申请/专利权人：艾库斯生物科学有限公司

申请日：2017-01-06

公开（公告）日：2024-03-19

公开（公告）号：CN108697719B

主分类号：A61K31/70

分类号：A61K31/70;A61K31/7052;A61K31/7076;C07H19/16;C07H19/20;C07H19/207

优先权：["20160108 US 62/276,564","20160418 US 62/324,077"]

专利状态码：有效-授权

法律状态：2024.03.19#授权;2019.02.01#实质审查的生效;2018.10.23#公开

摘要：本文描述了对AMP通过胞外5'‑核苷酸酶向腺苷转化进行调节的化合物，以及含有该化合物的组合物和合成该化合物的方法。还提供了此类化合物和组合物用于治疗和或预防由胞外5'‑核苷酸酶介导的多种疾病、病症和病况包括癌症和免疫相关病症的用途。

主权项：1.一种具有下式的化合物： 或其药学上可接受的盐，其中，各个R1为氢；R5为H；X为O；A为： Het选自由以下构成的组： 其中波浪线表示与化合物其余部分的连接点，以及其中：Ra为NHR7或NR7R7；Rb为H；Rc为H或卤素；Re和Rf为H；和各个R7独立地选自由以下构成的组：C1-C10烷基、C3-C7环烷基、4-7元环杂烷基和任选被1至3个卤素取代的苯基C1-C4烷基。

全文数据：胞外5-核苷酸酶的调节剂及其用途相关申请的交叉引用[0001]根据35U.S.C.§119e，本申请要求于2016年1月8日提交的美国临时申请62276,564和于2016年4月18日提交的美国临时申请62324,077的优先权，出于所有目的，其各自以全文引用的方式并入本文中。对联邦政府赞助的研究和开发的发明权利的声明[0002]不适用参考在光盘上提交的“序列表”、表格或计算机程序列表附录[0003]不适用领域[0004]本文提供例如用于通过胞外5核苷酸酶也称为⑶73抑制腺苷的化合物和组合物，以及包含它们的药物组合物。本文还提供了例如治疗或预防通过胞外5’-核苷酸酶抑制腺苷介导的疾病、病症或病况或其症状的方法。背景技术[0005]嘌呤能信号传导是一种由嘌呤核苷酸和核苷如ATP和腺苷介导的细胞外信号传导，涉及细胞内和或附近细胞中嘌呤能受体的活化，导致细胞功能的调节，大多数细胞具有释放核苷酸的能力，其通常通过调控的胞吐作用发生（参见Praetorius,H.A.;Leipziger，J.lMarch2010AnnRevPhysiology721:377-393。然后释放的核苷酸可以被称为胞外核苷酸酶的多种细胞膜结合酶在细胞外水解。[0006]胞外核苷酸催化ATP转化为腺苷，腺苷是影响包括免疫系统，心血管系统，中枢神经系统和呼吸系统在内的多种系统的内源性调节剂、腺苷还能促进各种组织的纤维化。在生产腺苷的第一步中，也称为⑶39分化群39的胞外核苷三磷酸二膦酸水解酶IENITDl将ATP水解为ADP，然后将ADP水解为AMP。在下一步中，AMP通过胞外5’-核苷酸酶NT5E或5NT，也称为CD73分化群73转化为腺苷。[0007]CD39和CD73的酶活性在校准递送至各种细胞例如免疫细胞）的嘌呤能信号的持续时间，量值和化学性质中起关键作用。这些酶活性的改变可改变病程或决定几种病理生理事件的结果，包括癌症，自身免疫性疾病，感染，动脉粥样硬化和局部缺血-再灌注损伤，表明这些胞外酶代表了用于管理各种疾病的新型治疗靶标。[0008]用单克隆抗体，SiRNA或小分子抑制CD73延迟肿瘤生长和转移（Stagg，J.2010PNASU.S.A.107:1547-52。例如，抗-CD73抗体治疗显示在动物模型中抑制乳房肿瘤生长和转移（Stagg，J.2010年1月26日）PNASU.S.A，1074:1547-52。此外，已经评估了特异性结合⑶73的抗体用于治疗出血性疾病（例如血友病）（USP9,090,697。最近，人们试图开发治疗上有用的CD73小分子抑制剂。例如，Bhattarai等（2015JMedChem58:6248-63已经研究了α，β_亚甲基-ADPAOPCP的衍生物和类似物，其是已知的代谢上最稳定的、有效的和选择性的⑶73抑制剂之一，并且嘌呤⑶73衍生物在专利文献W02015164573中已报道。然而，小分子的发展受阻碍于，例如，低于理想的代谢稳定性。[0009]鉴于CD73在癌症以及各种各样的其他疾病、病症和病况中所起的作用以及目前医务人员可用的CD73抑制剂的缺乏，需要新的CD73抑制剂以及与其相关的组合物和方法。发明内容[0010]本发明涉及对AMP通过胞外5’-核苷酸酶NT5E或5NT;也称为⑶73转化为腺苷进行调节的化合物，以及包含所述化合物的组合物（例如药物组合物），下面详细描述这些化合物，包括它们的合成方法和组合物。[0011]本发明还涉及这些化合物和组合物用于治疗和或预防全部或部分由⑶73介导的多种疾病、病症和病况的用途。CD73抑制剂与治疗多种疾病有关，包括癌症、纤维化、神经性和神经退行性疾病例如抑郁症和帕金森病）、大脑和心脏局部缺血疾病，免疫相关疾病和炎性成分疾病，[参见例如Sorrentino等（2013OncoTmmunol,2：e22448,do1:10.4161onei·22448;和Regateiro等2012Clin.Exp·Tmmunol，171:1-7]。在具体的实施方案中，本文所述的化合物起到抑制CD73的免疫抑制活性和或抗炎活性的作用，并且当需要这种抑制时可用作治疗性或预防性治疗。除非另外指明，否则当在本文中描述本发明化合物的用途时，应理解这些化合物可以是组合物例如药物组合物）的形式，[0012]如本文所用，术语“⑶73抑制剂”、“CD73阻断剂”、“通过胞外5’-核苷酸酶的腺苷抑制剂”、“NT5E抑制剂”、“5NT抑制剂”和所有其他相关领域接受的术语是指能够在体外测定、体内模型和或指示治疗功效的其他手段中直接或间接调节CD73受体的化合物。这些术语也指在人受试者中表现出至少一些治疗益处的化合物。[0013]尽管据信本发明的化合物通过抑制CD73来实现其活性，但是对于实施本发明不需要精确理解化合物的作用机制。例如，所述化合物还可以至少部分通过调节例如抑制）嘌呤能信号传导途径的其他组分例如CD39来实现它们的活性。嘌呤能信号传导系统由负责合成、释放、作用和主要ATP及其细胞外分解产物腺苷的细胞外失活的转运蛋白，酶和受体组成（Sperlagh，B等（2012年12月）NeuropsychopharmacologiaHungarica144:231-38。因为CD73的抑制导致腺苷减少，所以CD73抑制剂可用于治疗由腺苷介导的疾病或病症及其对腺苷受体包括Al，A2a，A2b和A3的作用，[参见Yegutkin，GG2008年5月）BiochimicaBiophysicaActa17835:673-94]，[0014]为了本公开的目的，嘌呤能信号传导过程可被描述为包含以下组分。嘌呤能受体PI，P2X和P2Y是第一种成分，是作为对ATP或腺苷释放的应答介导各种生理功能例如肠道平滑肌松弛的膜受体;一般而言，所有细胞都具有通过调控胞吐作用将核苷酸释放到细胞外环境的能力。作为第二组分的核苷转运蛋白（NTs是跨越细胞膜转运核苷底物例如腺苷）的膜转运蛋白；腺苷的细胞外浓度可以由NTs调节，可能连接受体信号传导与转运蛋白功能的反馈环形式。如前所述，胞外核苷酸酶CD73和CD39水解释放到细胞外环境中的核苷酸并包含另外的组分。嘌呤能信号传导过程的另一个组成部分包括泛连接蛋白；特别是泛连接蛋白-1通道PANXl是P2XP2Y嘌呤能信号通路的一个组成部分，也是病理生理学ATP释放的关键因素。[0015]在一个特定方面，本发明提供了式⑴化合物：或其药学上可接受的盐，水合物或溶剂合物，其中，各个R1独立地选自由氢、任选取代的-〇5烷基、任选取代的芳基和-CR2R2-O-CO-OR3构成的组，或两个R1任选地组合形成5-至7-元环;各个R2独立地选自由H和任选取代的C1-C6烷基构成的组;各个R3独立地选自由HJ1-C6烧基和任选取代的芳基构成的组;R5选自由H和任选取代的C1-C6烧基构成的组;X选自由KCH2和S构成的组;A选自由以下构成的组：其各自任选被1至5个R6取代基取代，且其中下标η是0至3的整数;Z选自由CH2、CHR6、NR6和〇构成的组;各个R6独立地选自由H、CH3、OH、CN、F、任选取代的C1-C6烷基和OC0-C1-C6烷基构成的组;和任选地，在相邻环顶点上的两个R6基团连接在一起形成含有至少一个杂原子作为环顶点的5-至6-元环；以及Het选自由以下构成的组：其中波浪线表示与化合物其余部分的连接点，以及其中Ra选自由h、nh2、nhr7、nhcoR7、NR7R7、R7、OH、SR7和OR7构成的组;Rb选自由H、卤素、NH2、NHR7、NR7R7、R7、OH和OR7构成的组；各个R°和Rd独立地选自由H、卤素、卤代烷基、NH2、NHR7、NR7R7、R7、OH和OR7构成的组;各个Re和Rf独立地选自由H、卤素和任选取代的C1-C6烷基构成的组；以及各个R7独立地选自由任选取代的C1-Ciq烷基、任选取代的C3-C7环烷基、任选取代的4-7元环杂烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳基烧基构成的组，以及任选地，两个连接在氮原子上的R7基团连接在一起形成4-7元杂环。[0016]从以上排除的化合物是，其中X、A和Het组合得到其中RgSH或两个把基团组合形成缩丙酮；以及⑴Rc和1^为氢以及Ra为-OEt、-OCH2Ph、-SCH2Ph、-NH2、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、苯基氨基、节基氨基、2_苯基乙基氨基、N-节基-N-乙基氨基、二节基氨基、4-氨基节基氨基、4-氯节基氨基、4-硝基节基氨基或4-氨磺酰基节基氨基;或iiRe为氢，把为-懸，以及Re为溴、氯、氨基甲基或硫代乙基;或iiiRe为氢，Ra为苄基氨基，以及Re为溴。[0017]在一些实施方式中，本发明考虑用于治疗或预防受试者例如人）的癌症的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的至少一种本文所述的CD73抑制剂。本发明包括通过向受试者施用有效量的CD73抑制剂以逆转或阻止CD73介导的免疫抑制的进展来治疗或预防受试者中的癌症的方法。在一些实施方式中，CD73介导的免疫抑制由抗原呈递细胞APC介导。[0018]可以使用本文所述的化合物和组合物治疗的癌症的例子包括但不限于：前列腺癌，结肠直肠癌，胰腺癌，子宫颈癌，胃癌，子宫内膜癌，脑癌，肝癌，膀胱癌，卵巢癌，睾丸癌，头癌，颈癌，皮肤癌包括黑色素瘤和基底癌），间皮瘤，白细胞癌包括淋巴瘤和白血病），食道癌，乳腺癌，肌肉癌，结缔组织癌，肺癌包括小细胞肺癌和非小细胞癌），肾上腺腺体癌，甲状腺癌，肾癌或骨癌;成胶质细胞瘤，间皮瘤，肾细胞癌，胃癌，肉瘤，绒毛膜癌，皮肤基底细胞癌和睾丸精原细胞瘤。在本发明的一些实施方案中，癌症是黑素瘤，结肠癌，胰腺癌，乳腺癌，前列腺癌，肺癌，白血病，脑瘤，淋巴瘤，肉瘤，卵巢癌或卡波西肉瘤。下文进一步讨论用本发明的化合物和组合物治疗的候选癌症。[0019]本发明考虑了治疗接受骨髓移植或外周血干细胞移植的受试者的方法，其通过施用足以增加对肿瘤抗原的迟发型超敏反应，延迟移植后恶性肿瘤的复发时间，增加移植后的无复发存活时间，和或增加移植后长期存活率的治疗有效量的CD73抑制剂。