申请/专利权人：中国人民解放军第二军医大学

申请日：2019-06-06

公开（公告）日：2024-02-27

公开（公告）号：CN110156817B

主分类号：C07D519/00

分类号：C07D519/00;A61K31/519;A61P35/00

优先权：

专利状态码：有效-授权

法律状态：2024.02.27#授权;2022.11.01#实质审查的生效;2019.08.23#公开

摘要：本发明涉及医药技术领域，具体涉及一类双吴茱萸碱分子抗肿瘤衍生物，该化合物的结构通式如式I所示。本发明还涉及上述双吴茱萸碱分子抗肿瘤衍生物的制备方法与应用。本发明的化合物经体外抗肿瘤活性试验，发现本发明的优选化合物对HCT116、MCF‑7、A549细胞表现出优异的抑制活性。本发明提供了一类新的双吴茱萸碱分子衍生物，为深入研究和开发新结构类型抗肿瘤药物开辟了新的途径，提供了新的策略。

主权项：1.一类双吴茱萸碱分子抗肿瘤衍生物及其消旋体、d-型或l-型异构体，及其药学上可接受的盐，其特征在于；所述的双吴茱萸碱分子抗肿瘤衍生物为：9a：双3-氟-14-甲基-5-氧代-5,7,8,13,13b,14-六氢吲哚[2',3':3,4]吡啶并[2,1-b]喹唑啉-10-琥珀酸酯；9b：双3-氟-14-甲基-5-氧代-5,7,8,13,13b,14-六氢吲哚[2',3':3,4]吡啶并[2,1-b]喹唑啉-10-基戊二酸；12a：10,10'-丁-1,4-二基双氧双3-氟-14-甲基-8,13,13b,14-四氢吲哚[2',3':3,4]吡啶并[2,1-b]喹唑-57H-酮；12b：10,10'-戊烷-1,5-二基双氧双3-氟-14-甲基-8,13,13b,14-四氢吲哚[2',3':3,4]吡啶并[2,1-b]喹唑-57H-酮。

