滤去除树脂，合并两次的裂解溶液。然后去除溶剂，在真空下将残余物干燥，得到粗制的、完全保护的线性肽酸，序列乙酰基-hCysTrt-TyrtBu-LysiPr，Boc-D-ArgPbf-2Nal-Gly-CysTrt-LysiPr，Boc-Gly-OH。C-末端的乙基胺化和侧链保护的去除：将粗制线性肽酸以15mgmL溶解于干燥DMF中。向肽酸溶液中分别加入3摩尔当量的HATU、2,4,6-三甲基吡啶和乙胺摩尔比为3：3：3。如质谱监测，在1小时内完成乙基胺化反应。蒸发溶剂，并在真空下将残余物干燥。在室温下，每克粗制肽材料用10mL的TFAEDTTISH2O茴香硫醚苯酚的裂解混合液每100mL溶液含有81.5mLTFA、2.5mLEDT、1.0mLTIS、5.0mLH2O、5.0mL茴香硫醚和5.0g苯酚去除冻干的粗制线性肽的侧链保护70分钟。向裂解混合物中加入8体积的甲基叔丁基醚。以3000rpm离心3分钟，分离粗制肽的沉淀物。将粗制肽的沉淀物用甲基叔丁基醚洗涤三次。然后将粗制肽溶解在乙腈水溶液中并将其冻干。环化：将冻干的粗制肽以0.5mgmL溶解于20％乙酸中。在搅拌下，向线性肽溶液中加入0.03％molL碘溶液，直至肽溶液变为淡黄色。在环化过程中，保护溶液免受可见光的影响。如质谱监测，在0.5小时内完成环化。使用反相制备柱Daisogel50×250mm，8μm纯化经环化的最终产物，流动相-A：0.1％TFA水溶液；B：0.1％TFA乙腈溶液。合并含有目标产物的馏分并将其冻干TFA盐。如上所述的盐交换得到了乙酸盐中的肽。最终肽产物的分析型HPLC纯度为95.03％；计算分子量：1276.62；观察分子量：1276.65。实例17：环[Mpa-Tyr-LysiPr-D-Arg-2Nal-Gly-Cys]-LysiPr-LysAc-NHEtMLB-027SEQIDNO：19：序列MpaTrt-TyrtBu-LysiPr，Boc-D-ArgPbf-2Nal-Gly-CysTrt-LysiPr，Boc-LysAc采用标准Fmoc化学方法组装，该方法使用2-氯三苯甲基氯树脂。简而言之，将4.0g树脂在DCM中溶胀2小时，用DMF洗涤四次，然后用DCM洗涤一次。基于0.4mmolg的取代，使用DIEA活化的3当量氨基酸在DCM中进行第一残基Fmoc-LysAc的加载。在室温下，偶联1.5小时，然后用甲醇DIEA1：1，vv，24mL封闭未反应的取代位点30分钟。在20％哌啶的DMF溶液中去除Fmoc保护20分钟，并用DMF洗涤数次。茚三酮试验结果为阴性。继续进行线性肽的逐步链组装，并在总共9个主要步骤中完成。在Fmoc-LysAc偶联后，在步骤2中，用DCCHOBt的DMF溶液活化3当量的Fmoc-LysiPr，Boc，并在室温下，与步骤1的脱保护树脂偶联2小时。然后分别使用相应的Fmoc保护的氨基酸继续进行适当的步骤，直至步骤9，即3-三苯甲硫基丙酸MpaTrt的偶联。在室温下，使用20％TFE的DCM溶液30mLg树脂将完成的线性肽酸以完全保护的形式从树脂上裂解90分钟。通过过滤而分离裂解溶液，并使用相同的20％TFE的DCM溶液进行第二次裂解60分钟。再次通过过滤去除树脂，合并两次的裂解溶液。然后去除溶剂，在真空下将残余物干燥，得到粗制的、完全保护的线性肽酸，MpaTrt-TyrtBu-LysiPr，Boc-D-ArgPbf-2Nal-Gly-CysTrt-LysiPr，Boc-LysAc-OH。C-末端的乙基胺化和侧链保护的去除。将粗制线性肽酸以15mgmL溶解于干燥DMF中。向肽酸溶液分别加入3摩尔当量的HATU、2,4,6-三甲基吡啶和乙胺。如质谱监测，在1小时内完成乙基胺化反应。蒸发溶剂，并在真空下将残余物干燥。在室温下，每克粗制肽材料用10mL的TFAEDTTISH2O茴香硫醚苯酚的裂解混合液每100mL溶液含有81.5mLTFA、2.5mLEDT、1.0mLTIS、5.0mLH2O、5.0mL茴香硫醚和5.0g苯酚去除冻干的粗制线性肽的侧链保护70分钟。向裂解混合物中加入8体积的甲基叔丁基醚。以3000rpm离心3分钟，分离粗制肽的沉淀物。将粗制肽的沉淀物用甲基叔丁基醚洗涤三次。将粗制肽溶解在乙腈水溶液中并将其冻干。环化：将冻干的粗制肽以0.5mgmL溶解于20％乙酸中。在搅拌下，向线性肽溶液中加入0.03％molL碘溶液，直至肽溶液变为淡黄色。在环化过程中，保护溶液免受可见光的影响。如质谱监测，在0.5小时内完成环化。使用反相制备柱Daisogel50×250mm，8μm纯化经环化的最终产物，流动相-A：0.1％TFA水溶液；B：0.1％TFA乙腈溶液。合并含有目标产物的馏分并将其冻干TFA盐。如上所述的盐交换得到了乙酸盐中的肽。最终肽产物的分析型HPLC纯度为95.50％；计算分子量：1318.70；观察分子量：1318.80；肽含量77.53％。实例18：环[Mpa-Tyr-LysiPr-D-Arg-2Nal-Gly-Cys]-LysiPr-Lys月桂酰基-NHEtMLB-028SEQIDNO：20：序列MpaTrt-TyrtBu-LysiPr，Boc-D-ArgPbf-2Nal-Gly-CysTrt-LysiPr，Boc-Lysdde采用标准Fmoc化学方法组装，该方法使用2-氯三苯甲基氯树脂。简而言之，将4.0g树脂在DCM中溶胀2小时，用DMF洗涤四次，然后用DCM洗涤一次。基于0.4mmolg的取代，使用DIEA活化的3当量氨基酸在DCM中进行第一残基Fmoc-LysDdeDde：1-4,4-二甲基-2,6-二氧代环亚己基乙基的加载。在室温下，偶联1.5小时，然后用甲醇DIEA1：1，vv，24mL封闭未反应的取代位点30分钟。在室温下，在20％哌啶的DMF溶液中去除Fmoc保护20分钟，并用DMF洗涤数次。茚三酮试验结果为阴性。继续进行线性肽的逐步链组装，并在总共9个主要步骤中完成。在3-三苯甲硫基丙酸MpaTrt偶合后，在室温下，用5％肼去除赖氨酸侧的ε-氨基的Dde保护5分钟。然后用DMF洗涤树脂三次。重复肼的脱保护三次。在最后一次脱保护后，用DMF洗涤树脂五次，然后向脱保护的树脂加入3当量的月桂酸，用HOBtDIC的DMF溶液活化。偶联进行60分钟。然后用DMF洗涤树脂三次，用DCM洗涤两次。树脂在真空下干燥，然后进行裂解。在室温下，使用20％TFE的DCM溶液30mLg树脂将完成的线性肽酸以完全保护的形式从树脂上裂解90分钟。通过过滤而分离裂解溶液，并使用相同的20％TFE的DCM溶液进行第二次裂解60分钟。再次通过过滤去除树脂，合并两次的裂解溶液。