[0020]在某些实施方案中，本发明考虑用于治疗或预防受试者例如，人）中的感染性病症例如病毒感染的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的至少一种CD73抑制剂例如，本发明的新型抑制剂）。在一些实施方式中，感染性疾病是病毒感染例如慢性病毒感染）、细菌感染、真菌感染或寄生虫感染。在某些实施方案中，病毒感染是人类免疫缺陷病毒或巨细胞病毒。[0021]在其他实施方案中，本发明考虑用至少一种本发明的CD73抑制剂来治疗和或预防免疫相关疾病、病症和病况;具有炎性成分的疾病；以及与上述相关的疾病的方法。下文描述免疫相关疾病、病症和病况的实例。[0022]可以全部或部分通过调节CD73活性来治疗或预防的其它疾病，病症和病况是本发明的CD73抑制剂化合物的候选适应症。[0023]本发明进一步考虑了本文所述的CD73抑制剂与一种或多种另外的药剂的组合。一种或多种另外的药剂可具有一些CD73-调节活性和或它们可通过不同的作用机制起作用，在一些实施方式中，这样的药剂包括辐射例如局部放射疗法或全身放射疗法和或非药理学性质的其他治疗形式。当使用联合疗法时，一种或多种CD73抑制剂和一种或多种另外的药剂可以是单一组合物或多种组合物的形式，并且治疗方式可以同时、依次或通过一些其他方案给药。举例来说，本发明设想了一种治疗方案，其中辐射阶段之后是化学治疗阶段。联合疗法可以具有叠加或协同效应。下文描述了联合治疗的其他益处。[0024]在一些实施方式中，本发明还包括本文所述的CD73抑制剂与骨髓移植、外周血干细胞移植或其他类型的移植治疗的组合的用途。[0025]在具体的实施方案中，本发明考虑将本文所述的CD73功能抑制剂与免疫检查点抑制剂组合使用，已经显示阻断免疫检查点（其导致抗原特异性T细胞应答的扩增在人类癌症治疗中是有前途的方法。免疫检查点（配体和受体），其中一些在各种类型的肿瘤细胞中被选择性地上调，是用于阻断的候选者，其实例包括HH程序性细胞死亡蛋白I;PDL1PD1配体）；BTLAB和T淋巴细胞衰减剂）；CTLA4细胞毒性T-淋巴细胞相关抗原4;ΊΊΜ3Τ细胞膜蛋白3;LAG3淋巴细胞激活基因3;A2aR腺苷A2a受体A2aR;和杀伤剂抑制受体。免疫检查点抑制剂及其组合疗法在本文其他地方详细讨论。[0026]在其他实施方式中，本发明提供了治疗受试者中癌症的方法，包括向受试者施用治疗有效量的至少一种CD73抑制剂和至少一种化学治疗剂，这样的治疗剂包括，但不限于，烷基化试剂例如，氮芥，如苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺isofamide、氮芥、美法仑、和尿嘧啶氮芥;氮丙啶，如塞替派；甲磺酸盐酯，例如白消安;核苷类似物例如，吉西他滨）；亚硝基脲，如卡莫司汀、洛莫司汀、和链脲佐菌素;拓扑异构酶1抑制剂例如伊立替康）；铂络合物，例如顺铂和卡铂；生物还原烷化剂，例如丝裂霉素、丙卡巴肼、达卡巴嗪和四氯羟胺;DNA链断裂剂例如博来霉素）；拓扑异构酶II抑制剂例如安吖啶，更生霉素，柔红霉素，伊达比星，米托蒽醌，多柔比星，依托泊苷和替尼泊苷）；DNA小沟结合剂（例如，普卡霉素plicamydin;抗代谢物例如，叶酸诘抗剂，例如甲氨蝶呤和三甲曲沙;喃啶诘抗剂，例如氟尿嘧啶，氟脱氧尿苷，CB3717，阿扎胞苷，阿糖胞苷，和氟尿苷；嘌呤拮抗剂，如巯基嘌呤，6-硫鸟嘌呤，氟达拉滨，喷司他丁;天冬酰胺酶;和核糖核苷酸还原酶抑制剂，例如作为羟基脲）；微管蛋白相互作用剂例如长春新碱，雌莫司汀，长春碱，多西他赛，埃坡霉素衍生物和紫杉醇）；激素剂（例如，雌激素；结合雌激素；乙炔基雌二醇；己烯雌酚;三对甲氧苯氯乙烯chlortrianisen;己二稀雌酸（idenestrol;孕激素，如己酸轻孕酮，醋酸甲轻孕酮，甲地孕酮和；以及雄激素，如睾酮，丙酸睾酮，氟甲睾酮，甲基睾酮和）；肾上腺皮质类固醇例如泼尼松，地塞米松，甲基强的松龙和泼尼松龙）；促黄体激素释放剂或促性腺激素释放激素拮抗剂例如醋酸亮丙瑞林和醋酸戈舍瑞林）；和抗激素抗原例如他莫昔芬，抗雄激素药物例如氟他胺；以及抗肾上腺素药物例如米托坦和氨基谷酰亚胺）。本发明还考虑将CD73抑制剂与本领域已知的其他药剂例如三氧化二砷和将来可能开发的其它化学治疗剂组合使用。[0027]在用于治疗癌症的方法的一些实施方案中，治疗有效量的CD73抑制剂与至少一种化学治疗剂组合施用导致癌症存活率大于通过单独施用任一种药剂观察到的癌症存活率。在涉及治疗癌症的方法的其他实施方案中，治疗有效量的CD73抑制剂与至少一种化学治疗剂的组合施用导致肿瘤尺寸的减小或肿瘤生长的减缓大于通过单独给予任一种药剂观察到的肿瘤尺寸或肿瘤生长的减小。[0028]在其他实施方式中，本发明考虑治疗或预防受试者癌症的方法，包括向受试者施用治疗有效量的至少一种CD73抑制剂以及至少一种信号传导抑制剂STI。在具体实施方式中，所述至少一种STI选自由bcrabl激酶抑制剂，表皮生长因子；EGF受体抑制剂，her-2neu受体抑制剂和法尼基转移酶抑制剂FTIs构成的组，其他候选的STI剂在本文其他地方提出。[0029]本发明还考虑增强受试者中肿瘤细胞排斥的方法，其包括将CD73抑制剂与至少一种化学治疗剂和或放射疗法联合给药，其中所导致的肿瘤细胞排斥大于通过单独施用CD73抑制剂、化学治疗剂或放射治疗所得到的肿瘤排斥。[0030]在其他实施方式中，本发明提供了治疗受试者中癌症的方法，包括向受试者施用治疗有效量的至少一种CD73抑制剂和至少一种不是CD73抑制剂的免疫调节剂。[0031]本发明考虑包括用于治疗或预防受试者（例如人）中的感染性病症（例如病毒感染）的方法的实施方案，包括向受试者施用治疗有效量的至少一种CD73抑制剂以及治疗有效量的抗感染试剂，例如，一种或多种抗微生物试剂，[0032]在另外的实施方式中，通过联合施用疫苗和施用治疗有效量的本发明的CD73抑制剂来实现感染性疾病的治疗。在一些实施方式中，该疫苗是一种抗病毒疫苗，包括，例如，一种抗HIV疫苗。在其他实施方式中，该疫苗对结核或疟疾有效。在其他实施方案中，疫苗是肿瘤疫苗例如对黑素瘤有效的疫苗）；肿瘤疫苗可以包含遗传修饰的肿瘤细胞或遗传修饰的细胞系，包括遗传修饰的肿瘤细胞或已被转染以表达粒细胞-巨噬细胞刺激因子GM-CSF的遗传修饰的细胞系。在具体的实施方案中，疫苗包含一种或多种免疫原性肽和或树突细胞。[0033]在一些实施方式中，在涉及通过施用⑶73抑制剂和至少一种另外的治疗剂治疗感染的某些实施方案中，在施用CD73抑制剂和另外的治疗剂之后观察到的感染症状比在单独施用任何一种后观察到的好。在一些实施方式中，观察到的感染症状可以是病毒载量减少，CD4+T细胞计数增加，机会性感染减少，存活时间增加，根除慢性感染或其组合。附图简要说明[0034]图1描述了细胞外嘌呤能信号传导的简化表示。发明详述[0035]在进一步描述本发明之前，应该理解的是，本发明不限于在此阐述的特定实施例，并且还应该理解，在此使用的术语仅用于描述特定实施例的目的，并且并非意在限制。[0036]在提供值的范围时，应该理解的是除非上下文另有明确规定，否则在该范围的上限和下限之间的中间值到下限单位的十分之一）以及该陈述范围内的任何其他规定或中间值包含在本发明内。这些较小范围的上限和下限可以独立地包括在较小范围内，并且也包含在本发明内。受限于所述范围内的任何特别排除的限制，在所述范围包括一个或两个限值的情况下，排除那些所包括的限值中的任一个或两个的范围也包括在本发明中。除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。[0037]必须注意的是，除非上下文另外清楚地指出，否则如本文和所附权利要求中所使用的，单数形式“一”，“一个”和“该”包括复数指示物。进一步指出，可以起草权利要求来排除任何可选元素。因此，该陈述旨在用作与权利要求元素的陈述或“否定”限制的使用有关的诸如“唯一的”，“仅”等的专用术语的先行基础。[0038]本文讨论的出版物仅是在本申请的提交日期之前公开的。此外，提供的出版日期可能与实际出版日期不同，可能需要独立确认。通用[0039]被诊断患有癌症的受试者人数和可归因于癌症的死亡人数继续增加。包括化学疗法和放射疗法的传统治疗方法通常是患者难以承受的，并且随着癌症例如肿瘤的发展绕开这种治疗变得不太有效。最近的实验证据表明CD73抑制剂可能代表癌症例如乳腺癌治疗的重要新治疗方式。[0040]有希望的数据还支持⑶73功能抑制剂抑制⑶73的抗炎活性和或⑶73的免疫抑制活性的作用，因此CD73抑制剂可用于治疗，例如免疫抑制性疾病例如HIV和AID。抑制CD73也可能是神经或神经精神疾病或抑郁症等疾病患者的重要治疗策略。[0041]本发明特别涉及具有CD73抑制活性的小分子化合物及其组合物，以及使用该化合物和组合物治疗和预防本文所述的疾病、病症和病况的方法。定义[0042]除非另有说明，下列术语意图具有以下所述的含义，其他术语在整个说明书的其他地方定义。[0043]除非另有说明，术语"烷基"，本身或作为另一个取代基的一部分，是指具有指定碳原子数（即C1-S是指1至8个碳的直链或支链烃基。烷基的例子包括甲基、乙基、η-丙基、异丙基、η-丁基、t-丁基、异丁基、仲-丁基、η-戊基、η-己基、η-庚基、η-辛基，以及类似基团，[0044]术语〃环烷基〃指具有指定数量并且完全饱和或环顶点之间不超过一个双键的环原子的烃环（例如，C3-6环烷基）。〃环烷基〃也可指代双环烃环和多环烃环，例如，双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷等，[0045]术语〃环杂烷基〃是指具有指定数目的环顶点或成员）并且具有1-5个选自Ν、0或S的取代1-5个碳顶点的杂原子的环烷基环，并且其中氮和硫原子任选被氧化，以及氮原子任选被季铵化。所述环杂烷基可以是单环、双环或多环体系。环杂烷基的非限制性示例包括：吡咯烷、咪唑烷，吡唑烷，丁内酰胺，戊内酰胺，咪唑啉酮，乙内酰脲，二氧戊环，邻苯二甲酰亚胺，呢陡、1，4-_氧八环，吗琳，硫代吗琳，硫代吗琳-S-氧化物，硫代吗琳-S，S-氧化物，呢嗪，啦喃，啦啶酮，3-吡咯啉，噻喃，啦喃酮，四氢呋喃，四氢噻吩，奎宁环，以及类似基团。环杂烷基可通过环碳或杂原子与分子的其他部分连接。当‘任选取代的’用于描述术语"环杂烷基"或"环杂烷基-烷基"时，它是指其中环杂烷基或烷基部分任选地被取代的那些，所述取代如对烷基部分定义的那样。例如，任选取代的环杂烷基-烷基可以在环杂烷基和烷基部分的任一个或两个上任选地被取代，如下面的烷基取代基的定义中所述。[0046]如本文所用，与本文所描绘的任何化学结构中的单键、双键或三键相交的波浪线“^«^表示单键，双键或三键与分子的其余部分的点连接。此外，延伸到环例如，苯环）中心的键意味着指示在任何可用的环顶点处的连接。本领域技术人员将理解，显示为连接到环上的多个取代基将占据提供稳定化合物的环顶点并且在其他方面是空间上相容的。对于二价组分，表示意味着包括任一方向（正向或反向）。例如，基团“-C⑼NH-”意指包括在任一取向上的键:-C⑼NH-或-NHC⑼-，并且类似地，“-〇-CH2CH2_”意在包括-O-CH2CH2-和-CH2CH2-0_〇[0047]术语"烷氧基"、"烷氨基"和"烷硫基"或硫代烷氧基采用它们的传统意义，是指分别通过氧原子、氨原子或硫原子与分子其他部分连接的那些烷基。另外，对于二烷氨基，烷基部分可以相同或不同，且可通过与各自连接的氮原子与3-7元环连接。