全文数据：双吴茱萸碱分子抗肿瘤衍生物及其制备与应用技术领域本发明涉及医药技术领域，具体地说，是一类双吴茱萸碱分子抗肿瘤衍生物及其制备与应用。背景技术吴茱萸碱evodiamine是从芸香科吴茱萸属Euodia植物中分离得到的吲哚喹唑酮类生物碱化合物。吴茱萸碱是一种淡黄色针状结晶，不溶于水，易溶于二氯甲烷、氯仿，可溶于甲醇、乙酸乙酯等有机溶剂。对多种肿瘤细胞均有抑制作用。吴茱萸碱具有抗肿瘤细胞增殖、抑制肿瘤细胞微管的形成与侵袭，诱导肿瘤细胞凋亡与坏死，增强细胞自噬，是良好的拓扑异构酶抑制剂。研究表明，吴茱萸碱对宫颈癌细胞、人白血病细胞、肝癌细胞、黑色素瘤细胞、胃癌细胞、结肠癌细胞等均有一定的抑制作用，其药理活性研究也十分深入，对吴茱萸碱抗肿瘤作用机制的研究也逐渐成为热点。其作用机制可能是抑制PI3KAktcaspase、Fas-LNF-κB信号通路等。随着对吴茱萸碱药理作用研究的深入，吴茱萸碱引起了国内外科学家的极大兴趣，开展了对吴茱萸碱衍生物的合成工作。目的是获得活性更好、毒性更低、性质更稳定的抗肿瘤候选化合物。在前期研究中，发明人所在的课题组发现新型Top1抑制剂吴茱萸碱Evodiamine，我们对吴茱萸碱进行了系统的结构优化和构效关系研究，使其抗肿瘤活性显著提高，合成了一批吴茱萸碱类的衍生物，已经申请的专利如下：中国专利CN201010117531.0，发明名称为“取代吴茱萸碱类抗肿瘤和抗真菌化合物及其制备方法”，授权公布号为CN101787025B；中国专利CN201110188588.4，发明名称为“吴茱萸碱类化合物及其制备方法与应用”，授权公布号为CN102311434B；中国专利申请CN201410209588.1，发明名称为“氧杂或硫杂吴茱萸碱类抗肿瘤衍生物及其制备方法”，公开号为CN103992336，等等。前期本申请人所在的研究小组对于吴茱萸碱类衍生物的构效关系进行了详细研究，在此基础上，我们采用孪药设计策略设计合成了一类新型的吴茱萸碱类衍生物，希望获得抗肿瘤活性好，毒性低，对耐药肿瘤有效的吴茱萸碱类新型衍生物。本发明是在前期工作的基础上，进一步通过对吴茱萸碱进行合理设计，得到一类具有较强抗肿瘤活性的双吴茱萸碱分子衍生物。发明内容本发明的第一个目的是，针对现有技术中的不足，提供一类双吴茱萸碱分子抗肿瘤衍生物。本发明的第二个目的是，提供一种如上所述双吴茱萸碱分子抗肿瘤衍生物的应用。本发明的第三个目的是，提供一种如上所述双吴茱萸碱分子抗肿瘤衍生物的制备方法。为实现上述第一个目的，本发明采取的技术方案是：一类双吴茱萸碱分子抗肿瘤衍生物，所述双吴茱萸碱分子抗肿瘤衍生物包括其消旋体、d-型或l-型异构体，及其药学上可接受的盐，其结构如通式I所示：其中，R1为连接子，包括亚甲基、羰基、乙二烷基、乙二酰基、丙二烷基、丙二酰基、丁二烷基、丁二酰基、戊二烷基、戊二酰基、己二烷基、己二酰基、庚二烷基、庚二酰基、辛二烷基、辛二酰基、对苯甲酰基、对苯乙酰基、对苯丙酰基、对苯甲乙酰基、对苯甲丙酰基、对苯乙丙酰基、邻苯甲酰基、邻苯乙酰基、邻苯丙酰基、邻苯甲乙酰基、邻苯甲丙酰基、邻苯乙丙酰基、间苯甲酰基、间苯乙酰基、间苯丙酰基、间苯甲乙酰基、间苯甲丙酰基、间苯乙丙酰基；X为苯环上的取代基，取代基可位于苯环的邻、间、对位，可以是单取代，也可以是多取代，包括：a.卤素：F、Cl、Br、I，b.1～6个碳原子的直链或支链烷基，c.-CN、-CH2CN、-NH2、-NO2、-CF3、-OCF3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3、-OCHCH32、-OCH2CH2CH2CH3。优选地，所述的药学上可接受的盐是其有机酸盐或无机酸盐，所述的无机酸为盐酸、硫酸、磷酸、二磷酸、氢溴酸或硝酸；所述的有机酸为乙酸、马来酸、富马酸、酒石酸、琥珀酸、乳酸、对甲苯磺酸、水杨酸或草酸。