然后去除溶剂，在真空下将残余物干燥，得到粗制的、完全保护的线性肽酸，MpaTrt-TyrtBu-LysiPr，Boc-D-ArgPbf-2Nal-Gly-CysTrt-LysiPr，Boc-Lys月桂酰基-OH。C-末端的乙基胺化和侧链保护的去除。将粗制线性肽酸以15mgmL溶解于干燥DMF中。向肽酸溶液中分别加入3摩尔当量的HATU、2,4,6-三甲基吡啶和乙胺。如质谱监测，在1小时内完成乙基胺化反应。蒸发溶剂，并在真空下将残余物干燥。在室温下，每克粗制肽材料用10mL的TFAEDTTISH2O茴香硫醚苯酚的裂解混合液每100mL溶液含有81.5mLTFA、2.5mLEDT、1.0mLTIS、5.0mLH2O、5.0mL茴香硫醚和5.0g苯酚去除冻干的粗制线性肽的侧链保护70分钟。向裂解混合物中加入8体积的甲基叔丁基醚。以3000rpm离心3分钟，分离粗制肽的沉淀物。将粗制肽的沉淀物用甲基叔丁基醚洗涤三次。然后将粗制肽溶解在乙腈水溶液中并将其冻干。环化：将冻干的粗制肽以0.5mgmL溶解于20％乙酸中。在搅拌下，向线性肽溶液中加入0.03％molL碘溶液，直至肽溶液变为淡黄色。在环化过程中，保护溶液免受可见光的影响。如质谱监测，在0.5小时内完成环化。使用反相制备柱Daisogel50×250mm，8μm纯化环化的最终产物，流动相-A：0.1％TFA水溶液；B：0.1％TFA乙腈溶液。合并含有目标产物的馏分并将其冻干TFA盐。如上所述的盐交换得到了乙酸盐中的肽。最终肽产物的分析型HPLC纯度为95.42％；计算分子量：1458.97；观察分子量：1458.75；肽含量78.19％。实例19：环[Mpa-Tyr-LysiPr-D-Arg-2Nal-Gly-Cys]-LysiPr-Lys棕榈酰基-NHEtMLB-029SEQIDNO：21：序列MpaTrt-TyrtBu-LysiPr，Boc-D-ArgPbf-2Nal-Gly-CysTrt-LysiPr，Boc-Lysdde采用标准Fmoc化学方法组装，该方法使用2-氯三苯甲基氯树脂。简而言之，将4.0g树脂在DCM中溶胀2小时，用DMF洗涤四次，然后用DCM洗涤一次。基于0.4mmolg的取代，使用DIEA活化的3当量氨基酸在DCM中进行第一残基Fmoc-LysDdeDde：1-4,4-二甲基-2,6-二氧代环亚己基乙基的加载。在室温下，偶联1.5小时，然后用甲醇DIEA1：1，vv，24mL封闭未反应的取代位点30分钟。在室温下，在20％哌啶的DMF溶液中去除Fmoc保护20分钟，并用DMF洗涤数次。茚三酮试验结果为阴性。继续进行线性肽的逐步链组装，并在总共9个主要步骤中完成。在3-三苯甲硫基丙酸MpaTrt偶合后，在室温下，用5％肼去除赖氨酸侧的ε--氨基的Dde保护5分钟。然后用DMF洗涤树脂三次。将这种肼的脱保护重复三次。最后一次脱保护后，用DMF洗涤树脂五次。向脱保护的树脂中加入3当量的棕榈酸，并用HOBtDIC的DMF溶液活化。偶联进行60分钟。然后用DMF洗涤树脂三次，用DCM洗涤两次。树脂在真空下干燥，然后裂解。在室温下，使用20％TFE的DCM溶液30mLg树脂将完成的线性肽酸以完全保护的形式从树脂上裂解90分钟。通过过滤而分离裂解溶液，并使用相同的20％TFE的DCM溶液进行第二次裂解60分钟。再次通过过滤去除树脂，合并两次的裂解溶液。然后去除溶剂，将残余物在真空下干燥，得到粗制的、完全保护的线性肽酸，MpaTrt-TyrtBu-LysiPr，Boc-D-ArgPbf-2Nal-Gly-CysTrt-LysiPr，Boc-Lys棕榈酰基-OH。C-末端的乙基胺化和侧链保护的去除。将粗制线性肽酸以15mgmL溶解于干燥DMF中。向肽酸溶液中分别加入3摩尔当量的HATU、2,4,6-三甲基吡啶和乙胺。如质谱监测，在1小时内完成乙基胺化反应。蒸发溶剂，并在真空下将残余物干燥。在室温下，每克粗制肽材料用10mL的TFAEDTTISH2O茴香硫醚苯酚的裂解混合液每100mL溶液含有81.5mLTFA、2.5mLEDT、1.0mLTIS、5.0mLH2O、5.0mL茴香硫醚和5.0g苯酚去除冻干的粗制线性肽的侧链保护70分钟。向裂解混合物中加入8体积的甲基叔丁基醚。以3000rpm离心3分钟，分离粗制肽的沉淀物。将粗制肽的沉淀物用甲基叔丁基醚洗涤三次。然后将粗制肽溶解在乙腈水溶液中并将其冻干。环化：将冻干的粗制肽以0.5mgmL溶解于20％乙酸中。在搅拌下，向线性肽溶液中加入0.03％molL碘溶液，直至肽溶液变为淡黄色。在环化过程中，保护溶液免受可见光的影响。如质谱监测，在0.5小时内完成环化。使用反相制备柱Daisogel50×250mm，8μm纯化经环化的最终产物，流动相-A：0.1％TFA水溶液；B：0.1％TFA乙腈溶液。合并含有目标产物的馏分并将其冻干TFA盐。如上所述的盐交换得到了乙酸盐中的肽。最终肽产物的分析型HPLC纯度为95.31％；计算分子量：1515.08；观察分子量：1515.00。实例20：其中m和n为1MLB-030SEQIDNO：22：序列CysTrt-TyrtBu-LysiPr，Boc-D-ArgPbf-2Nal-Gly-CysTrt-LysiPr，Boc-Gly采用标准Fmoc化学方法组装，该方法使用RinkAM树脂。简而言之，将3.6gRinkAM树脂在DCM中溶胀14小时，然后用DMF洗涤四次。在室温下，在20％哌啶的DMF溶液中去除Fmoc20分钟，并用DMF洗涤数次。茚三酮试验结果为阴性。逐步链组装从线性肽的C-末端开始，并在9个主要步骤中完成。在步骤1中，用DICHOBt的DMF溶液活化3当量的受保护的氨基酸Fmoc-Gly，并在室温下，与上述去除Fmoc的RinkAM树脂偶联2小时。偶联后，用甲醇DIEA1：1，vv，24mL封闭未反应的取代位点30分钟。在室温下，在20％哌啶的DMF溶液中进行去除Fmoc保护20分钟，并用DMF洗涤数次。茚三酮试验结果为阴性。然后用20％哌啶的DMF溶液去除Fmoc20分钟。在步骤2中，用DCCHOBt的DMF溶液活化3当量的Fmoc-LysiPr，Boc，并与步骤1的脱保护树脂偶联。分别使用Fmoc保护的氨基酸继续进行适当的步骤，直至步骤10，及苯甲酸的偶联，其如前述步骤的氨基酸一样进行。对于步骤10，未进行Fmoc去除。用36mLTFAEDTTISH2O茴香硫醚苯酚的裂解混合液每100mL溶液含有81.5mLTFA、2.5mLEDT、1.0mLTIS、5.0mLH2O、5.0mL茴香硫醚和5.0g苯酚在室温下对完成的肽同时进行脱保护和从树脂上裂解70分钟。向裂解混合物中加入8体积的甲基叔丁基醚。以3000rpm离心3分钟，分离粗制肽的沉淀物。将粗制肽的沉淀物用甲基叔丁基醚洗涤三次。