因此，用二烷基氨基或-NRaRb表示的基团包括昵啶基、吡咯烷基、吗啉基、氮杂啶azetidiny1以及类似的基团[0048]术语"芳基烷基"和"杂芳基烷基"采用它们的传统意义，是指其中芳基或杂芳基通SC1-C4亚烷基连接头与分子的其他部分连接的那些。〃芳基烷基〃的示例为苯基甲基或苄基）。类似地，"杂芳基烷基"的示例为，例如，3-吡啶丙基。当“任选取代的”用于描述术语〃芳基烷基"或"杂芳基烷基"，它是指芳基或杂芳基部分任选被如下定义的取代，以及烷基部分任选地被如下定义的取代。[0049]除非另外说明，术语"卤代"或"卤素"它们本身或作为另一取代基的一部分，是指氟、氯、溴或碘。另外，如"卤代烷基"的术语是指包括单卤代烷基和多卤代烷基。例如，术语"-4卤代烷基〃意在包括三氟甲基，2，2，2-三氟乙基，4-氯丁基，3-溴丙基，以及类似基团。[0050]除非另有说明，术语"芳基"是指多不饱和通常为芳香性的烃基，其可以是单环或稠合在一起或共价连接的多环最多三环）。芳基的非限制性例子包括苯基、萘基和联苯基.[0051]术语“杂芳基”是指含有1至5个选自N、0或S的杂原子的芳基或环），其中氮和硫原子任选被氧化，并且一个或多个氮原子任选被季铵化。杂芳基基团可以通过杂原子与分子的其余部分连接。杂芳基的非限制性例子包括:吡啶基，哒嗪基，吡嗪基，嘧啶基，三嗪基，喹啉基，喹喔啉基，喹卩坐啉基，啉基cinnolinyl，酞基phthalazinyl，苯并三嗪基，噪呤基，苯并咪唑基，苯并吡唑基，苯并三唑基，苯并异恶唑基，异苯并呋喃基，异吲哚基，吲哚基，苯并三嗪基，噻吩并吡啶基，噻吩并嘧啶基，吡唑并嘧啶基，咪唑并吡啶基，苯并噻唑基benzothiaxolyl，苯并呋喃基，苯并噻吩基，吲哚基，喹啉基，异喹啉基，异噻唑基，吡唑基，吲唑基，蝶啶基，咪唑基，三唑基，四唑基，恶唑基，异恶唑基，噻二唑基，吡咯基，噻唑基，呋喃基，噻吩基等。杂芳基环的取代基可以选自下面描述的可接受的取代基。[0052]上述术语例如，〃烷基〃、〃芳基〃和〃杂芳基〃），在一些实施方式中，可以任选被取代。各种类型的基团的选择取代基在下面提供，[0053]烧基包括通常被称为亚烧基、稀基、块基和环烧基的那些）的可选取代基可以是数目为零至（2m’+1的选自下组的各种基团：卤素、-OR’、-NR’R”、-SR’、-SiR’R”R”’、-0C⑼R’、-C⑼R’、-⑶2R’、-C0NR’R”、-OC⑹NR’R”、-NR”C0R’、-NR’-C⑹NR”R”’、-NR”C02R’、-NH-CNH2=NH、-NR’CNH2=NH、-NH-CNH2=NR’、-S0R’、-S02R’、_S02NR’R”、-NR’S⑼2R”、-CN和-N02,其中，m’是基团中碳原子的总数，R’、R”和R”’各自独立地指代氢、未取代的C1-S烷基、未取代的芳基、被1-3个卤素取代的芳基、未取代的C1-S烷基、C1-S烷氧基或C1-S硫代氧基，或未取代的芳基-Ch烷基。当R’和R”与同一个氮原子相连，它们可以与氮原子组合形成3-、4-、5-、6-或7-元环。例如，-~1?’1?”意在包括1-吡咯烷基和4-吗啉基。[0054]类似地，芳基和杂芳基可选的取代基是可变的且通常选自：_卤素、-OR’、_0C0R’、-NR’R”、-SR’、-R’、-CN、-N〇2、-C02R’、_CONR’R”、-C⑼R’、-0C⑼NR’R”、-NR”C⑼R’、-NR”C⑼2R’、-NR’-C⑼NR”R”’、-NH-CNH2=NH、-NR’CNH2=NH、-NH-CNH2=NR’、-SOR’、-S⑼2R’、-S⑼2NR’R”、-NR’S⑼2R”、-N3、全氟C1-C4烷氧基和全氟C1-C4烷基，其数量范围从零到芳环系统上开放化合价的总数;且R’、R”和R”’独立地选自：氢、C1-S烷基、C1-S卤代烷基、C3-6环烷基、C2-8烯基和C2-8炔基。其他合适的取代基包括通过1-4个碳原子的亚烷基连接到环原子的上述各芳基取代基。[0055]芳基或杂芳基环的相邻原子上的两个取代基可以任选地被式-TC⑼-CH2q-U_所示的取代基替代，其中T和U独立地为-NH-、-〇-、-CH2-或单键，并且q是0-2的整数。或者，芳基或杂芳基环的相邻原子上的两个取代基可以任选地被式-A-CH2r-B-，其中A和B独立地为-CH2-，-0-，-NH-，-S-，-S0-，-S02-，-S⑹2NR’-或单键，并且r是l至3的整数。如此形成的新环的单键之一可以任选地被双键取代。或者，芳基或杂芳基环的相邻原子上的两个取代基可以任选地被式-CH2S-X-CH2t-的取代基取代，其中s和t独立地为0至3的整数，和X是-0-，-NR’-，-S-，-S0-，-S02-或-S02NR’-。-NR’-和-S02NR’-中的取代基R’选自氢或未取代的-6烷基。[0056]如本文所用，术语“杂原子”意在包括氧⑼，氮⑽，硫⑸和硅Si。[0057]术语“药学上可接受的盐”意指包括用相对无毒的酸或碱制备的活性化合物的盐，这取决于本文所述化合物上存在的特定取代基。当本发明化合物含有相对较酸性的官能团时，碱加成盐可以通过使这些化合物的中性形式与足够量的所需碱无溶剂或在合适的惰性溶剂中接触而获得。衍生自药学上可接受的无机碱的盐的实例包括铝盐，铵盐，钙盐，铜盐，铁盐，亚铁盐，锂盐，镁盐，三价锰盐，二价锰盐，钾盐，钠盐，锌盐等。衍生自药学上可接受的有机碱的盐包括伯胺，仲胺和叔胺的盐，包括取代的胺，环胺，天然存在的胺等，例如精氨酸，甜菜碱，咖啡因，胆碱，N，N’-二苄基乙二胺，二乙胺，2-二乙基氨基乙醇，2-二甲基氨基乙醇，乙醇胺，乙二胺，N-乙基吗啉，N-乙基昵啶，葡糖胺，葡萄糖胺，组氨酸，海巴明hydrabamine，异丙基胺，赖氨酸，甲基葡糖胺，吗啉，昵嗪，昵啶，聚胺树脂，普鲁卡因，噪呤，可可碱，三乙胺，三甲胺，三丙基胺，氨丁三醇以及类似基团。当本发明化合物含有相对碱性的官能团时，可以通过使这些化合物的中性形式与足够量的所需酸接触而获得酸加成盐，所述酸可以是无溶剂的或在合适的惰性溶剂中。药学上可接受的酸加成盐的实例包括衍生自无机酸如盐酸，氢溴酸，硝酸，碳酸，一氢碳酸，磷酸，一氢磷酸，二氢磷酸，硫酸，一氢硫酸，氢碘酸或亚磷酸等的那些，以及衍生自乙酸，丙酸，异丁酸，丙二酸，苯甲酸，琥珀酸，辛二酸，富马酸，扁桃酸，邻苯二甲酸，苯磺酸，对甲苯磺酸，柠檬酸，酒石酸，甲磺酸等无毒有机酸的盐，还包括氨基酸，例如精氨酸等的盐，以及有机酸，例如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸等的盐（参见，例如，Berge,S.M.等，“药用盐”，JournalofPharmaceuticalScience,1977，66,1-19。本发明的某些具体化合物同时含有碱性和酸性官能团，使得化合物可以转化为碱或酸加成盐。[0058]化合物的中性形式可通过使盐与碱或酸接触并以常规方式分离母体化合物而再生。化合物的母体形式在某些物理性质上不同于其各种盐形式，例如在极性溶剂中的溶解性，但是出于本发明目的在其他方面盐等同于化合物的母体形式。[0059]除了盐形式外，本发明提供了以前药形式存在的化合物。本文所述化合物的前体药物是在生理条件下易于发生化学变化以提供本发明化合物的那些化合物。另外，前体药物可以在离体环境中通过化学或生物化学方法转化成本发明的化合物。例如，当将前药放置在具有合适的酶或化学试剂的透皮贴剂储库中时，可以将前药缓慢地转化成本发明的化合物。[0060]本发明的某些化合物可以非溶剂化形式以及溶剂化形式存在，包括水合形式。一般而言，溶剂化形式相当于非溶剂化形式，并且意图包括在本发明的范围内。本发明的某些化合物可以以多晶或无定形形式存在。通常，所有物理形式对于本发明所设想的用途是等同的，并且意图在本发明的范围内。[0061]本发明的某些化合物具有不对称碳原子光学中心）或双键;外消旋体，非对映异构体，几何异构体，区域异构体和单个异构体例如单独的对映异构体均旨在包括在本发明的范围内。当显示了立体化学描述时，其意思是指其中存在一种异构体且基本上不含另一种异构体的化合物，“基本上不含”另一种异构体表示两种异构体的至少8020比例，更优选9010或955或更多。在一些实施方式中，其中一种异构体的含量至少为99%。[0062]本发明的化合物还可以在构成这些化合物的一个或多个原子上含有非天然比例的原子同位素。同位素的非自然比例可以定义为从自然界中发现的量到100%由所讨论的原子构成的量。例如，所述化合物可以掺入放射性同位素，例如氚3H，碘-125125I或碳-1414C或非放射性同位素，如氘2H或碳-1313C。这种同位素变化可以为本申请中其它地方描述的那些提供额外的效用。例如，本发明化合物的同位素变体可以发现其他用途，包括但不限于作为诊断和或成像试剂，或作为细胞毒性放射性毒性治疗剂。另外，本发明化合物的同位素变体可以具有改变的药代动力学和药效学特征，其可以有助于提高治疗期间的安全性、耐受性或功效。本发明化合物的所有同位素变体，无论是否是放射性的，均旨在被包括在本发明的范围内。[0063]术语“患者”或“受试者”可以互换使用，或者指代人或非人的动物（例如，哺乳动物。[0064]当用于，例如，受试者、细胞、组织、器官或生物液，术语“施用”、“给药”等是指将例如CD73抑制剂，它的药物组合物或诊断试剂与受试者、细胞、组织、器官或生物液接触。在细胞的情况下，给药包括将试剂与细胞接触例如体外或离体），以及试剂与流体接触，其中流体与细胞接触。[0065]术语“治疗”，“治疗的”，“疗法”等是指在疾病、病症或病况或其症状后开始的作用过程例如施用CD73抑制剂或包含其的药物组合物被诊断、观察到等，以便暂时或永久地消除，减轻，压制，减轻或改善至少一种折磨受试者的疾病的根本原因，或者至少与折磨受试者的疾病、病症，病状相关的症状之一。因此，治疗包括抑制活性疾病例如阻止疾病，病症或病况或与其相关的临床症状的发展或进一步发展）。[0066]本文所用术语“需要治疗的”是指由医师或其他护理人员作出的受试者需要或将从治疗中受益的判断，这种判断是基于医生或护理人员专业领域中的各种因素作出的。[0067]术语“预防”，“预防的”，“预防法”等是指以某种方式启动例如在疾病、病症或病况，或其症状发作之前）的作用过程诸如施用CD73抑制剂或包含其的药物组合物），以暂时或永久地预防、压抑、抑制或减轻受试者发展疾病、病症或病况等的风险（如通过缺乏临床症状所确定的）或延迟其发作，通常在倾向于患有特定疾病、病症或病况的对象的情况下。在某些情况下，术语还指减缓疾病、病症或病况的进展或抑制其发展成有害或其他不希望的状态。[0068]本文所用术语“需要预防的”是指由医师或其他护理人员作出的受试者需要或将从预防护理中受益的判断，这种判断是基于医生或护理人员专业领域中的各种因素而作出的。[0069]短语“治疗有效量”是指将药剂单独或作为药物组合物的一部分并且以单次剂量或作为一系列剂量的一部分施用于受试者，当对受试者施用时，施用量能够对疾病、病症或病况的任何症状、方面或特征具有任何可检测的积极作用。通过测量相关的生理效应可以确定治疗有效量，并且可以根据受试者病况的给药方案和诊断分析等来调整治疗有效量。举例来说，在给药后的特定时间测量CD73抑制剂或例如其代谢物的血清水平可指示是否已使用治疗有效量。[0070]短语“足以实现改变的量”意味着在施用特定疗法之前例如，基线水平和之后测量的指标水平之间存在可检测的差异。指标包括任何客观参数例如血清浓度或主观参数例如，受试者的幸福感）。