更优选地，所述的双吴茱萸碱分子抗肿瘤衍生物为：9a：双3-氟-14-甲基-5-氧代-5,7,8,13,13b,14-六氢吲哚[2',3':3,4]吡啶并[2,1-b]喹唑啉-10-琥珀酸酯；9b：双3-氟-14-甲基-5-氧代-5,7,8,13,13b,14-六氢吲哚[2',3':3,4]吡啶并[2,1-b]喹唑啉-10-基戊二酸；12a：10,10'-丁-1,4-二基双氧双3-氟-14-甲基-8,13,13b,14-四氢吲哚[2',3':3,4]吡啶并[2,1-b]喹唑-57H-酮；12b：10,10'-戊烷-1,5-二基双氧双3-氟-14-甲基-8,13,13b,14-四氢吲哚[2',3':3,4]吡啶并[2,1-b]喹唑-57H-酮。其结构式和核磁质谱数据如下表1所示：表1本发明优选化合物的结构式和核磁质谱数据为实现上述第二个目的，本发明采取的技术方案是：如上任一所述的双吴茱萸碱分子抗肿瘤衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。优选地，所述的肿瘤为肺癌、肠癌、乳腺癌。为实现上述第三个目的，本发明采取的技术方案是：如上所述双吴茱萸碱分子抗肿瘤衍生物9a～b、12a～b的制备方法，反应流程如下：SchemeA1:aEthylformate,reflux,6h,90％；bPOCl3,DCM,0℃,6h,yield70％；ctriphosgene,THF,reflux,12h,yield79％；dNaH,DMF,0℃,2.5h,yield86％.dDCM,rt,12h,yield54％；eBBr3,DCM,-78℃,2.5h,yield51％；SchemeA2:asuccinicanhydrideorglutaricanhydride,EDC,DMAP,DMF,2h,yield43-51％；SchemeA3:aBoc2O,DMAP,THF,rt,12h,yield62％.bNaH,1,4-dibromobutaneor1,5-dibromopentane,DMF,rt,3h.cTFA,DCM,2h,twostepsyield34-31％；具体步骤为：A.化合物3的制备化合物15-甲氧基色胺在甲酸乙酯中80℃回流6小时，得到取代的化合物2N-甲酰基色胺，取代的化合物2与三氯氧磷0-5℃反应2小时，再在室温下反应4小时得到化合物3；B.化合物6的制备化合物45-氟邻氨基苯甲酸和三光气用干燥四氢呋喃溶解，70℃回流12小时，反应完后，冷却至室温，反应液倒入冰水中，沉淀经抽滤、干燥得到白色粉末状的化合物5，将得到的白色粉末和NaH溶于DMF，室温搅拌，活化30分钟后，缓慢滴加碘甲烷，室温再反应2小时，反应完后将反应液倒入冰水中，经抽滤、干燥得到化合物6；C.化合物8的制备化合物3与化合物6在二氯甲烷中室温搅拌反应12小时得到化合物73-氟-10-甲氧基吴茱萸碱，以二氯甲烷作溶剂，在-78℃氮气保护条件下，化合物7与BBr3反应脱去10位甲基，得到目标化合物8，即3-氟-10-羟基吴茱萸碱；D.化合物9的制备丁二酸酐或戊二酸酐和EDC加入到无水DMF中，然后搅拌下加入DMAP，室温反应0.5小时，然后加入化合物8，室温下继续反应1.5小时，待反应完全后，将反应液倒入150mL冰水中，析出白色固体，减压过滤，滤饼水洗，干燥后得产物粗品，经硅胶柱层析纯化，可得化合物9a～b；E.化合物10的制备化合物8、Boc酸酐加入到无水THF中，然后搅拌下加入DMAP，室温下反应过夜，待反应完全后，减压蒸掉部分溶剂，加入K2CO3继续反应2小时，然后加入醋酸调节pH值至酸性，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，蒸除溶剂，残留物经硅胶柱层析纯化，可得化合物10；F.化合物12制备化合物10用无水DMF溶解，然后冰浴条件下加入NaH继续反应0.5小时，然后加入化合物1,4-二溴丁烷或1,5-二溴戊烷，室温下继续反应2.5小时，待反应完全后，将反应液倒入50mL冰水中，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，减压蒸干溶剂可得产物粗品，然后取产物粗品加入DCM溶解，加入TFA，室温反应2小时，减压蒸除溶剂，残留物经硅胶柱层析纯化，可得化合物12a～b。