然后将粗制肽溶解在乙腈水溶液中并将其冻干。冻干的粗制线性肽直接用于下面的环化反应。将一当量的冻干的粗制肽加入到如下预制的溶液中：将1.3当量的1,2-双溴甲基苯以5mgmL溶解于乙腈。超声处理可用于加速溶解。将1,2-双溴甲基苯溶液与等体积的15mM碳酸氢铵水溶液混合，然后加入粗制线性肽，直至最终浓度为1.5mgmL。在搅拌下，反应进行1小时。MS监测确认环化完成。使用反相制备柱Daisogel50×250mm，8μm纯化经环化的最终产物；流动相-溶剂A：0.1％TFA水溶液；溶剂B：0.1％TFA乙腈溶液。合并含有目标产物的馏分并将其冻干TFA盐。如上所述的盐交换得到了乙酸盐中的肽。最终肽产物的分析型HPLC纯度为97.04％；计算分子量：1296.61；观察分子量：1296.75；肽含量78.15％。实例21：SEQIDNO：23：序列MpaTrt-TyrtBu-LysiPr，Boc-D-ArgPbf-2Nal-Gly-CysTrt-LysiPr，Boc-Gly采用标准Fmoc化学方法组装，该方法使用2-氯三苯甲基氯树脂。简而言之，将4.0g树脂在DCM中溶胀2小时，用DMF洗涤四次，然后用DCM洗涤一次。基于0.4mmolg的取代，使用5当量DIEA活化的4当量氨基酸在DCM中进行第一残基Fmoc-Gly的加载。在室温下，偶联1.5小时，然后用甲醇DIEA1：1，vv，24mL封闭未反应的取代位点30分钟。在室温下，在20％哌啶的DMF溶液中去除Fmoc保护20分钟，并用DMF洗涤数次。茚三酮试验结果为阴性。继续进行线性肽的逐步链组装，并在总共9个主要步骤中完成。在Fmoc-Gly偶联后，在步骤2中，用DCFHOBt的DMF溶液活化3当量的Fmoc-LysiPr，Boc，并在室温下，与步骤1的脱保护树脂偶联2小时。然后分别使用相应的Fmoc保护的氨基酸继续进行适当的步骤，直至步骤9，即MpaTrt的偶联。在该步骤的偶联后，不进行Fmoc去除。在室温下，使用20％TFE的DCM溶液30mLg树脂将完成的线性肽酸以完全保护的形式从树脂上裂解90分钟。通过过滤而分离裂解溶液，并使用相同的20％TFE的DCM溶液进行第二次裂解60分钟。再次通过过滤去除树脂，合并两次的裂解溶液。然后去除溶剂，将残余物在真空下干燥，得到粗制的、完全保护的线性肽酸，序列MpaTrt-TyrtBu-LysiPr，Boc-D-ArgPbf-2Nal-Gly-CysTrt-LysiPr，Boc-Gly-OH。C-末端的乙基胺化和侧链保护的去除：将粗制线性肽酸以15mgmL溶解于干燥DMF中。向肽酸溶液中分别加入3摩尔当量的HATU、2,4,6-三甲基吡啶和乙胺摩尔比为3：3：3。如质谱监测，在1小时内完成乙基胺化反应。蒸发溶剂，并在真空下将残余物干燥。在室温下，每克粗制肽材料用10mL的TFAEDTTISH2O茴香硫醚苯酚的裂解混合液每100mL溶液含有81.5mLTFA、2.5mLEDT、1.0mLTIS、5.0mLH2O、5.0mL茴香硫醚和5.0g苯酚去除冻干的粗制线性肽的侧链保护70分钟。向裂解混合物中加入8体积的甲基叔丁基醚。以3000rpm离心3分钟，分离粗制肽的沉淀物。将粗制肽的沉淀物用甲基叔丁基醚洗涤三次。然后将粗制线性肽溶解在乙腈水溶液中并将其冻干。环化：将1当量的冻干的粗制肽加入到如下预制备的溶液中：将1.3当量的1,2-双溴甲基苯以5mgmL溶解在乙腈中。超声处理可用于加速溶解。将1,2-双溴甲基苯溶液与等体积的15mM碳酸氢铵水溶液混合，然后加入粗制线性肽，直至最终浓度为1.5mgmL。在搅拌下，反应进行1小时。MS监测确认环化完成。使用反相制备柱Daisogel50×250mm，8μm纯化经环化的最终产物；流动相-溶剂A：0.1％TFA水溶液；溶剂B：0.1％TFA乙腈溶液。合并含有目标产物的馏分并将其冻干TFA盐。如上所述的盐交换得到了乙酸盐中的肽。最终肽产物的分析型HPLC纯度为97.59％；计算分子量：1309.69；观察分子量：1309.20。实例22：其中，R3是酰基MLB-032或烷基SEQIDNO：24：序列CysTrt-TyrtBu-LysiPr，Boc-D-ArgPbf-2Nal-Gly-CysTrt-LysiPr，Boc-Gly采用标准Fmoc化学方法组装，该方法使用RinkAM树脂。简而言之，将3.6gRinkAM树脂在DCM中溶胀14小时，然后用DMF洗涤四次。在室温下，在20％哌啶的DMF溶液中去除Fmoc20分钟，并用DMF洗涤数次。茚三酮试验结果为阴性。逐步链组装从线性肽的C-末端开始，并在9个主要步骤中完成。在步骤1中，用DICHOBt的DMF溶液活化3当量的受保护的氨基酸Fmoc-Gly，并在室温下，与上述去除Fmoc的RinkAM树脂偶联2小时。茚三酮试验结果为阴性。然后用20％哌啶的DMF溶液去除Fmoc20分钟。在步骤2中，用DCCHOBt的DMF溶液活化3当量的Fmoc-LysiPr，Boc，并与步骤1的脱保护树脂偶联。分别使用Fmoc保护的氨基酸继续进行适当的步骤。在最后的残基Fmoc-CysTrt偶联后，使用20％哌啶的DMF溶液去除Fmoc20分钟。在室温下，用22mL乙酸酐DIEADMF的混合物1：1：4，vvv进行N-末端乙酰化30分钟。然后用DMF洗涤树脂三次，然后用DCM洗涤两次，在真空下干燥。用36mLTFAEDTTISH2O茴香硫醚苯酚的裂解混合液每100mL溶液含有81.5mLTFA、2.5mLEDT、1.0mLTIS、5.0mLH2O、5.0mL茴香硫醚和5.0g苯酚在室温下对完成的肽进行脱保护并从干燥的树脂上裂解70分钟。向裂解混合物中加入8体积的甲基叔丁基醚。以3000rpm离心3分钟，分离粗制肽的沉淀物。将粗制肽的沉淀物用甲基叔丁基醚洗涤三次。然后将粗制肽溶解在乙腈水溶液中并将其冻干。将1当量的冻干的粗制肽加入到如下预制的溶液中：将1.3当量的1,2-双溴甲基苯以5mgmL溶解在乙腈中。超声处理可用于加速溶解。将1,2-双溴甲基苯溶液与等体积的15mM碳酸氢铵水溶液混合，然后加入粗制线性肽，直至最终浓度为1.5mgmL。在搅拌下，反应进行1小时。MS监测确认环化完成。使用反相制备柱Daisogel50×250mm，8μm纯化经环化的最终产物；流动相-溶剂A：0.1％TFA水溶液；溶剂B：0.1％TFA乙腈溶液。合并含有目标产物的馏分并将其冻干TFA盐。如上所述的盐交换得到了乙酸盐中的肽。最终肽产物的分析型HPLC纯度为97.59％；计算分子量：1338.70；观察分子量：1338.60；肽含量82.22％。