[0071]术语“小分子”是指具有小于约10kDa、小于约2kDa或小于约IkDa的分子量的化学化合物。小分子包括但不限于无机分子，有机分子，含有无机组分的有机分子，含有放射性原子的分子和合成分子。治疗上，小分子可能对细胞更易渗透，不易受降解影响，而且较大分子不易引发免疫反应。[0072]术语“配体”是指可充当受体激动剂或拮抗剂的肽、多肽、膜相关或膜结合分子或其复合物。配体包括天然和合成配体，例如细胞因子、细胞因子变体、类似物、突变蛋白以及衍生自抗体的结合组合物以及小分子。该术语还包括既不是激动剂也不是拮抗剂但可以结合受体而不显著影响其生物学性质例（如信号传导或粘附）的药剂。此外，该术语包括已通过例如化学或重组方法改变为膜结合配体的可溶形式的膜结合配体。配体或受体可能完全是细胞内的，也就是说，它可能存在于细胞质，细胞核或一些其他细胞内区室中。配体和受体的复合物被称为“配体-受体复合物”。[0073]术语“抑制剂”和“诘抗剂”或“激活剂”和“激动剂”分别指抑制或活化分子，例如，用于活化例如配体、受体、辅因子、基因、细胞、组织或器官。抑制剂是减少、阻断、阻止、延迟激活、失活、脱敏或下调例如基因、蛋白质、配体、受体或细胞的分子。激活剂是增加、激活、促进、增强激活、敏化或上调例如基因、蛋白质、配体、受体或细胞的分子。抑制剂也可以定义为减少、阻断或灭活组成型活性的分子。“激动剂”是与靶标相互作用以引起或促进靶标活化增加的分子，“拮抗剂”是一种与激动剂作用相反的分子。拮抗剂阻止、降低、抑制或中和激动剂的活性，并且拮抗剂还可以阻止、抑制或降低靶标例如靶标受体的组成型活性，即使在没有鉴定的激动剂的情况下也是如此。[0074]术语“调节”，“调节法”等是指分子例如激活剂或抑制剂直接或间接增加或降低CD73的功能或活性的能力。调节剂可以单独作用，或者可以使用辅因子，例如蛋白质、金属离子或小分子。调节剂的实例包括小分子化合物和其他生物有机分子。许多小分子化合物文库（例如组合文库可商购获得，并可作为鉴定调节剂的起点。本领域技术人员能够开发一种或多种测定法例如，基于生物化学或基于细胞的测定法），其中可筛选这些化合物文库以鉴定具有所需性质的一种或多种化合物;此后，熟练的药物化学家能够通过例如合成和评估其类似物和衍生物来优化这样的一种或多种化合物。合成和或分子模型研究也可用于鉴定激活剂。[0075]分子的“活性”可以描述或指代分子与配体或受体的结合;催化活性;刺激基因表达或细胞信号传导、分化或成熟的能力;抗原活性；以调节其他分子的活性等等。术语“增殖活性”包括促进对于正常细胞分裂，以及癌症、肿瘤、发育异常、细胞转化、转移和血管生成需要或与正常细胞分裂，以及癌症、肿瘤、发育异常、细胞转化、转移和血管生成特异性相关的活性。[0076]如本文所用，“可比较的”，“可比较的活性”，“与…可比的活性”，“可比效果”，“与…可比的效果”等是可以定量和或定性观察的相对术语。术语的含义通常取决于它们的使用环境。举例来说，出于定性的观点，两种激活受体的药物可被视为具有相当的效果，但如果按照在本领域接受的测定方法例如，剂量-反应测定方法）中或在本领域接受的动物模型中测定的一个药物的活性仅能够达到另一个药物活性的20%，则从定量观点看，可将两种药物视为缺乏相当的效果。当比较一个结果与另一个结果例如，一个结果与参考标准比较时，“可比较”经常尽管不总是）意味着一个结果与参考标准偏离小于35%，小于30%，小于25%，小于20%，小于15%，小于10%，小于7%，小于5%，小于4%，小于3%，小于2%，或小于1%。在特定的实施方案中，如果一个结果与参照标准的偏差小于15%，小于10%或小于5%，那么其结果与参比标准可比较。作为例子而非限制，活性或效果可以指效力、稳定性、溶解度或免疫原性。[0077]“基本上纯的”表示组分占组合物总含量的大于约50%，并且典型地大于总含量的约60%。更典型地，“基本上纯的”是指组合物中全部组分的至少75%，至少85%，至少90%或更多是感兴趣的组分。在一些情况下，感兴趣的组分将占组合物总含量的大于约90%或大于约95%。[0078]当提及配体受体，抗体抗原或其他结合对时，术语“特异性结合”或“选择性结合”表示决定蛋白质在蛋白质和其他生物制剂的异质群体中的存在的结合反应。因此，在指定的条件下，指定的配体与特定的受体结合并且不会显著地结合样品中存在的其他蛋白质。所考虑方法中的抗体或衍生自抗体的抗原结合位点的结合组合物与其抗原或其变体或突变蛋白具有至少两倍、至少十倍、至少20倍，或至少100倍大于与任何其他抗体或由其衍生的结合组合物的亲和力。在具体实施方式中，通过例如Scatchard分析（Munsen等，1980Analyt·Biochem.107:220-239测定，抗体将具有大于约IO9升摩尔的亲和力。[0079]术语“反应”，例如细胞，组织，器官或生物体的反应，包括生物化学或生理学行为的变化，例如生物区室内的浓度，密度，粘附或迀移，基因表达的速率或分化状态的变化，其中，变化与激活、刺激或治疗相关，或者与内部机制如基因编程相关。在某些情况下，术语“激活”，“刺激”等是指由内部机制以及外部或环境因素调节的细胞活化;而术语“抑制”、“下调”等指的是相反的效果。[0080]在本文中可互换使用的术语“多肽”、“肽”和“蛋白质”是指任何长度的氨基酸的聚合形式，其可以包括遗传编码和非遗传编码的氨基酸，化学或生物化学修饰的或衍生的氨基酸和具有经修饰的多肽骨架的多肽。术语包括融合蛋白，包括但不限于具有异源氨基酸序列的融合蛋白，具有或不具有N端甲硫氨酸残基的具有异源和同源前导序列的融合蛋白；免疫标记的蛋白质等等。[0081]如本文所用，术语“变体”和“同系物”可互换使用以分别指与参考氨基酸或核酸序列相似的氨基酸或DNA序列。该术语涵盖天然存在的变体和非天然存在的变体。天然存在的变体包括同系物不同物种之间氨基酸或核苷酸序列不同的多肽和核酸和等位变体不同物种之间氨基酸或核苷酸序列不同的多肽和核酸）。因此，变体和同系物包括天然存在的DNA序列和由此编码的蛋白质及其同种型，以及蛋白质或基因的剪接变体。该术语还涵盖与天然存在的DNA序列的一个或多个碱基不同的核酸序列，但由于遗传密码的简并性，该核酸序列仍然翻译成对应于天然存在的蛋白质的氨基酸序列。非天然存在的变体和同系物包括分别包含氨基酸或核苷酸序列改变的多肽和核酸，其中序列的改变例如突变蛋白）为人工引入的；例如，变化是由人类干预（“手工”）在实验室中产生的。因此，非天然存在的变体和同系物也可以指通过一个或多个保守取代和或标签和或缀合物与天然存在的序列不同的那些。[0082]如本文所用，术语“突变蛋白”广义上指突变的重组蛋白。这些蛋白质通常携带单个或多个氨基酸取代，并且通常来源于已经进行了定点或随机诱变的克隆基因，或来自完全合成的基因。[0083]术语“DNA”，“核酸”，“核酸分子”，“多核苷酸”等在本文中可互换使用，指任何长度的核苷酸的聚合形式，无论是脱氧核糖核苷酸还是核糖核苷酸，或其类似物。多核苷酸的非限制性实例包括线性和环状核酸，信使RNAmRNA，互补DNAcDNA，重组多核苷酸，载体，探针，引物等。胞外5’-核苷酸酶及其抑制剂[0084]人⑶73也称为胞外5’-核苷酸酶;NT5E;或5NT是574氨基酸残基蛋白质（登录号AAH6593。真核CD73作为具有两个结构域的非共价同源二聚体发挥功能，其中N-和C-末端结构域通过铰链区连接，该铰链区使酶能够进行大的域运动并在开放和闭合构象之间切换Knapp，K等，（2012Structure20:2161-73〇[0085]如本文所用，术语“⑶73抑制剂”，“CD73阻断剂”，“通过胞外5’-核苷酸酶抑制的腺苷”，“NT5E抑制剂”，“5NT抑制剂”和所有其他相关领域公认的术语是指能够在体外测定、体内模型和或指示治疗功效的其他手段中直接或间接调节CD73受体的化合物。术语还涉及在人类受试者中表现出至少一些治疗益处的化合物。CD73抑制剂可以是竞争性的、非竞争性的或不可逆的CD73抑制剂。“竞争性CD73抑制剂”是在催化位点可逆地抑制CD73酶活性的化合物；“非竞争性CD73抑制剂”是在非催化位点可逆地抑制CD73酶活性的化合物;和“不可逆CD73抑制剂”是通过与酶形成共价键或其他稳定的抑制酶功能手段不可逆地消除CD73酶活性的化合物。[0086]CD73抑制剂可以调节嘌呤能信号传导，嘌呤能信号传导是一种由嘌呤核苷酸和核苷如ATP和腺苷介导的细胞外信号传导。嘌呤能信号传导涉及细胞和或附近细胞中嘌呤能受体的激活，导致细胞功能的调节。CD73的酶活性在校准递送至各种细胞例如免疫细胞）的嘌呤能信号的持续时间、量值和化学性质中起至关重要作用。这些酶活性的改变可以改变病程或决定几种病理生理事件包括癌症、自身免疫性和炎症性疾病、感染、动脉粥样硬化和缺血再灌注损伤的结果，表明这些胞外酶代表了管控多种疾病的新的治疗靶标。[0087]使用过表达⑶73并使用⑶73敲除小鼠的组织的研究提供了⑶73抑制剂对黑素瘤、肺癌、前列腺癌和乳腺癌具有潜在效用的证据参见例如SadejR.2006MelanomaRes16:213-22。因为CD73的高表达水平与肿瘤新血管生成、侵袭性、对化学疗法的抗性和转移相关，所以可以使用CD73抑制剂来控制肿瘤进展和转移。其他潜在效用在本文其他地方讨论。[0088]如上所述，尽管本发明的化合物被认为通过抑制CD73发挥它们的活性，但是实施本发明不需要精确理解化合物的作用机制。例如，所述化合物还可以至少部分通过调节例如抑制）嘌呤能信号传导途径的其他组分例如CD39来发挥它们的活性。嘌呤能信号系统由负责（初级ATP及其细胞外分解产物腺苷的合成、释放、作用和细胞外失活的转运蛋白、酶和受体组成（Sperlagh，B等（2012年12月）NeuropsychopharmacologiaHungarica14⑷：23卜38。图1描述了细胞外嘌呤能信号的简化表示渗见例如NorthRA2002年10月）PhysiologicalReviews82⑷：1013-67。如其中所指出的，调节信号传导过程有几个潜在的机会。然而，对于本领域技术人员显而易见的是，这些机会中的一些比其他机会更易处理。具有理想特性的CD73抑制剂的鉴定[0089]部分地，本发明涉及鉴定具有治疗相关性的至少一种性质或特征的⑶73抑制剂。候选抑制剂可通过使用例如本领域接受的测定法或模型来鉴定，其实例对于本领域技术人员来说是显而易见的。用于确定本文所述化合物的CD73抑制活性的测定在实验部分中阐述。[0090]鉴定后，候选抑制剂可以通过使用提供关于抑制剂特征的数据例如，药代动力学参数的技术进一步评估。候选抑制剂与参考标准其可能是目前的“最好的”抑制剂）的比较表明这些候选物的潜在活力。[0091]可用作参照或基准化合物的CD73抑制剂包括由Bhattarai等人（（2015JMedChem58:6248-63描述的α，β-亚甲基-ADPAOPCP及其衍生物和类似物，以及PCT公开号2015164573报道的嘌呤⑶73衍生物。本领域技术人员随后鉴定的其他参考化合物也可用于评估候选CD73抑制剂的活力。本发明化合物[0092]本文提供了式⑴化合物：或其药学上可接受的盐，水合物或溶剂合物，其中，各个R1独立地选自由氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的芳基和-CR2R2-O-C0-OR3构成的组，或两个R1任选地组合形成5-至7-元环；各个R2独立地选自由H和任选取代的C1-C6烷基构成的组；各个R3独立地选自由H、C1-C6烷基和任选取代的芳基构成的组；R5选自由H和任选取代的C1-C6烷基构成的组；X选自由CKCft^PS构成的组；A选自由以下构成的组：其各自任选被1至5个R6取代基取代，且其中下标η是O至3的整数；Z选自由CH2、CHR6、NR6和O构成的组；各个R6独立地选自由!1、013、0!1、^?