本发明的化合物经体外抗肿瘤活性试验，发现本发明的优选化合物对HCT116、MCF-7、A549细胞表现出优异的抑制活性。本发明提供了一类新的双吴茱萸碱分子衍生物，为深入研究和开发新结构类型抗肿瘤药物开辟了新的途径，提供了新的策略。具体实施方式"药学上可接受"或"药理上可接受"是指并非在生物学上或其它方面实质上不希望的物质，即，可将所述物质给药于个体，而不会导致任何实质上不希望的生物影响或以有害的方式与包含这种物质的组合物的任何组分相互作用。本发明中使用的术语“酰基”是指从含氧的无机酸或有机酸分子中去除羟基后所剩余的-CO基团。本发明中使用的术语“烷基”是指仅由碳原子和氢原子组成、且不具有不饱和度例如双键、三键或环的基团，其涵盖了各种可能的几何异构基团与立体异构基团，该基团通过单键与分子的其余部分相连。具体到本申请中，1～6个碳原子的直链或支链烷基是指：甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、叔戊基、正己基。本发明中使用的术语“单取代”是指分子中有一个氢原子被其他基团取代，“多取代”是指分子中有两个或两个以上氢原子被其他基团取代。下面结合具体实施方式，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围；此外应理解，在阅读了本发明记载的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。实施例13-氟-10-羟基吴茱萸碱的合成A、N-甲酰基-5-甲氧基色胺制备在50mL三颈瓶中，加入4g21mmol5-甲氧基色胺和13g甲酸乙酯，80℃回流6小时，反应完后蒸干溶剂，得到棕色油状物，室温放置2-3天，晶体慢慢出现，抽滤得到产物4.1g，收率90％。B、3,4-二氢-5-甲氧基-β-咔啉制备在100mL三颈瓶中，加入50mL二氯甲烷，在搅拌条件下，加入4.0g18mmolN-甲酰基-5-甲氧基色胺，冰水浴冷却至5℃左右，然后，缓慢加入5.0mL三氯氧磷，冰浴下反应2小时，再在室温下反应4小时，反应完后，减压蒸馏回收二氯甲烷和未反应的三氯氧磷，残留的固体用120mL10％的乙酸水溶液分三次萃取。合并萃取液用氨水调节pH至9-10，抽滤、水洗、减压烘干得到黄色粉末3,4-二氢-5-甲氧基-β-咔啉2.6g，收率70％。C、3-氟-10-甲氧基吴茱萸碱制备在100mL圆底烧瓶中，加入2.94g15mmol5-氟-N-甲基靛红酸酐和3.0g15mmol3,4-二氢-5-甲氧基-β-咔啉，加入50mL二氯甲烷，室温下反应5小时，反应完后，减压蒸干，得到黄色固体粉末3-氟-10-甲氧基吴茱萸2.8g，收率54％。D、3-氟-10-羟基吴茱萸碱制备在100mL三颈瓶中，加入2g5.7mmol3-氟-10-甲氧基吴茱萸碱，加入40mL二氯甲烷使其溶解，在干冰丙酮-78℃以及氮气保护条件下，加入2mLBBr3进行反应，脱去3-氟-10-甲氧基吴茱萸碱10位甲基，得到目标化合物3-氟-10-羟基吴茱萸碱0.98g，收率51％。实施例2双3-氟-14-甲基-5-氧代-5,7,8,13,13b,14-六氢吲哚[2',3':3,4]吡啶并[2,1-b]喹唑啉-10-琥珀酸酯9a的合成化合物丁二酸酐0.05g，0.5mmol和EDC0.29g，1.5mmol加入到无水DMF10mL中，然后搅拌下加入DMAP0.18g，1.5mmol，室温反应0.5小时，然后加入化合物3-氟-10-羟基吴茱萸碱0.34g，1.0mmol，室温下继续反应3.5小时，待反应完全后，将反应液倒入150mL冰水中，析出白色固体，减压过滤，滤饼水洗2×30mL，干燥后得产物粗品，经硅胶柱层析纯化石油醚：乙酸乙酯＝3:1，可得到淡黄色固体9a0.16g，收率：43％。