实例23：其中，R3是酰基MLB-033或烷基SEQIDNO：28：序列CysTrt-TyrtBu-LysiPr，Boc-D-ArgPbf-2Nal-Gly-CysTrt-LysiPr，Boc-Gly采用标准Fmoc化学方法组装，该方法使用RinkAM树脂。简而言之，将3.6gRinkAM树脂在DCM中溶胀14小时，然后用DMF洗涤四次。在室温下，在20％哌啶的DMF溶液中去除Fmoc20分钟，并用DMF洗涤数次。茚三酮试验结果为阴性。逐步链组装从线性肽的C-末端开始，并在9个主要步骤中完成。在步骤1中，用DICHOBt的DMF溶液活化3当量的受保护的氨基酸Fmoc-Gly，并在室温下，与上述去除Fmoc的RinkAM树脂偶联2小时。茚三酮试验结果为阴性。然后用20％哌啶的DMF溶液去除Fmoc20分钟。在步骤2中，用DCCHOBt的DMF溶液活化3当量的Fmoc-LysiPr，Boc，并与步骤1的脱保护树脂偶联。分别使用Fmoc保护的氨基酸继续进行适当的步骤。在最后的残基Fmoc-CysTrt偶联后，使用20％哌啶的DMF溶液去除Fmoc20分钟。在室温下，用22mL的乙酸酐DIEADMF1：1：4，vvv的混合物进行N-末端乙酰化30分钟。然后用DMF洗涤树脂三次，然后用DCM洗涤两次，在真空下干燥。用36mLTFAEDTTISH2O茴香硫醚苯酚的裂解混合液每100mL溶液含有81.5mLTFA、2.5mLEDT、1.0mLTIS、5.0mLH2O、5.0mL茴香硫醚和5.0g苯酚在室温下对完成的肽进行脱保护并从干燥的树脂上裂解70分钟。向裂解混合物中加入8体积的甲基叔丁基醚。以3000rpm离心3分钟，分离粗制肽的沉淀物。将粗制肽的沉淀物用甲基叔丁基醚洗涤三次。然后将粗制肽溶解在乙腈水溶液中并将其冻干。将1当量的冻干的粗制肽加入到如下预制的溶液中：将1.3当量的1,3-双溴甲基苯以5mgmL溶解在乙腈中。超声处理可用于加速溶解。将1,3-双溴甲基苯溶液与等体积的15mM碳酸氢铵水溶液混合，然后加入粗制线性肽，直至最终浓度为1.5mgmL。在搅拌下，反应进行1小时。MS确认环化完成。使用反相制备柱Daisogel50×250mm，8mm纯化经环化的最终产物；流动相-溶剂A：0.1％TFA水溶液；溶剂B：0.1％TFA乙腈溶液。合并含有目标产物的馏分并将其冻干TFA盐。如上所述的盐交换得到了乙酸盐中的肽。最终肽产物的分析型HPLC纯度为95.23％；计算分子量：1338.82；观察分子量：1338.45。人CXCR4125I-SDF-1α结合抑制测定：在Chem-1细胞中表达的人趋化因子受体CXCR4用在pH7.4的改良HEPES缓冲液中。在25℃下，将0.5μg批次之间的膜蛋白可变化，使用的浓度根据需要进行调整等份试样与0.03nM[125I]SDF-1α孵育90分钟。在30nMSDF-1α存在下评估非特异性结合。过滤并洗涤细胞膜，然后计数过滤器filter以确定[125I]SDF-1α的特异性结合。从10μM开始用11个点的稀释来筛选化合物Valenzuela-FernandezA,etal.JBiolChem.27718:15677,2002。CXCR4结合数据及其物理特征显示在下表中。表1.示例性的肽的表征和结合活性*Ex.No.1-23对应于说明书中每个实例的编号。肿瘤细胞的迁移和侵袭测定：细胞迁移是一个多步骤过程，是许多生物和病理过程的基本组成部分，如胚胎发育、组织重组、血管生成、免疫细胞运输、慢性炎症、伤口愈合和肿瘤转移。细胞侵袭是癌症的标志之一。它与细胞迁移有关，在转移中起关键作用。转移是导致癌症患者死亡的主要原因。肿瘤细胞形成转移性肿瘤的能力主要取决于细胞改变和重组其细胞形态以及降解细胞外基质ECM的能力。增加的细胞迁移和侵袭表明人癌细胞的转移可能性增加。因此，本实验的目的是确定本发明的化合物抑制三阴性乳腺癌TNBC和非小细胞肺癌NSCLC细胞的迁移和侵袭的能力。这种抑制表明对TNBC和NSCLC的肿瘤转移具有治疗活性。通过IncuCyte系统进行的迁移测定：使用ZOOM系统EssenBioScience，Inc.，AnnArbor，MI来动态监测细胞迁移和侵袭。该自动化系统是一个集成活细胞成像和分析的平台，能够在细胞培养箱的稳定环境中实时定量细胞行为增殖、运动、迁移、侵袭等，消除典型终点分析的局限性。实验程序概述如下：1.将细胞在补充10％FBS的DMEF12或RPMI1640的培养基中培养。2.将细胞以这样的密度24小时后，生长的细胞以单层形式达到～80-90％汇合接种到96孔组织培养板上。MDA-MB-231：50000孔；HCC1806：40000孔；A549：50000孔3.对细胞进行饥饿处理用无血清培养基SFM培养2小时。使用由EssenBioScience，Inc提供的伤口制造器woundmaker在每个孔中进行划痕。然后用PBS洗涤板两次。4.将细胞用DMSO对照或肽CXCR4-拮抗剂200nmolL在100μl无血清培养基SFM中预处理2小时。5.接着用含或不含配体SDF-1α100ngml的新鲜SFM100μl结合DMSO或肽CXCR4-拮抗剂200nmolL来替换培养基。6.然后将板置于IncuCyte系统中，并在常规细胞培养箱中孵育1-2天。每4小时通过IncuCyte扫描获得的数据用IncuCyte软件分析，并生成伤口愈合曲线。测定数据报告于图1-4。图1显示本发明的化合物能够抑制TNBCMDA-MB-231细胞中配体SDF-1α诱导的细胞迁移。通过上述细胞迁移测定分析MDA-MB-231细胞。使用200ngml的SDF-1α。使用的本发明的化合物例如，MLB-009、MLB-010、MLB-014和MLB-011的浓度为200nmolL。0小时时的绿色表示初始划痕区域；12或16小时时，绿色表示没有细胞迁移的剩余区域。图2是如图1中所述的MDA-MB-231细胞的细胞迁移测定的定量。图3显示了本发明的化合物还抑制SDF-1α诱导的HCC1806细胞迁移。使用细胞迁移测定法分析另一TNBCHCC1806细胞系。SDF-1α以100ngmL使用。使用的化合物MLB-009、MLB-010、MLB-014和MLB-011的浓度为200nmolL。0小时时的绿色表示初始划痕区域；12小时时，绿色表示没有细胞迁移的剩余区域。图4是如图3中所述的HCC1806细胞迁移测定的定量。通过IncuCyte系统进行的侵袭测定：ZOOM系统EssenBioScience，Inc.，AnnArbor，MI也用于动态监测癌细胞侵袭。该测定的实验程序如下：1.将基质胶matrigel加到96孔组织培养板50μl孔上，所述基质胶用SFM以1：100稀释。将板置于常规细胞培养箱中过夜。2.