、任选取代的：1-：6烷基和0：〇-：1-：6烷基构成的组;和任选在相邻环顶点上的两个R6基团连接在一起形成含有至少一个杂原子作为环顶点的5-至6-元环;和Het选自由以下构成的组：其中波浪线表示与化合物其余部分的连接点，以及其中：Ra选自由H、NH2、NHR7、NHC⑼R7、NR7R7、R7、OH、SR7和OR7构成的组；Rb选自由H、卤素、NH2、NHR7、NR7R7、R7、OH和OR7构成的组；RlPRd独立地选自由H、卤素、卤代烷基、冊2、冊1?7、置71?7、1?7、0!1、01?7、31?7、3021?7、-父1-NH2、-X1-NHR7、-X1-NR7R7、-X1-OH'-X1-OR7、-X1-SR7和-X1-SO2R7构成的组；RlPRf独立地选自由H、卤素、和任选取代的C1-C6烷基构成的组；各个X1SC1-C4亚烷基;和各个R7独立地选自由以下构成的组:任选取代的C1-Ciq烷基、任选取代的C2-Ciq烯基、任选取代的C2-Ciq炔基、任选取代的C3-C7环烷基、任选取代的C3-C7环烷基C1-C4烷基、任选取代的4-7元环杂烷基、任选取代的4-7元环杂烷基C1-C4烧基、任选取代的芳基、任选取代的芳基C1-C4烷基、任选取代的芳基C2-C4烯基、任选取代的芳基C2-C4炔基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基C1-C4烷基、任选取代的杂芳基C1-C4烯基、任选取代的杂芳基C2-C4炔基，以及任选地，与氮原子相连的两个R7基团连接在一起形成任选地与芳环稠合的4-至7-元杂环；前提是所述化合物不是那些化合物，其中X、A和Het组合得到其中RgSH或两个把基团组合形成缩丙酮；以及以下任一条件⑴Rc和1^为氢以及Ra为-OEt、-OCH2Ph、-SCH2Ph、-NH2、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、苯基氨基、节基氨基、2_苯基乙基氨基、N-节基-N-乙基氨基、二节基氨基、4-氨基节基氨基、4-氯节基氨基、4-硝基节基氨基或4-氨磺酰基节基氨基;或iiRe为氢，把为-懸，以及Re为溴、氯、氨基甲基或硫代乙基;或iiiRe为氢，Ra为苄基氨基，以及Re为溴。[0093]对于上述式子，术语‘任选取代的’与烷基、环烷基、环杂烷基、芳基和杂芳基连用。在这些基团的每一个中，一些选择的任选取代基如下：烷基：卤素、-OR’、_NR’R”、_SR’、-SiR’R”R”’、-0C0R’、-C⑼R’、-C02R’、_C0NR’R”、_OC⑼NR’R”、-NR”C⑼R’、-NR’-C⑼NR”R”’、-NR”C⑼2R’、-CN和-NO2，R’、R”和R”’各自独立地指氢、未取代的-4烷基、或-4卤代烷基，当R’和R”与同一个氮原子相连时，或当R”和R”’与同一个氮原子相连，它们可以与氮原子组合形成3-、4-、5-、6-或7-元环。例如，-冊’1?”意欲包括1-吡咯烷基和4-吗啉基。环烷基和环杂烷基：上面针对‘烷基’的选择的取代基对环烷基和环杂烷基也是有用的。另外，各个环烷基和环杂烷基可任选被氧（=〇取代，芳基和杂芳基卤素、-OR’、_〇C⑼R’、_NR’R”、-R’、-CN、-N02、-C02R’、-C0NR’R”、-C0R’、-OC0NR’R”、-NR”C0R’、-NR”C02R’、-NR’-C0NR”R”’、-S02R’、-S02NR’R”、-NR’S⑼2R”、和全氟C1-C4烷基，其中，R’、R”和R”’独立地选自：氢、Ch烷基、-4卤代烧基和C3-6环烧基。[0094]在实施方式的一个选择组中，提供了式⑴化合物，其中A具有下式：其被1至5个R6任选取代。[0095]在实施方式的另一个选择组中，提供了式⑴化合物，其中A具有选自下组的式子：[0096]在一些选择的实施方式中，al至al6中的任一项可以独立地与bl至9中的任一项组合，以提供式⑴的可选择的实施方式。例如，本文提供了具有如下Het-A-组合的式⑴化合物：1131;1^2;1^3;1^4;1^5;1^6;1^7;1^8;1^9;2131;2^2;2^3;al6b7;al6b8;或al6b9。[0097]在另一些选择的实施方式中，提供了式⑴化合物，其中Het具有下式：在一些选择的实施方式中，Re不为Η。[0098]在另一些选择的实施方式中，提供了由如下子公式之一代表的式⑴化合物：其中各个Rg独立地选自由H和CO-C1-C6烷基构成的组。上述子公式的进一步选择的实施方式中，是X为氧的那些。在上述子公式的其他选择的实施方式中，X为氧和Re为氢。在上述子公式的其他选择的实施方式中，X为氧，Re3为氢，和各个把为氢。[0099]在另一组选择的实施方式中，提供了式⑴化合物，其中Het选自：其中Ra，Re和Re具有参照上述式（I提供的含义。在一些选择实施方式中，R5为H，X为0，以及各个R1为H。在另一些选择的实施方式中，R5为H，X为0,各个R1为H，Re为HjPRa选自由NH2、NHR7和~〇?72构成的组。在另一些选择的实施方式中，妒为!^为0，各个1?1为!1，1^为!1，1^不为H，以及RaSNHR7。[0100]另一些式⑴的选择的实施方式为具有选自下组的子公式的化合物：其中R7和F具有式⑴提供的意义，以及部分选择的实施方式如本文描述。[0101]在一组实施方式中，本文还提供了下式化合物：或其药学上可接受的盐，水合物或溶剂合物，其中，各个R1独立地选自由氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的芳基和-CR2R2-O-C0-OR3构成的组，或两个R1任选地组合形成5-至7-元环；各个R2独立地选自由H和任选取代的C1-C6烷基构成的组；各个R3独立地选自由H、C1-C6烷基和任选取代的芳基构成的组；R5选自由H和任选取代的C1-C6烷基构成的组；X为〇;A选自由以下构成的组：Het选自由以下构成的组：其中波浪线表示与化合物其余部分的连接点，以及其中：Ra选自由H、NH2、NHR7、NHC⑼R7、NR7R7、R7、OH、SR7和OR7构成的组；Rb选自由H、卤素、NH2、NHR7、NR7R7、R7、OH和OR7构成的组；RlPRd独立地选自由H、卤素、卤代烷基、冊2、冊1?7、置71?7、1?7、0!1、01?7、31?7、3021?7、-父1-NH2、-X1-NHR7、-X1-NR7R7、-X1-OH'-X1-OR7、-X1-SR7和-X1-SO2R7构成的组；RlPRf独立地选自由H、卤素和任选取代的C1-C6烷基构成的组；各个X1SC1-C4亚烷基;和各个R7独立地选自由以下构成的组:任选取代的C1-Ciq烷基、任选取代的C2-Ciq烯基、任选取代的C2-Ciq炔基、任选取代的C3-C7环烷基、任选取代的C3-C7环烷基C1-C4烷基、任选取代的4-7元环杂烷基、任选取代的4-7元环杂烷基C1-C4烧基、任选取代的芳基、任选取代的芳基C1-C4烷基、任选取代的芳基C2-C4烯基、任选取代的芳基C2-C4炔基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基C1-C4烷基、任选取代的杂芳基C1-C4烯基、任选取代的杂芳基C2-C4炔基，以及任选地，与氮原子相连的两个R7基团连接在一起形成任选地与芳环稠合的4-至7-元杂环。[0102]在选择的一组实施方式中，式IVa化合物为那些，其中A为[0103]在选择的另一组实施方式中，式（IVa化合物为那些，其中Het选自由以下构成的组：[0104]在选择的另一组实施方式中，所述化合物具有下式：或其药学上可接受的盐，水合物或溶剂合物。[0105]在选择的一组实施方式中，式（IVb化合物为那些，其中Ra选自由NH2、NHR7、NR7R7、SR7和OR7构成的组。在选择的一组实施方式中，式（Ib化合物为那些，其中Re选自由卤素、R7、OR7、SR7、SO2R7、-X1-NH2、-X1-NHR7、-X1-NR7R7、-X1-OH、-X1-OR7、-X1-SR7和-X1-SO2R7构成的组。[0106]在选择的另一组实施方式中，式IVb化合物为那些，其中Re为H。合成方法[0107]通常，本文提供的化合物可以通过如下实施例中描述的常规方法制备。增强抑制剂特征的修饰[0108]改善本文公开的治疗模式的更多物理特性中的一种和或其施用方式通常是有益的并且有时是必要的。物理特性的改进包括例如提高水溶性，生物利用度，血清半衰期和或治疗半衰期的方法;和或调节生物活性。[0109]本领域已知的修饰包括聚乙二醇化，Fc-融合和白蛋白融合。虽然通常与大分子试剂（例如多肽）相关，但最近用特定小分子评估了这种修饰。举例来说，Chiang，M等J.Am.Chem.Soc.，2014，136⑼：3370-73描述了与免疫球蛋白Fc结构域偶联的腺苷2a受体的小分子激动剂。小分子-Fc缀合物保留有效的Fc受体和腺苷2a受体相互作用并且与未缀合的小分子相比显示出优越的性质。还描述了PEG分子与小分子治疗剂的共价连接Li，W等，聚合物科学中的进步，201338:421-44。治疗和预防用途[0110]本发明考虑了本文所述的CD73抑制剂在治疗或预防广泛范围的疾病、病症和或病况和或其症状中的用途。尽管在下文中详细描述了特定用途，但应该理解，本发明不限于此。此外，尽管在下文中列出了特定疾病、病症和病况的一般类别，但是一些疾病、病症和病况可能是多于一个类别的成员，而另一些可能不是任何所公开类别的成员。[0111]肿瘤学相关病症.根据本发明，CD73抑制剂可用于治疗或预防增殖性病症或病症，包括癌症，例如子宫癌，子宫颈癌，乳腺癌，前列腺癌，睾丸癌，胃肠道癌例如食管癌，口咽癌，胃癌，小肠癌或大肠癌，结肠癌或直肠癌），肾癌，肾细胞癌，膀胱癌，骨癌，骨髓癌，皮肤癌，头或颈癌，肝癌，胆囊癌，心脏癌，肺癌，胰腺癌，唾液腺癌，肾上腺癌，甲状腺癌，脑癌例如神经胶质瘤），神经节癌，中枢神经系统CNS的癌症和外周神经系统PNS的癌症以及造血系统的癌症和免疫系统例如脾或胸腺的癌。本发明还提供了治疗或预防其他癌症相关疾病，病症或病况的方法，包括，例如免疫原性肿瘤，非免疫原性肿瘤，休眠性肿瘤，病毒诱导的癌症例如上皮细胞癌，内皮细胞癌，鳞状细胞癌和乳头瘤病毒），腺癌，淋巴瘤，癌，黑素瘤，白血病，骨髓瘤，肉瘤，畸胎癌，化学诱导的癌症，转移和血管生成。本发明考虑降低对肿瘤细胞或癌细胞抗原的耐受性，例如通过调节调节性T细胞和或CD8+T细胞的活性参见例如Ramirez-Montagut等（2003Oncogene22:3180-87;和Sawaya等（2003NewEngl.J.Med.349:1501-09。在具体的实施方案中，肿瘤或癌症是结肠癌，卵巢癌，乳腺癌，黑素瘤，肺癌，成胶质细胞瘤或白血病。术语“与癌症相关的疾病、病症和病况”的使用是要广义地指与癌症直接或间接相关的病症，并且包括例如血管生成和如发育不良的癌前状况。[0112]在某些实施方案中，癌症是转移性的或处于转移风险中，或者可能发生在弥散组织中，包括血液癌或骨髓癌例如白血病）。在一些进一步的实施方案中，本发明的化合物可以用于克服T细胞耐受性。