实施例3双3-氟-14-甲基-5-氧代-5,7,8,13,13b,14-六氢吲哚[2',3':3,4]吡啶并[2,1-b]喹唑啉-10-基戊二酸9b的合成参照实施例2，得到双3-氟-14-甲基-5-氧代-5,7,8,13,13b,14-六氢吲哚[2',3':3,4]吡啶并[2,1-b]喹唑啉-10-基戊二酸9b0.13g，总收率为51％。实施例43-氟-10-羟基-5-氧代-7,8,13,13b-四氢吲哚[2',3':3,4]吡啶并[2,1-b]喹唑啉-145H叔丁基-甲酸10的合成化合物3-氟-10-羟基吴茱萸碱0.50g，1.5mmol、Boc酸酐0.97g，4.5mmol加入到无水THF10mL中，然后搅拌下加入DMAP0.18g，1.5mmol，室温下反应过夜，待反应完全后，减压蒸掉部分溶剂，加入K2CO31.1g，7.5mmol继续反应2小时，然后加入醋酸调节pH值至酸性，用EtoAc萃取3×45mL，合并有机层，蒸除溶剂，残留物经硅胶柱层析纯化石油醚：乙酸乙酯＝3:1，可得到白色固体100.4g，收率：62％。实施例510,10'-丁-1,4-二基双氧双3-氟-14-甲基-8,13,13b,14-四氢吲哚[2',3':3,4]吡啶并[2,1-b]喹唑-57H-酮12a的合成化合物100.3g，0.68mmol用无水DMF10mL溶解，然后冰浴条件下加入NaH0.04g，1.4mmol继续反应0.5小时，然后加入化合物1,4-二溴丁烷0.08g，0.33mmol，室温下继续反应2.5小时，待反应完全后，将反应液倒入50mL冰水中，用EtoAc3×30mL萃取，合并有机层，减压蒸干溶剂可得产物粗品，然后取产物粗品加入DCM10mL溶解，加入TFA2.5mL，室温反应2小时，减压蒸除溶剂，残留物经硅胶柱层析纯化石油醚：乙酸乙酯＝2:1，可得到淡黄色固体12a0.12g，收率：24％。实施例610,10'-戊烷-1,5-二基双氧双3-氟-14-甲基-8,13,13b,14-四氢吲哚[2',3':3,4]吡啶并[2,1-b]喹唑-57H-酮12b的合成参照实施例5，得到10,10'-戊烷-1,5-二基双氧双3-氟-14-甲基-8,13,13b,14-四氢吲哚[2',3':3,4]吡啶并[2,1-b]喹唑-57H-酮12b0.09g，总收率为31％。实施例7本发明化合物的抗肿瘤活性试验1试验细胞株A549人肺癌细胞、HCT116人肠癌细胞、MCF-7人乳腺癌细胞均购自上海市医药工业研究院。培养液为DMEM+10％FBS+双抗。2仪器WellscanMK-2全自动酶标仪生产厂商LabsystemsDragon。3试验方法样品液配制：用DMSOMerck溶解后，加入PBS-配成100μgmL的溶液或均匀的混悬液，然后用DMSO的PBS-稀释，最终浓度分别为10μgmL、1μgmL、0.1μgmL、0.01μgmL、0.001μgmL、0.0001μgmL。将上市的抗肿瘤药物喜树碱CPT和多柔比星DOX以同样的条件配成对照品溶液。96孔板每孔加入浓度为3×104个mL的细胞悬液100μL，即3000个细胞孔，置37℃、5％CO2培养箱内。24小时后，分别加入样品液和对照品液，10μL孔，37℃作用72小时。每孔加入10μL的CCK8，作用1-4小时后用MK-2全自动酶标仪测570nmOD值，计算半数抑制浓度IC50。IC％＝空白对照孔OD值-给药孔OD值空白对照孔OD值×100％。根据各个浓度的IC％值，进行线性回归，算出抑制细胞生长50％的药物浓度，即IC50。部分优选化合物的抗肿瘤活性详见表2，其中，样品是指相应实施例中制备的吴茱萸碱类化合物，如化合物1表示在实施例1中所得到的吴茱萸碱类化合物，同理类推。表2双吴茱萸碱分子衍生物的体外抗肿瘤活性IC50,μM以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明方法的前提下，还可以做出若干改进和补充，这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。