将在补充10％FBS的DMEF12或RPMI1640培养基中培养的细胞接种到上述96孔板上。MDA-MB-231：50000孔；HCC1806：40000孔；A549：50000孔3.第二天，将细胞进行饥饿用SFM培养处理2小时。通过IncuCyte机器，使用伤口制造器在每个孔中进行划痕。然后用PBS洗涤板两次。4.用DMSO对照或本发明的化合物200nmolL在100μlSFM中预处理细胞2小时。5.然后用基质胶替换细胞培养基，所述基质胶用SFM以1:20比例50μl孔稀释。将板置于培养箱中1小时。6.将含或不含SDF-1α100ngml的新鲜SFM100μl加上DMSO或本发明的化合物200nmolL加入96孔板的每个孔中。7.然后将板置于IncuCyte系统中，并在常规细胞培养箱中孵育1-2天。每4小时通过IncuCyte扫描获得的数据用IncuCyte软件分析，并生成细胞侵袭曲线。数据报告于图5-7。图5是MDA-MB-231细胞的细胞侵袭测定的定量。图6是HCC1806细胞的细胞侵袭测定的定量。图7是NSCLCA549细胞的细胞侵袭测定的定量。本发明的上述讨论是为了说明和描述的目的而提出的。上述内容并非旨在将本发明限制于本文公开的形式。尽管本发明的描述已经包括一个或多个实施方案的描述以及某些变化和修改，但是，其他变化和修改也在本发明的范围内，例如在理解本公开内容之后，可以在本领域技术人员的知识范围内的其他变化和修改。其旨在在允许的范围内获得包括可替代实施方案的权利，包括对于所要求保护的那些内容的可替代的、可互换的和或等同的结构、功能、范围或步骤，无论本发明是否公开了这些可替代的、可互换的和或等同的结构、功能、范围、步骤，并且无意公开奉献任何可专利的主题。本文引用的所有参考文献均通过引用以其整体并入于此。序列表主线生物科学公司CXCR4拮抗剂及使用方法MLB-000100PC62384,1322016-09-0662505,0642017-05-1128PatentInversion3.5111PRT人工序列式I的化合物MISC_FEATURE1..1连同与其连接的硫原子是3-巯基丙酸MPA、任选N-取代的半胱氨酸或任选N-取代的高半胱氨酸MISC_FEATURE1..7通过硫原子以及连接子-CH2-Ar1-CH2-形成环结构，其中Ar1是任选取代的芳基MISC_FEATURE3..3可以是Arg、Dap、Dab、Orn、Lys、DapiPr、DabiPr、OrniPr，或LysiPrMISC_FEATURE4..4D-异构体MISC_FEATURE5..52NalMISC_FEATURE7..7连同与其连接的硫原子是任选N-取代的半胱氨酸或任选N-取代的高半胱氨酸MISC_FEATURE8..8可以是Arg、Dap、Dab、Orn、Lys、DapiPr、DabiPr、OrniPr、LysiPr、D-Arg、D-Dap、D-Dab、D-Orn、D-Lys、D-DapiPr、D-DabiPr、D-OrniPr、D-LysiPr，或不存在MISC_FEATURE9..9可以是Gly或不存在MISC_FEATURE10..10可以是Phe、2Nal、1Nal，或不存在MISC_FEATURE11..11可以是Gly或不存在MISC_FEATURE11..11末端-OH基被-OR4或-NHR5取代，其中R4是H或烷基；以及R5是H、烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基1XaaTyrXaaArgXaaGlyXaaXaaXaaXaaXaa1510211PRT人工序列式IA的化合物MISC_FEATURE1..1连同与其连接的硫原子可以是MPA、Cys或hCys。对于Cys和hCys，α-氨基被以下基团任选取代：烷基、酰基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、-C（=O）-Ara，其中Ara是任选地MISC_FEATURE1..7通过硫原子以及连接子-CH2-Ar1-CH2-形成环结构，其中Ar1是任选取代的芳基MISC_FEATURE3..3可以是Arg、Dap、Dab、Orn、Lys、DapiPr、DabiPr、OrniPr，或LysiPrMISC_FEATURE4..4D-异构体MISC_FEATURE5..52NalMISC_FEATURE7..7连同与其连接的硫原子可以是MPA、Cys或hCysMISC_FEATURE8..8Arg、Dap、Dab、Orn、Lys、DapiPr、DabiPr、OrniPr、LysiPr、D-Arg、D-Dap、D-Dab、D-Orn、D-Lys、D-DapiPr、D-DabiPr、D-OrniPr、D-LysiPr，或不存在MISC_FEATURE9..9Gly或不存在MISC_FEATURE10..10Phe、2Nal、1Nal，或不存在MISC_FEATURE11..11Gly或不存在MISC_FEATURE11..11末端-OH基被-OR4或-NHR5取代，其中R4是H或烷基；以及R5是H、烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基2XaaTyrXaaArgXaaGlyXaaXaaXaaXaaXaa1510311PRT人工序列式IB的化合物MISC_FEATURE1..1连同与其连接的硫原子是3-巯基丙酸、任选取代的Cys或任选取代的hCysMISC_FEATURE1..7通过硫原子形成二硫键而形成环结构MISC_FEATURE3..3可以是Arg、Dap、Dab、Orn、Lys、DapiPr、DabiPr、OrniPr，或LysiPrMISC_FEATURE4..4D-异构体MISC_FEATURE5..52NalMISC_FEATURE8..8可以是Arg、Dap、Dab、Orn、Lys、DapiPr、DabiPr、OrniPr、LysiPr、D-Arg、D-Dap、D-Dab、D-Orn、D-Lys、D-DapiPr、D-DabiPr、D-OrniPr、D-LysiPr，或不存在MISC_FEATURE9..9可以是Gly或不存在MISC_FEATURE10..10可以是Phe、2Nal、1Nal，或不存在MISC_FEATURE11..11可以是Gly或不存在MISC_FEATURE11..11末端-OH基被-OR4或-NHR5取代，其中R4是H或烷基；以及R5是H、烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基3XaaTyrXaaXaaXaaGlyCysXaaXaaXaaXaa1510411PRT人工序列化合物4MISC_FEATURE1..1连同与其连接的硫原子是3-巯基丙酸MISC_FEATURE1..7通过二硫键形成环结构MISC_FEATURE4..4D-异构体MISC_FEATURE5..52NalMISC_FEATURE10..10D-异构体MISC_FEATURE11..11-OH末端基团被-NH2取代4XaaTyrArgArgXaaGlyCysArgGlyPheGly1510511PRT人工序列化合物5MISC_FEATURE1..1连同与其连接的硫原子是3-巯基丙酸MISC_FEATURE1..7通过二硫键形成环结构MISC_FEATURE3..3侧链的氨基被异丙基取代MISC_FEATURE4..4D-异构体MISC_FEATURE5..52NalMISC_FEATURE10..10D-异构体MISC_FEATURE11..11通过二硫键形成环结构5XaaTyrLysArgXaaGlyCysArgGlyPheGly1510611PRT人工序列化合物6MISC_FEATURE1..1连同与其连接的硫原子是3-巯基丙酸MISC_FEATURE1..7通过二硫键形成环结构MISC_FEATURE3..3侧链的氨基被异丙基取代MISC_FEATURE4..4D-异构体MISC_FEATURE5..52NalMISC_FEATURE8..8α-氨基被异丙基取代MISC_FEATURE8..8侧链的氨基被异丙基取代MISC_FEATURE10..10D-异构体MISC_FEATURE11..11-OH末端基团被-NH2取代6XaaTyrLysArgXaaGlyCysLysGlyPheGly1510711PRT人工序列化合物7MISC_FEATURE1..1连同与其连接的硫原子是3-巯基丙酸MISC_FEATURE1..7通过二硫键形成环结构MISC_FEATURE3..3侧链的氨基被异丙基取代MISC_FEATURE4..4D-异构体MISC_FEATURE5..52NalMISC_FEATURE8..8D-异构体MISC_FEATURE10..10D-异构体MISC_FEATURE11..11-OH末端基团被-NH2取代7XaaTyrLysArgXaaGlyCysArgGlyPheGly1510811PRT人工序列化合物8MISC_FEATURE1..1连同与其连接的硫原子是3-巯基丙酸MISC_FEATURE1..7通过二硫键形成环结构MISC_FEATURE5..52NalMISC_FEATURE10..10D-异构体MISC_FEATURE11..11-OH末端基团被-NH2取代8XaaArgTyrArgXaaGlyCysArgGlyPheGly1510911PRT人工序列化合物9MISC_FEATURE1..1连同与其连接的硫原子是3-巯基丙酸MISC_FEATURE1..7通过二硫键形成环结构MISC_FEATURE3..3侧链的氨基被异丙基取代MISC_FEATURE4..4D-异构体MISC_FEATURE5..52NalMISC_FEATURE8..8侧链的氨基被异丙基取代MISC_FEATURE10..10D-异构体MISC_FEATURE11..11-OH末端基团被-NHEt取代9XaaTyrLysArgXaaGlyCysLysGlyPheGly1510109PRT人工序列化合物10MISC_FEATURE1..1连同与其连接的硫原子是3-巯基丙酸MISC_FEATURE1..7通过二硫键形成环结构MISC_FEATURE3..3α-氨基被异丙基取代MISC_FEATURE4..4D-异构体MISC_FEATURE5..52NalMISC_FEATURE8..8侧链的氨基被异丙基取代MISC_FEATURE9..9-OH末端基团被-NHEt取代10XaaTyrLysArgXaaGlyCysLysGly151111PRT人工序列化合物11MISC_FEATURE1..1连同与其连接的硫原子是3-巯基丙酸MISC_FEATURE1..7通过二硫键形成环结构MISC_FEATURE3..3α-氨基被异丙基取代MISC_FEATURE4..4D-异构体MISC_FEATURE5..52NalMISC_FEATURE8..8侧链的氨基被异丙基取代MISC_FEATURE10..102NaIMISC_FEATURE11..11侧链的氨基被异丙基取代11XaaTyrLysArgXaaGlyCysLysGlyXaaGly15101211PRT人工序列化合物12MISC_FEATURE1..1hCysMISC_FEATURE1..1α-氨基被酰基CH3C=O-取代MISC_FEATURE1..7通过二硫键形成环结构MISC_FEATURE3..1侧链的氨基被异丙基取代MISC_FEATURE4..4D-异构体MISC_FEATURE5..52NalMISC_FEATURE8..8侧链的氨基被异丙基取代MISC_FEATURE10..10D-异构体MISC_FEATURE11..11-OH末端基团被-NH2取代12XaaTyrLysArgXaaGlyCysLysGlyPheGly1510139PRT人工序列化合物13MISC_FEATURE1..1hCysMISC_FEATURE1..1α-氨基被酰基取代MISC_FEATURE1..7通过二硫键形成环结构MISC_FEATURE3..3侧链的氨基被异丙基取代MISC_FEATURE4..4D-异构体MISC_FEATURE5..52NalMISC_FEATURE8..8侧链的氨基被异丙基取代MISC_FEATURE9..9-OH末端基团被-NH2取代13XaaTyrLysArgXaaGlyCysLysGly15149PRT人工序列化合物14MISC_FEATURE1..1hCysMISC_FEATURE1..1α-氨基被苯甲酰基取代MISC_FEATURE3..3侧链的氨基被异丙基取代MISC_FEATURE4..4D-异构体MISC_FEATURE5..52NaIMISC_FEATURE5..52NalMISC_FEATURE8..8侧链的氨基被异丙基取代MISC_FEATURE9..9-OH末端基团被-NH2取代14XaaTyrLysArgXaaGlyCysLysGly15159PRT人工序列化合物15MISC_FEATURE1..1α-氨基被苯甲酰基取代MISC_FEATURE1..7通过二硫键形成环结构MISC_FEATURE3..3侧链的氨基被异丙基取代MISC_FEATURE4..4D-异构体MISC_FEATURE5..52NaIMISC_FEATURE5..52NalMISC_FEATURE7..7hCysMISC_FEATURE8..8侧链的氨基被异丙基取代MISC_FEATURE9..9-OH末端基团被-NH2取代15CysTyrLysArgXaaGlyXaaLysGly15169PRT人工序列化合物16MISC_FEATURE1..1hCysMISC_FEATURE1..1α-氨基被苯甲酰基取代MISC_FEATURE1..7通过二硫键形成环结构MISC_FEATURE3..3侧链的氨基被异丙基取代MISC_FEATURE4..4D-异构体MISC_FEATURE5..52NaIMISC_FEATURE5..52NalMISC_FEATURE8..8侧链的氨基被异丙基取代MISC_FEATURE9..9-OH末端基团被-NHEt取代16XaaTyrLysArgXaaGlyCysLysGly15179PRT人工序列化合物17MISC_FEATURE1..1hCysMISC_FEATURE1..1α-氨基被苯乙酰基取代MISC_FEATURE3..3侧链的氨基被异丙基取代MISC_FEATURE4..4D-异构体MISC_FEATURE5..52NaIMISC_FEATURE5..52NalMISC_FEATURE8..8侧链的氨基被异丙基取代MISC_FEATURE9..9-OH末端基团被-NH2取代17XaaTyrLysArgXaaGlyCysLysGly15189PRT人工序列化合物18MISC_FEATURE1..1hCysMISC_FEATURE1..1α-氨基被酰基取代MISC_FEATURE1..7通过二硫键形成环结构MISC_FEATURE3..3侧链的氨基被异丙基取代MISC_FEATURE4..4D-异构体MISC_FEATURE5..52NaIMISC_FEATURE5..52NalMISC_FEATURE8..8侧链的氨基被异丙基取代MISC_FEATURE9..9-OH末端基团被-NHEt取代18XaaTyrLysArgXaaGlyCysLysGly15199PRT人工序列化合物19MISC_FEATURE1..1连同与其连接的硫原子是3-巯基丙酸MISC_FEATURE1..7通过二硫键形成环结构MISC_FEATURE3..3侧链的氨基被异丙基取代MISC_FEATURE4..4D-异构体MISC_FEATURE5..52NaIMISC_FEATURE5..52NalMISC_FEATURE8..8侧链的氨基被异丙基取代MISC_FEATURE9..9侧链的氨基被酰基取代MISC_FEATURE9..9-OH末端基团被-NHEt取代19XaaTyrLysArgXaaGlyCysLysLys15209PRT人工序列化合物20MISC_FEATURE1..1连同与其连接的硫原子是3-巯基丙酸MISC_FEATURE3..3侧链的氨基被异丙基取代MISC_FEATURE4..4D-异构体MISC_FEATURE5..52NaIMISC_FEATURE5..52NalMISC_FEATURE8..8侧链的氨基被异丙基取代MISC_FEATURE9..9侧链的氨基被月季酰基取代MISC_FEATURE9..9-OH末端基团被-NHEt取代20XaaTyrLysArgXaaGlyCysLysLys15219PRT人工序列化合物21MISC_FEATURE1..1连同与其连接的硫原子是3-巯基丙酸MISC_FEATURE3..3侧链的氨基被异丙基取代MISC_FEATURE4..4D-异构体MISC_FEATURE5..52NalMISC_FEATURE8..8侧链的氨基被异丙基取代MISC_FEATURE9..9侧链的氨基被棕榈酰基取代MISC_FEATURE9..9-OH末端基团被-NHEt取代21XaaTyrLysArgXaaGlyCysLysLys15229PRT人工序列式22的化合物MISC_FEATURE1..1连同与其连接的硫原子是Cys或hCysMISC_FEATURE1..1α-氨基被苯甲酰基取代MISC_FEATURE1..7通过二硫键形成环结构MISC_FEATURE3..3侧链的氨基被异丙基取代MISC_FEATURE4..4D-异构体MISC_FEATURE5..52NalMISC_FEATURE7..7连同与其连接的硫原子是Cys或hCyMISC_FEATURE8..8侧链的氨基被异丙基取代MISC_FEATURE9..9-OH末端基团被-NH2取代22XaaTyrLysArgXaaGlyXaaLysGly15239PRT人工序列化合物23MISC_FEATURE1..1连同与其连接的硫原子是3-巯基丙酸MISC_FEATURE1..7通过二硫键形成环结构MISC_FEATURE3..3侧链的氨基被异丙基取代MISC_FEATURE4..4D-异构体MISC_FEATURE5..52NalMISC_FEATURE8..8侧链的氨基被异丙基取代MISC_FEATURE9..9-OH末端基团被-NHEt取代23XaaTyrLysArgXaaGlyCysLysGly15249PRT人工序列式24的化合物MISC_FEATURE1..1α-氨基被烷基或酰基取代MISC_FEATURE1..7通过硫原子和连接子-CH2-苯基-CH2-形成环结构，其中CH2基团位于1,2-位MISC_FEATURE3..3侧链的氨基被异丙基取代MISC_FEATURE4..4D-异构体MISC_FEATURE5..52NalMISC_FEATURE8..8侧链的氨基被异丙基取代MISC_FEATURE9..9-OH末端基团被-NH2取代24CysTyrLysArgXaaGlyCysLysGly15259PRT人工序列化合物25MISC_FEATURE1..1连同与其连接的硫原子是3-巯基丙酸MISC_FEATURE1..7通过二硫键形成环结构MISC_FEATURE3..3侧链的氨基被异丙基取代MISC_FEATURE4..4D-异构体MISC_FEATURE5..52NalMISC_FEATURE8..8侧链的氨基被异丙基取代MISC_FEATURE9..9-OH末端基团被-NH2取代25XaaTyrLysArgXaaGlyCysLysGly15269PRT人工序列化合物26MISC_FEATURE1..1连同与其连接的硫原子是hCysMISC_FEATURE1..1α-氨基被-C=OCH2Ph基团取代MISC_FEATURE1..7通过二硫键形成环结构MISC_FEATURE3..3侧链的氨基被异丙基取代MISC_FEATURE4..4D-异构体MISC_FEATURE