[0113]在一些实施方式中，本发明提供了用CD73抑制剂和至少一种另外的治疗剂或诊断剂治疗增殖性病症、癌症、肿瘤或癌症前期病症的方法，其实例在本文其他地方阐述。[0114]免疫相关疾病和具有炎症成分的疾病.如本文所用，诸如“免疫疾病'“免疫病况”，“免疫病症”，“炎症性疾病”，“炎症性病况”，“炎性病症”等术语意在广义地涵盖任何免疫相关疾病（例如自身免疫疾病）或具有炎症成分的疾病，所述疾病可以通过本文所述的CD73抑制剂治疗，从而获得一些治疗益处。这种疾病经常与其他疾病、病症和病况密不可分。举例来说，“免疫病况”可指增殖性病况，例如癌症、肿瘤和血管生成;包括抵抗免疫系统根除作用的感染急性和慢性）、肿瘤和癌症。[0115]本发明的CD73抑制剂可用于增加或增强免疫应答;改善免疫接种，包括提高疫苗疗效;并增加炎症。可以使用本文公开的化合物治疗与免疫缺陷疾病，免疫抑制医学治疗，急性和或慢性感染以及衰老有关的免疫缺陷。CD73抑制剂也可以用于刺激患有医源性诱导的免疫抑制的患者的免疫系统，包括那些接受过骨髓移植、化疗或放疗的患者。[0116]在本公开的具体实施方案中，通过提供佐剂活性，将CD73抑制剂用于增加或增强对抗原的免疫应答。在具体实施方式中，将至少一种抗原或疫苗与本发明的至少一种CD73抑制剂组合施用给受试者以延长对抗原或疫苗的免疫应答。还提供了治疗组合物，其包含至少一种抗原性试剂或疫苗组分和至少一种本发明的CD73抑制剂组合，所述抗原性试剂或疫苗组分包括但不限于病毒、细菌和真菌或其部分、蛋白质、肽、肿瘤特异性抗原和核酸疫苗。[0117]微生物相关病症.通过抑制CD73的免疫抑制和抗炎活性，本发明设想了本文所述的CD73抑制剂在治疗和或预防任何病毒、细菌、真菌、寄生虫或其他感染性疾病、病症或病况中的用途，用CD73抑制剂治疗这些疾病、病症或病况可能是有益的。这类疾病和病症的实例包括HIV和AIDS、葡萄球菌和链球菌感染例如分别为金黄色葡萄球菌和血链球菌）、利什曼原虫、弓形虫、滴虫、贾第虫、白色念珠菌、炭疽芽孢杆菌和铜绿假单胞菌。本发明的化合物可用于治疗败血症，降低或抑制细菌生长，并降低或抑制炎性细胞因子。[0118]CNS相关的和神经病症.抑制⑶73也可能是神经病学、神经精神病学、神经退行性疾病或其他与中枢神经系统有某种联系的疾病、病症和病况的患者的重要治疗策略，包括与认知功能和运动功能受损相关的病症。实例包括帕金森病、锥体外综合征EPS、肌张力障碍，静坐不能，迟发性运动障碍，不安腿综合征RLS，癫痫，睡眠周期性肢体运动PLMS，注意力缺陷障碍，抑郁症，焦虑症，痴呆，阿尔茨海默病，亨廷顿舞蹈病，多发性硬化症，脑缺血，出血性中风，蛛网膜下腔出血和创伤性脑损伤。[0119]其他病症.本发明的实施方案涵盖向受试者施用本文所述的CD73抑制剂，用于治疗或预防可受益于至少一些⑶73抑制水平的任何其他病症。这些疾病、病症和病况包括例如心血管病例如心脏缺血），胃肠病例如克罗恩病），代谢病例如糖尿病），肝病例如肝纤维化，NASH和NAFLD，肺病例如，COB和哮喘），眼科病（例如糖尿病性视网膜病）和肾病例如肾衰竭）。[0120]在一些实施方式中，本发明的CD73抑制剂可用于抑制他汀类药物诱导的腺苷产生，或降低或减少服用他汀类药物例如洛伐他汀和普伐他汀的受试者中他汀类药物引起的血糖升高。药物组合物[0121]本发明的CD73抑制剂可以是适合施用于受试者的组合物的形式。通常，这样的组合物是包含一种或多种CD73抑制剂和一种或多种药学上可接受的或生理学上可接受的稀释剂、载体或赋形剂的“药物组合物”。在某些实施方案中，CD73抑制剂以治疗可接受的量存在。药物组合物可以用于本发明的方法中；因此，例如，药物组合物可以离体或体内施用于受试者以实施本文所述的治疗和预防方法和用途。[0122]可以将本发明的药物组合物配制成与预期的方法或给药途径相容;示例性的施用途径在本文中阐述。此外，药物组合物可以与本文所述的其他治疗活性剂或化合物组合使用，以治疗或预防本发明所考虑的疾病、病症和病况。[0123]含有活性成分例如CD73功能抑制剂）的药物组合物可以是适合于口服使用的形式，例如片剂，胶囊，锭剂troches，锭剂lozenges，水性或油性混悬剂，可分散粉末或颗粒剂，乳剂，硬或软胶囊，或糖浆，溶液，微珠或酏剂。用于口服使用的药物组合物可以根据本领域已知用于制备药物组合物的任何方法来制备，并且这样的组合物可以包含一种或多种试剂，例如甜味剂，调味剂，着色剂和防腐剂以提供药学优雅和可口的制剂。片剂，胶囊剂等含有与适用于制造片剂的无毒的药学上可接受的赋形剂混合的活性成分。这些赋形剂可以是例如稀释剂，如碳酸钙，碳酸钠，乳糖，磷酸钙或磷酸钠；制粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸;粘合剂，例如淀粉，明胶或阿拉伯胶，和润滑剂，例如硬脂酸镁，硬脂酸或滑石粉。[0124]适用于口服给药的片剂、胶囊剂等可以未包衣或通过已知技术包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收并由此提供持续作用。例如，可以使用延时材料，例如甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。它们也可以用本领域已知的技术包衣以形成用于控释的渗透治疗片剂。其他试剂包括生物可降解或生物相容性颗粒或聚合物质，如聚酯，聚胺酸，水凝胶，聚乙烯吡咯烷酮，聚酐，聚乙醇酸，乙烯-乙酸乙烯酯，甲基纤维素，羧甲基纤维素，硫酸鱼精蛋白或丙交酯乙交酯共聚物，聚交酯乙交酯共聚物或乙烯乙烯醋酸乙烯酯共聚物以控制施用的组合物的递送。例如，可以将口服剂分别包埋在通过凝聚技术或通过界面聚合制备的微胶囊中，分别使用羟基甲基纤维素或明胶微胶囊或聚（甲基丙烯酸甲酯微胶囊或胶体药物递送系统。胶体分散系统包括大分子复合物，纳米胶囊，微球，微珠和基于脂质的系统，包括水包油乳液，胶束，混合胶束和脂质体。制备上述制剂的方法对于本领域技术人员将是显而易见的。[0125]用于口服使用的制剂也可以为硬明胶胶囊，其中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙、高岭土或微晶纤维素混合，或者为软明胶胶囊，其中活性成分与水或油介质，例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。[0126]水性悬浮液含有与适于制造其的赋形剂混合的活性材料。这样的赋形剂可以是悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素，羟基丙基甲基纤维素，海藻酸钠，聚乙烯吡咯烷酮，黄蓍胶和阿拉伯树胶;分散剂或湿润剂，例如天然存在的磷脂例如卵磷脂或烯氧化物与脂肪酸的缩合产物例如聚氧乙烯硬脂酸酯），或乙烯氧化物与长链脂肪醇例如十七乙烯基氧基鲸蜡醇或乙烯氧化物与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物例如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯或乙烯氧化物与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物例如，聚乙烯基脱水山梨醇单油酸酯）。水性悬浮液还可以含有一种或多种防腐剂。[0127]油性悬浮液可通过将活性成分悬浮于植物油例如花生油，橄榄油，芝麻油或椰子油或矿物油例如液体石蜡）中来配制。油性悬浮液可含有增稠剂，例如蜂蜡，硬石蜡或鲸蜡醇。可加入如上述那些甜味剂和调味剂以提供可口的口服制剂。[0128]适用于通过加水制备水性悬浮液的可分散粉末和颗粒提供了与分散剂或润湿剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂混合的活性成分，本文例示了合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂。[0129]本发明的药物组合物也可以是水包油乳剂的形式，油相可以是植物油，例如橄榄油或花生油，或矿物油，例如液体石蜡或这些的混合物，合适的乳化剂可以是天然存在的树胶，例如阿拉伯树胶或黄蓍胶;天然存在的磷脂，例如大豆、卵磷脂，以及由脂肪酸衍生的酯或偏酯；己糖醇酐，例如山梨糖醇酐单油酸酯；和部分酯与乙烯基氧化物的缩合产物，例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。[0130]药物组合物通常包含治疗有效量的本发明所考虑的CD73抑制剂和一种或多种药学和生理学上可接受的制剂试剂。合适的药学上可接受的或生理上可接受的稀释剂、载体或赋形剂，包括但不限于抗氧化剂例如抗坏血酸和硫酸氢钠），防腐剂例如苯甲醇，对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸丙酯），乳化剂，悬浮剂，分散剂，溶剂，填料，填充剂，洗涤剂，缓冲剂，赋形剂，稀释剂和或佐剂。例如，合适的载体可以是生理盐水溶液或柠檬酸盐缓冲盐水，可能补充有用于肠胃外给药的药物组合物中常见的其它物质。中性缓冲盐水或与血清白蛋白混合的盐水是进一步的示例性载体。本领域技术人员将容易地认识到可用于本文考虑的药物组合物和剂型中的各种缓冲剂。典型的缓冲剂包括但不限于药学上可接受的弱酸、弱碱或其混合物。作为一个例子，缓冲组分可以是水溶性物质，如磷酸，酒石酸，乳酸，琥珀酸，柠檬酸，乙酸，抗坏血酸，天冬氨酸，谷氨酸及其盐。可接受的缓冲剂包括，例如，Tris缓冲液，N-2-羟基乙基昵嗪-Ν’-2-乙磺酸）（HEPES，2-N-吗啉）乙磺酸MES，（Ν-吗啉）乙磺酸钠盐MES，3-Ν-吗啉）丙磺酸MOPS和N-三[羟基甲基]甲基-3-氨基丙磺酸TAPS。[0131]在配制药物组合物后，可将其作为溶液、悬浮液、凝胶、乳液、固体或脱水或冻干粉储存在无菌小瓶中。这种制剂可以以即用形式、使用前需要重构的冻干形式，使用前需要稀释的液体形式或其他可接受的形式储存。在一些实施方式中，药物组合物在一次性使用容器例如，一次性使用的小瓶、安瓿、注射器或自动注射器类似于例如EpiPen®中提供，而其他实施例中提供多用途的容器例如，多用途的小瓶）。[0132]制剂还可以包括载体以保护组合物免于从体内快速降解或消除，诸如控释制剂，其包括脂质体、水凝胶、前药和微囊化递送系统。例如，可以使用延时材料，例如单独的甘油单硬脂酸酯或硬脂酸甘油酯，或与蜡组合使用。任何药物递送装置都可用于递送CD73抑制剂，包括植入物例如可植入栗和导管系统，缓慢注射栗和装置，所有这些都是本领域技术人员所熟知的。[0133]—般通过皮下或肌肉内给药的积存注射depotinjection也可用于在限定的时间段内释放本文公开的CD73抑制剂。积存注射通常是基于固体或油基的，并且通常包含至少一种本文所述的制剂组分。本领域普通技术人员熟悉积存注射剂的可能的制剂和用途。[0134]药物组合物可以是无菌可注射水性或油性悬浮液的形式。该悬浮液可根据已知技术使用本文提及的那些合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂配制。无菌可注射制剂也可以是在无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或悬浮液，例如，在1，3-丁二醇中的溶液。可使用的可接受的稀释剂、溶剂和分散介质包括水、林格溶液，等渗氯化钠溶液，CremophorEL™BASF，帕西帕尼，NJ或磷酸盐缓冲盐水PBS，乙醇，多元醇例如甘油，丙基乙二醇和液态聚乙二醇）以及它们的合适混合物。