权利要求：1.一类双吴茱萸碱分子抗肿瘤衍生物，其特征在于，所述双吴茱萸碱分子抗肿瘤衍生物包括其消旋体、d-型或l-型异构体，及其药学上可接受的盐，其结构如通式I所示：其中，R1为连接子，包括亚甲基、羰基、乙二烷基、乙二酰基、丙二烷基、丙二酰基、丁二烷基、丁二酰基、戊二烷基、戊二酰基、己二烷基、己二酰基、庚二烷基、庚二酰基、辛二烷基、辛二酰基、对苯甲酰基、对苯乙酰基、对苯丙酰基、对苯甲乙酰基、对苯甲丙酰基、对苯乙丙酰基、邻苯甲酰基、邻苯乙酰基、邻苯丙酰基、邻苯甲乙酰基、邻苯甲丙酰基、邻苯乙丙酰基、间苯甲酰基、间苯乙酰基、间苯丙酰基、间苯甲乙酰基、间苯甲丙酰基、间苯乙丙酰基；X为苯环上的取代基，取代基可位于苯环的邻、间、对位，可以是单取代，也可以是多取代，包括：a.卤素：F、Cl、Br、I，b.1～6个碳原子的直链或支链烷基，c.-CN、-CH2CN、-NH2、-NO2、-CF3、-OCF3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3、-OCHCH32、-OCH2CH2CH2CH3。2.根据权利要求1所述的双吴茱萸碱分子抗肿瘤衍生物，其特征在于，所述的药学上可接受的盐是其有机酸盐或无机酸盐；所述的无机酸为盐酸、硫酸、磷酸、二磷酸、氢溴酸或硝酸；所述的有机酸为乙酸、马来酸、富马酸、酒石酸、琥珀酸、乳酸、对甲苯磺酸、水杨酸或草酸。3.根据权利要求1所述的双吴茱萸碱分子抗肿瘤衍生物，其特征在于，所述的双吴茱萸碱分子抗肿瘤衍生物为：9a：双3-氟-14-甲基-5-氧代-5,7,8,13,13b,14-六氢吲哚[2',3':3,4]吡啶并[2,1-b]喹唑啉-10-琥珀酸酯；9b：双3-氟-14-甲基-5-氧代-5,7,8,13,13b,14-六氢吲哚[2',3':3,4]吡啶并[2,1-b]喹唑啉-10-基戊二酸；12a：10,10'-丁-1,4-二基双氧双3-氟-14-甲基-8,13,13b,14-四氢吲哚[2',3':3,4]吡啶并[2,1-b]喹唑-57H-酮；12b：10,10'-戊烷-1,5-二基双氧双3-氟-14-甲基-8,13,13b,14-四氢吲哚[2',3':3,4]吡啶并[2,1-b]喹唑-57H-酮。4.权利要求1～3任一所述的双吴茱萸碱分子抗肿瘤衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述的肿瘤为肺癌、肠癌、乳腺癌。6.权利要求3中双吴茱萸碱分子抗肿瘤衍生物9a～b、12a～b的制备方法，其特征在于，反应流程如下：SchemeA1SchemeA1:aEthylformate,reflux,6h,90％；bPOCl3,DCM,0℃,6h,yield70％；ctriphosgene,THF,reflux,12h,yield79％；dNaH,DMF,0℃,2.5h,yield86％.dDCM,rt,12h,yield54％；eBBr3,DCM,-78℃,2.5h,yield51％；SchemeA2SchemeA2:asuccinicanhydrideorglutaricanhydride,EDC,DMAP,DMF,2h,yield43-51％；SchemeA3SchemeA3:aBoc2O,DMAP,THF,rt,12h,yield62％.bNaH,1,4-dibromobutaneor1,5-dibromopentane,DMF,rt,3h.cTFA,DCM,2h,twostepsyield31-34％；具体步骤为：A.化合物3的制备化合物5-甲氧基色胺在甲酸乙酯中80℃回流6小时，得到取代的化合物N-甲酰基色胺，取代的化合物2与三氯氧磷0-5℃反应2小时，再在室温下反应4小时得到化合物3；B.化合物6的制备化合物5-氟邻氨基苯甲酸和三光气用干燥四氢呋喃溶解，70℃回流12小时，反应完后，冷却至室温，反应液倒入冰水中，沉淀经抽滤、干燥得到白色粉末状的化合物5，将得到的白色粉末和NaH溶于DMF，室温搅拌，活化30分钟后，缓慢滴加碘甲烷，室温再反应2小时，反应完后将反应液倒入冰水中，经抽滤、干燥得到化合物6；C.化合物8的制备化合物3与化合物6在二氯甲烷中室温搅拌反应12小时得到化合物3-氟-10-甲氧基吴茱萸碱，以二氯甲烷作溶剂，在-78℃氮气保护条件下，化合物7与BBr3反应脱去10位甲基，得到目标化合物8，即3-氟-10-羟基吴茱萸碱；D.化合物9的制备丁二酸酐或戊二酸酐和EDC加入到无水DMF中，然后搅拌下加入DMAP，室温反应0.5小时，然后加入化合物8，室温下继续反应1.5小时，待反应完全后，将反应液倒入150mL冰水中，析出白色固体，减压过滤，滤饼水洗，干燥后得产物粗品，经硅胶柱层析纯化，可得化合物9a～b；E.化合物10的制备化合物8、Boc酸酐加入到无水THF中，然后搅拌下加入DMAP，室温下反应过夜，待反应完全后，减压蒸掉部分溶剂，加入K2CO3继续反应2小时，然后加入醋酸调节pH值至酸性，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，蒸除溶剂，残留物经硅胶柱层析纯化，可得化合物10；F.化合物12制备化合物10用无水DMF溶解，然后冰浴条件下加入NaH继续反应0.5小时，然后加入化合物1,4-二溴丁烷或1,5-二溴戊烷，室温下继续反应2.5小时，待反应完全后，将反应液倒入50mL冰水中，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，减压蒸干溶剂可得产物粗品，然后取产物粗品加入DCM溶解，加入TFA，室温反应2小时，减压蒸除溶剂，残留物经硅胶柱层析纯化，可得化合物12a～b。

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