5..52NalMISC_FEATURE8..8侧链的氨基被异丙基取代MISC_FEATURE9..9-OH末端基团被-NH2取代26XaaTyrLysArgXaaGlyCysLysGly15279PRT人工序列化合物27-实例13MISC_FEATURE1..1α-氨基被苯甲酰基取代MISC_FEATURE1..7通过二硫键形成环结构MISC_FEATURE3..3侧链的氨基被异丙基取代MISC_FEATURE4..4D-异构体MISC_FEATURE5..52NalMISC_FEATURE8..8侧链的氨基被异丙基取代MISC_FEATURE9..9-OH末端基团被-NH2取代27CysTyrLysArgXaaGlyCysLysGly15289PRT人工序列化合物28-实例23MISC_FEATURE1..1α-氨基被酰基或烷基取代MISC_FEATURE1..7通过硫原子和连接子-CH2-Ph-CH2-形成环结构，其中Ph是苯基，以及亚甲基位于苯基的1,3-位MISC_FEATURE3..3侧链的氨基被异丙基取代MISC_FEATURE4..4D-异构体MISC_FEATURE5..52NalMISC_FEATURE8..8侧链的氨基被异丙基取代MISC_FEATURE9..9-OH末端基团被-NH2取代28CysTyrLysArgXaaGlyCysLysGly15

权利要求：1.一种化合物，其式为：SEQIDNO：1，或其药学上可接受的盐，其中：a为0或1；AA1连同与其连接的硫原子是3-巯基丙酸、任选取代的半胱氨酸或任选取代的高半胱氨酸；AA2连同与其连接的硫原子是半胱氨酸或高半胱氨酸；Ar1是任选取代的芳基；X1是Arg、Dap、Dab、Orn、Lys、DapiPr、DabiPr、OrniPr或LysiPr；X2是Arg、Dap、Dab、Orn、Lys、DapiPr、DabiPr、OrniPr、LysiPr、D-Arg、D-Dap、D-Dab、D-Orn、D-Lys、D-DapiPr、D-DabiPr、D-OrniPr、D-LysiPr或不存在；X3是Gly或不存在；X4是Phe、2Nal、1Nal、其D-异构体或不存在；X5是Gly或不存在；R2是-OR4或-NHR5；R4是H或烷基；和R5是H、烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基。2.根据权利要求1所述的化合物，其式为：SEQIDNO：2，或其药学上可接受的盐，其中：a为整数0或1；m和n独立地为1或2；R1是H或NHR3，其中R3是H、烷基、酰基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、-C＝O-Ara，其中Ara是任选取代的芳基；和Ar1、X1、X2、X3、X4、X5和R2是权利要求1中定义的那些。3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中，所述药学上可接受的盐是乙酸盐、盐酸盐或三氟乙酸盐。4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中，a＝1且Ar1是任选取代的苯基。5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中，m＝1且n＝1。6.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中，m＝1且n＝2。7.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中，m＝2且n＝1。8.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中，X2是D-异构体或不存在。9.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中，X4是D-异构体或不存在。10.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中，R1是H且m＝1。11.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中，R1是Ac-NH且m＝2。12.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中，R2是-NHEt，且X4和X5不存在。13.根据权利要求1所述的化合物，其选自由SEQIDNO：4至SEQIDNO：28组成的组。14.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中，m＝1，n＝1，且R1是NHR3，其中R3如权利要求2中所定义。15.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中，m＝1，n＝2，且R1是NHR3，其中R3如权利要求2中所定义。16.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中，m＝2，n＝1，且R1是NHR3，其中R3如权利要求2中所定义。17.一种药物组合物，其包括权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。18.根据权利要求17所述的药物组合物，其中，所述药学上可接受的赋形剂包括药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂、粘合剂、调味剂，或其组合。19.一种治疗患有与CXCR4活性相关的临床病症的受试者的方法，所述方法包括向需要这种治疗的受试者施用治疗有效量的权利要求1-16中任一项所述的化合物。20.根据权利要求19所述的方法，其中，所述临床病症包括类风湿性关节炎、肺纤维化、HIV感染或癌症。21.根据权利要求20所述的方法，其中，所述癌症选自由乳腺癌、胰腺癌、黑素瘤、前列腺癌、肾癌、神经母细胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、肺癌、卵巢癌、结肠直肠癌、多发性骨髓瘤、多形性胶质母细胞瘤和慢性淋巴细胞白血病组成的组。22.一种治疗患有类风湿性关节炎、肺纤维化、HIV感染或癌症的患者的方法，所述方法包括向需要这种治疗的患者施用治疗有效量的权利要求1-16中任一项所述的化合物。

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