另外，无菌的固定油通常用作溶剂或悬浮介质。为此目的，可以使用任何温和的固定油，包括合成的甘油一酯或甘油二酯。而且，月旨肪酸如油酸可用于制备注射剂。可以通过包括延迟吸收的试剂例如，单硬脂酸铝或明胶）来实现特定的可注射制剂的延长吸收。[0135]本发明考虑以直肠给药的栓剂形式施用⑶73抑制剂。栓剂可通过将药物与合适的无刺激性赋形剂混合来制备，所述赋形剂在常温下为固体，但在直肠温度下为液体，因此将在直肠中融化以释放药物。这种材料包括但不限于可可脂和聚乙二醇。[0136]本发明考虑的CD73抑制剂可以是目前已知的或将来开发的任何其他合适的药物组合物例如，用于鼻腔或吸入用途的喷雾剂的形式。给药方式[0137]本发明考虑以任何适当的方式施用⑶73抑制剂及其组合物。合适的给药途径包括口服，肠胃外例如肌内，静脉内，皮下例如注射或植入），腹膜内，脑池内，关节内，腹膜内，脑内（脑实质内）和脑室内），鼻，阴道，舌下，眼内，局部例如透皮），口腔和吸入。一般通过皮下或肌肉内给药的积存注射也可用于在限定的时间段内释放本文公开的CD73抑制剂。[0138]本发明的具体实施方式涵盖口服给药。联合治疗[0139]本发明考虑将CD73抑制剂与一种或多种活性治疗剂例如化学治疗剂或其他预防或治疗形式例如放射组合使用。在这种联合疗法中，各种活性剂通常具有不同的互补作用机制。这种联合疗法可以通过允许剂量减少一种或多种试剂而特别有益，由此减少或消除与一种或多种试剂相关的不利作用。此外，这种联合疗法可能对潜在的疾病、病症或病况具有协同的治疗或预防作用。[0140]如本文所用，“组合”意指包括可以分开施用的疗法，例如分别配制用于单独施用例如，如可以在试剂盒中提供的）以及可以在单一制剂中一起施用的疗法（即，“共同配制，，）。[0141]在某些实施方案中，CD73抑制剂是顺序施用或应用的，例如，其中一种药剂在一种或多种其他药剂之前施用。在其他实施方式中，同时给予CD73抑制剂，例如，两种或更多种药物在同时或大约同时给药;两种或更多种药剂可以以两种或更多种分开的制剂存在或组合成单一制剂（即共制剂）。无论两种或更多种药剂是按顺序施用还是同时施用，为了本发明的目的，它们被认为是组合施用。[0142]在这种情况下，本发明的⑶73抑制剂可以以任何合适的方式与至少一种其他活性剂组合使用。在一个实施方案中，在一段时间内维持用至少一种活性剂和至少一种本发明的CD73抑制剂治疗。在另一个实施方案中，当以恒定的给药方案用本发明的CD73抑制剂的治疗时，减少或中止用至少一种活性剂的治疗例如当受试者稳定时）。在另一个实施方案中，当用本发明的CD73抑制剂治疗减少例如，较低剂量，较少频率给药或更短治疗方案）时，减少或中止用至少一种活性剂的治疗例如，当受试者稳定时）。在又一个实施方案中，减少或中止用至少一种活性剂治疗例如，当受试者稳定时），并且增加用本发明的CD73抑制剂治疗例如更高剂量，更频繁的剂量或更长时间治疗方案）。在又一个实施方案中，维持用至少一种活性剂的治疗并且减少或中止用本发明的CD73抑制剂治疗例如，较低剂量，较少频率给药或较短治疗方案）。在又一个实施方案中，减少或中止用至少一种活性剂治疗和用本发明的CD73抑制剂治疗例如，较低剂量，较少频率给药或较短治疗方案）。[0143]肿瘤相关病症.本发明提供了用CD73抑制剂和至少一种另外的治疗剂或诊断剂治疗和或预防增殖性病症，癌症，肿瘤或癌前疾病、病症或病况的方法。[0M4]在某些实施方案中，本发明提供了用于肿瘤生长的肿瘤抑制的方法，包括给予本文所述的CD73抑制剂与信号转导抑制剂STI以实现肿瘤生长的加成或协同抑制。如本文所用，术语“信号转导抑制剂”是指选择性抑制信号传导途径中的一个或多个步骤的药剂。本发明的信号转导抑制剂（STI包括：（ibcrabl激酶抑制剂例如GLEEVEC;ii表皮生长因子EGF受体抑制剂，包括激酶抑制剂和抗体；（iiiher-2neu受体抑制剂例如赫赛汀）；（ivAkt家族激酶抑制剂或Akt途径例如雷帕霉素）；（V细胞周期激酶抑制剂例如，夫拉平度）；和vi磷脂酰肌醇激酶抑制剂。参与免疫调节的药剂也可以与本文所述的CD73抑制剂组合用于抑制癌症患者的肿瘤生长。[0145]化学治疗剂的实例包括但不限于烷化剂，如噻替派和环磷酰胺;烷基磺酸盐，如白消安，英丙舒凡和昵泊舒凡;氮丙啶，如苯唑多巴，卡洛醌，米特多巴和乌雷多巴；乙烯亚胺和甲基三聚氰胺，包括六甲蜜胺，三乙撑蜜胺，三乙撑磷酰胺，三乙撑硫代磷酰胺和三羟甲基蜜胺;氮芥，如苯丁酸氮芥chiorambuci1，萘氮芥，氯磷酰胺，雌莫司汀，异环磷酰胺，二氯甲基二乙胺，二氯甲基二乙胺氧化物盐酸盐，美法仑，新恩比兴novembichin，芬司特瑞phenesterine，泼尼氮芥，曲洛磷胺，尿嘧啶氮芥;亚硝基脲，如卡莫司汀，氯脲毒素，福莫司汀，洛莫司汀，尼莫司汀，拉莫司汀;抗生素，如阿克拉霉素aclacinomysin，放线菌素，安曲霉素authramycin，重氮丝氨酸，博来霉素bleomycin，放线菌素C，加利车霉素，卡拉比星carabicin，卡米诺霉素caminomycin，嗜癌菌素carzinophilin，色霉素，更生霉素，柔红霉素，地托比星detorubicin，6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸，多柔比星，表柔比星，阿柔比星，伊达比星，麻西罗霉素，丝裂霉素，霉酚酸，诺加霉素，橄榄霉素，培洛霉素，泼非霉素potfiromycin，噪呤霉素，奎拉霉素quelamycin，罗多比星rodorubicin，链黑菌素，链佐星，杀结核菌素，乌苯美司，净司他丁，佐柔比星;抗代谢物，如甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶（5-FU;叶酸类似物，如二甲叶酸，甲氨喋呤，喋呤，三甲曲沙；嘌呤类似物，如氟达拉滨，6-巯基嘌呤，硫胺素，硫鸟嘌呤;嘧啶类似物，如安西他滨，阿扎胞苷，6-氮尿苷，卡莫氟，阿糖胞苷，双脱氧尿苷，去氧氟尿苷，依诺他滨，氟尿苷，5-FU;雄激素，如卡普睾酮，屈他雄酮丙酸酯，环硫雄醇，美雄烷，睾内酯;抗肾上腺素，如氨鲁米特，米托坦，曲洛司坦;叶酸补充剂，如亚叶酸；醋葡醛内酯；醛磷酰胺糖苷；氨基乙酰丙酸；安吖啶；贝司布西bestrabucil;比生群；艾达曲克（edatraxate;得弗伐胺defofamine;地美可辛；地口丫醌diaziquone;艾福米辛elformithine;依利醋铵;依托格鲁;硝酸镓;轻基脲;香燕多糖；氯尼达明；丙眯腙（mitoguazone;米托蒽醌；莫派达明（mopidamol;二胺硝吖啶nitracrine;喷司他丁;凡那明（phenamet;卩比柔比星;鬼臼酸;2-乙基酰肼;丙卡巴肼;雷佐生（razoxane;西佐喃（sizofiran;螺环锗（spirogermanium;细交链抱菌酮酸tenuazonicacid;三亚胺醌（triaziquone;2,2’，2〃_三氯三乙胺；乌拉坦urethan;长春地辛；达卡巴嗪；甘露氮芥；二溴甘露醇；二溴卫矛醇mitolactol;昵泊溴烷；甲托辛gacytosine;阿拉伯糖苷Ara-C;环磷酰胺;塞替派;类紫杉醇，例如紫杉醇和多西他赛；苯丁酸氮芥；吉西他滨;6-硫鸟嘌呤;巯基嘌呤；甲氨蝶呤；铂和铂配位化合物，如顺铂和卡铂;长春碱;依托泊苷VP-16;异环磷酰胺;丝裂霉素C;米托蒽醌;长春新碱;长春瑞滨;诺维苯navelbine;诺凡特龙novantrone;替尼泊苷;道诺霉素;氨噪呤;希罗达;伊班膦酸盐；CPTll;拓扑异构酶抑制剂；二氟乙酰鸟氨酸（DMFO;视黄酸；埃司波霉素esperamicin;卡培他滨；以及上述任一种的药学上可接受的盐、酸或衍生物。[0146]化学治疗剂还包括用于调节或抑制对诸如抗雌激素的激素作用的抗激素剂，包括例如他莫昔芬，雷洛昔芬，芳香酶抑制45-咪唑，4-羟基他莫昔芬，曲沃昔芬，雷洛西芬，奥那司酮和托瑞米芬；和抗雄性激素药，如氟他胺，尼鲁米特，比卡鲁胺，亮丙瑞林和戈舍瑞林；以及上述任一种的药学上可接受的盐、酸或衍生物。在某些实施方案中，联合治疗包括施用激素或相关的激素药剂。[0147]可以与CD73抑制剂组合使用的其他治疗方式包括放射疗法，针对肿瘤抗原的单克隆抗体，单克隆抗体和毒素的复合物，T细胞佐剂，骨髓移植物或抗原呈递细胞例如，树突细胞疗法）。[0148]免疫检查点抑制剂.本发明考虑将本文所述的CD73功能抑制剂与免疫检查点抑制剂组合使用。[0149]作为所有癌症特征的大量遗传和表观遗传学改变提供了多种抗原，免疫系统可用其来将肿瘤细胞与正常细胞相区分。在T细胞的情况下，由通过T细胞受体TCR产生的抗原识别启动的应答的最终幅度例如，细胞因子产生或增殖的水平和质量例如，所产生的免疫应答的类型，例如细胞因子产生的模式受共刺激信号和抑制信号（免疫检查点）之间的平衡调节。在正常生理条件下，免疫检查点对于预防自身免疫（即维持自身耐受性）以及在免疫系统对致病性感染作出反应时保护组织免受伤害至关重要。免疫检查点蛋白的表达可被肿瘤失调为重要的免疫抗性机制。[0150]免疫检查点配体和受体的实例，其中一些在各种类型的肿瘤细胞中被选择性地上调，是用于阻断的候选者;包括PDl程序性细胞死亡蛋白I;PDL1PD1配体）；BTLAB和T淋巴细胞衰减剂）；CTLA4细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4;TIM3T细胞膜蛋白3;LAG3淋巴细胞激活基因3;A2aR腺苷A2a受体A2aR;和杀伤剂抑制性受体，根据其结构特征可将其分为两类:i杀伤细胞免疫球蛋白样受体KIR和iiC型凝集素受体II型跨膜受体家族的成员）。文献中已经描述了其他较不明确的免疫检查点，包括两种受体例如2B4也称为⑶244受体和配体例如某些B7家族抑制性配体，例如B7-H3也称为⑶276和B7-H4也称为B7-Sl，B7x和VCTNl，[见Pardoll，（2012年4月）NatureRev.Cancer12:252-64]。[0151]本发明考虑了本文所述的CD73功能抑制剂与上述免疫检查点受体和配体的抑制剂以及将要描述的免疫检查点受体和配体的组合。某些免疫检查点的调节剂目前可用，而另一些则处于后期开发阶段。举例来说，2011年完全人源化的CTLA4单克隆抗体伊匹单抗ipiIimumabYERV0Y;百时美施贵宝）被批准用于治疗黑色素瘤时，它成为美国首个获得监管批准的免疫检查点抑制剂。已经将包含CTLA4和抗体CTLA4-Ig;阿巴西普-abatcept0RENCIA;百时美施贵宝）的融合蛋白用于治疗类风湿性关节炎，并且其他融合蛋白已经显示在对爱泼斯坦巴尔病毒敏感的肾脏移植患者中有效。正在开发PDl抗体例如，纳武单抗百时美施贵宝）和拉立珠单抗（Iambrolizumab默克），并且正在评估抗PDLl抗体例如MPDL3280A罗氏）。纳武单抗在黑色素瘤，肺癌和肾癌患者中表现出前景。[0152]本发明包括上述任一种的药学上可接受的盐、酸或衍生物。[0153]代谢和心血管病症.本发明提供了用CD73抑制剂和至少一种另外的治疗剂或诊断剂治疗和或预防某些心血管和或代谢相关疾病、病症和病况以及与之相关的病症的方法。[0154]可用于治疗高胆固醇血症（以及动脉粥样硬化）的治疗剂的实例包括抑制胆固醇酶促合成的他汀类药物例如CREST0R，LESCOL，LIPIT0R，MEVAC0R，PRAVAC0L和Z0C0R;胆汁酸树脂（例如，C0LESTID，L0-CH0LEST，PREVALITE，QUESTRAN和WELCH0L，其螯合胆固醇并防止其吸收;依泽替米贝（ZETIA，阻止胆固醇吸收;纤维酸例如TRIC0R，其减少甘油三酯并可适度增加HDL;烟酸例如NIAC0R，其适度降低LDL胆固醇和甘油三酯；和或前述的组合例如，VYT0RIN依泽替米贝与辛伐他汀）。可以与本文所述的CD73抑制剂组合使用的备选胆固醇治疗剂包括各种补充剂和草药例如大蒜，多廿烷醇和印度香胶树guggul。[0155]本发明包括上述任一种的药学上可接受的盐，酸或衍生物。[0156]免疫相关病症和具有炎症成分的病症.本发明提供了用CD73抑制剂和至少一种另外的治疗剂或诊断剂治疗和或预防免疫相关疾病、病症和病况;和具有炎性成分的疾病、病症和病况的方法。[0157]用于联合治疗的治疗剂的实例对潜在的疾病、病症或病况具有特异性，并且是本领域技术人员已知的。[0158]微生物疾病.本发明提供了用CD73抑制剂和至少一种另外的治疗剂或诊断剂例如一种或多种其他抗病毒剂和或一种或多种与病毒疗法无关的试剂）治疗和或预防病毒、细菌、真菌和寄生虫疾病、病症和病况以及与之相关的病症的方法。[0159]这种组合疗法包括靶向各种病毒生命周期阶段并具有不同作用机制的抗病毒剂，包括但不限于以下:病毒脱壳抑制剂例如金刚烷胺和利安替丁）；逆转录酶抑制剂例如阿昔洛韦，齐多夫定和拉米夫定）；靶向整合酶的药物;阻断转录因子与病毒DNA结合的药物；影响翻译的药物例如反义分子）（例如，弗米韦森Cfomivirsen;调节翻译核糖核苷酶功能的药物;蛋白酶抑制剂;病毒组装调节剂例如利福平）；抗逆转录病毒药，例如核苷类似物逆转录酶抑制剂例如叠氮胸苷AZT，ddl，ddC，3TC，d4T;非核苷逆转录酶抑制剂例如依法韦仑，奈韦拉平）；核苷酸类似物逆转录酶抑制剂;和防止病毒颗粒释放的药物例如扎那米韦和奥司他韦）。某些病毒感染（例如HIV的治疗和或预防通常需要抗病毒剂的组“鸡尾酒”）。[0160]与⑶73抑制剂组合使用的其他抗病毒剂包括但不限于以下：阿巴卡韦，阿德福韦，金刚烷胺，安普那韦，安普利近，阿比朵尔，阿扎那韦，立普妥，波谱瑞韦尔特boceprevirertet，西多福韦，可比韦（combivir，地瑞那韦darunavir，地拉夫定，地达诺新，二十二烧醇，依托度汀（edoxudine，恩曲他滨，恩夫韦地enfuvirtide，恩替卡韦，泛昔洛韦，福沙那韦，膦甲酸，膦乙醇（fosfonet，（http:en.wikipedia.orgwikiFusion_inhibitor、更昔洛韦，伊巴他宾，异丙肌苷（imunovir，碘苷（idoxuridine，咪喹莫特（imiquimod，印第那韦（indinavir，肌苷，各种干扰素（例如聚乙二醇干扰素a-2a，洛匹那韦，洛非利定，马拉维罗，吗啉脒胍moroxydine，甲Π引噻腙methisazone，奈非那韦，多吉美nexavir，喷昔洛韦，帕拉米韦，普可那利，鬼臼毒素，雷特格韦raltegravir，利巴韦林，利托那韦，普拉咪定（pyramidine，沙奎那韦（saquinavir，司他夫定stavudine，特拉匹韦（telaprevir，替诺福韦，替拉那韦（tipranavir，曲氟尿苷trifluridine，曲利志韦（trizivir，曲金刚胺，特鲁瓦达，伐昔洛韦，结I更昔洛韦，维克维若vicriviroc，阿糖腺苷，韦拉咪定viramidine和扎西他滨。[0161]本发明考虑将本文所述的⑶73功能抑制剂与抗寄生虫剂联合使用。这些药物包括但不限于噻苯达唑，双羟萘酸噻嘧啶，甲苯咪唑，吡喹酮，氯硝柳胺，硫双二氯酚，奥沙尼喹，三氯磷酸酯，依维菌素，阿苯达唑，依氟鸟氨酸，美拉胂醇，喷他脒，苄硝唑，硝呋莫司和硝基咪唑。本领域技术人员知道可用于治疗寄生虫病的其他药剂。[0162]本发明的实施方案考虑将本文所述的CD73抑制剂与可用于治疗或预防细菌病症的药剂组合使用。可以按照各种方式对抗菌剂进行分类，包括基于作用机制，基于化学结构以及基于活性谱。抗细菌剂的实例包括靶向细菌细胞壁例如头孢菌素和青霉素或细胞膜例如多粘菌素或者干扰必需细菌酶例如磺酰胺，利福霉素和喹啉）的那些。靶向蛋白质合成的大多数抗菌剂例如四环素和大环内酯类是抑菌剂，而诸如氨基糖苷类的试剂是杀菌剂。另一种分类抗菌剂的方法是基于它们的靶向特异性；“窄谱”药剂靶向特定类型的细菌例如，革兰氏阳性菌，如链球菌），而“广谱”药剂具有靶向更广泛范围的细菌的活性。本领域技术人员知道适用于特定细菌感染的抗菌剂的类型。[0163]本发明的实施方案考虑将本文所述的CD73抑制剂与可用于治疗或预防真菌病症的药剂联合使用。抗真菌剂包括多烯类例如，两性霉素，制霉菌素和匹马霉素）；唑类例如，氟康唑，伊曲康唑和酮康唑）；烯丙胺例如萘替芬和特比萘芬和吗啉例如阿莫罗芬）；和抗代谢物例如5-氟胞嘧啶）。[0164]本发明包括上述药剂和药剂种类成员）的药学上可接受的盐，酸或衍生物。剂量[0165]本发明的CD73抑制剂可以以依赖于例如施用目标例如，所需的分辨度），该制剂给药对象的年龄、体重、性别、健康和身体状况;施用途径；以及疾病、病症、病况或其症状的性质的量施用于受试者。给药方案还可以考虑与所施用的药剂相关的任何不良作用的存在与否、性质和程度，有效剂量和剂量方案可容易地从例如安全性和剂量递增试验，体内研究例如动物模型和本领域技术人员已知的其他方法确定。[0166]通常，给药参数规定剂量小于对受试者可能具有不可逆毒性的量最大耐受剂量MTD并且不小于对受试者产生可测量效果所需的量。考虑给药途径和其他因素，这些量由例如与ADME相关的药代动力学和药效学参数确定。[0167]有效剂量ED是在服用它的一部分受试者中产生治疗反应或所需效果的药剂的剂量或量。药剂的“中值有效剂量”或Η50是在其给药的群体的50%中产生治疗反应或所需作用的药剂的剂量或量。尽管ED50通常用于衡量药物效应的合理预期，但临床医生在考虑所有相关因素后可能认为适当的剂量不一定是合适的剂量。因此，在某些情况下，有效量大于计算的ED50，在其他情况下，有效量小于计算的ED50，而在其他情况下，有效量与计算的ED50相同。[0168]另外，本发明的CD73抑制剂的有效剂量可以是当以一个或多个剂量给予受试者时，相对于健康受试者产生期望结果的量。例如，对于经历特定病症的受试者，有效剂量可以是该量将该病症的诊断参数、测量、标记等改善至少约5%，至少约10%，至少约20%，至少约25%，至少约30%，至少约40%，至少约50%，至少约60%，至少约70%，至少约80%，至少约90%或更多超过90%的剂量，其中100%被定义为正常受试者表现出的诊断参数、度量N标记等。[0169]在某些实施方案中，本发明考虑的CD73抑制剂可以以每天一次或多次约0.Olmgkg受试者体重天至约50mgkg受试者体重天，或约lmgkg受试者体重天至约25mgkg受试者体重天的剂量水平施用例如，口服），以获得所需的治疗效果。[0170]对于口服剂的给药，组合物可以以含有1.0-1000毫克活性成分的片剂、胶囊等形式提供，具体地，1·〇、3·0、5·0、10·0、15·0、20·0、25·0、50·0、75·0、100·0、150·0、200·0、250·0、300·0、400·0、500·0、600·0、750·0、800·0、900·0和1000.0毫克活性成分。[0171]在某些实施方案中，所需CD73抑制剂的剂量包含在“单位剂型”中。短语“单位剂型”是指物理上不连续的单位，每个单位含有预定量的单独的或与一种或多种另外的试剂组合的足以产生所需的效果的CD73抑制剂。应该理解，单位剂型的参数将取决于特定的药剂和待实现的效果。试剂盒[0172]本发明还考虑了包含CD73抑制剂的试剂盒及其药物组合物。如下所述，试剂盒通常为容纳各种组分的物理结构的形式，并且可以用于，例如，实施上述方法。[0173]试剂盒可以包括本文公开的一种或多种CD73抑制剂例如在无菌容器中提供），其可以呈适合施用于受试者的药物组合物的形式。CD73抑制剂可以以准备使用的形式（例如片剂或胶囊或以需要例如在给药之前重新配制或稀释的形式例如粉末提供。当CD73抑制剂处于需要由使用者重建或稀释的形式时，试剂盒还可以包含稀释剂例如无菌水）、缓冲剂、药学上可接受的赋形剂等，与CD73抑制剂一起或分开包装。当考虑联合治疗时，试剂盒可以单独包含几种试剂，或者它们可能已经在试剂盒中组合。试剂盒的每个组分可以被包含在单独的容器内，并且所有的各种容器可以在单个包装内。本发明的试剂盒可以被设计用于适当地保持容纳在其中的组分例如，冷藏或冷冻所需的条件。[0174]试剂盒可以包含标签或包装插页，其包括其中组分的识别信息和使用说明（例如，剂量参数，活性成分的临床药理学，包括作用机制，药代动力学和药效学，不良作用，禁忌症等）。标签或插页可以包含制造商信息，如批号和到期日期。标签或包装插页可以例如整合到容纳组分的物理结构中，单独包含在物理结构内，或者附着到试剂盒的组分例如安瓿，管或小瓶上。[0〃5]标签或插页可以附加地包括或结合到如下的计算机可读载体中，诸如磁盘例如，硬盘、卡、存储盘），光盘，诸如CD或DVD-R0MRAM，DVD、MP3、磁带，或者这些的组合，诸如RAM和ROM的电存储载体或者诸如磁光存储媒介、FLASH媒介或者记忆型存储卡之类的。在一些实施方式中，实际的说明不在试剂盒中，但是提供了用于从远程源，例如通过互联网获得指示的手段。实施例[0176]提出以下实施例是为了给本领域普通技术人员完整公开和描述关于如何制造和使用本发明，并不旨在限制发明人视为其发明的范围，也不表示下面的实验已经完成或者它们是可能执行的所有实验。应该理解，用现在时写出的示例性描述不一定被执行，而是可以执行该描述以生成其中描述的性质的数据等，已经努力确保所使用的数字例如量，温度等的准确性，但是应该考虑到一些实验误差和偏差。[0177]除非另有说明，份数是重量份数，分子量是重均分子量，温度以摄氏度为单位ΓΟ以及压力处于或接近大气压。使用了标准的缩写，包括如下:Wt=野生型;bp=碱基对;kb=千碱基;nt=核苷酸;aa=氨基酸;s或sec=秒;min=分钟;h或hr=小时;ng=纳克;yg=微克;mg=毫克;g=克;kg=千克;dl或dL=分升;μΐ或yL=微升;ml或mL=毫升；1或L=升;μΜ=微摩尔;mM=毫摩尔;M=摩尔;kDa=千道尔顿；i.m.=肌肉内；i.p.=腹膜内；SC或SQ=皮下;QD=每日；BID=每天两次;QW=每周;QM=每月；HPLC=高效液相色谱;BW=体重;U=单位;ns=无统计学意义;PBS=磷酸盐缓冲盐水；IHC=免疫组织化学;DMEM=Dulbeco对EagIe培养基的修改;EDTA=乙二胺四乙酸。[0178]LC:Agilent1100序列；质谱仪:AgilentG6120BA，单四极LC-MS方法:AgilentZorbaxEclipsePlus〇18,4.6\100臟，3.5以]\1，35。〇，1.51]11^111；[11流速，0%至100%13梯度洗涤的2.5min以及100%B洗涤的0.5min;A=0.1%甲酸5%乙腈94.9%水;Β=0·1%甲酸5%水94.9%乙腈快速柱：ISC0Rf+逆相HPLC:ISC0-EZ;柱：Kinetex5μπιEVOC18100A;250X21.2mm菲罗门）实施例I合成[{[2R，3S，4R，5R-5-[6-环戊基氨基-2-氯-9H-嘌呤-9-基]-3，4-二羟基氧杂环戊烷-2-基]甲氧基}轻基磷酰基）甲基]膦酸[0179]步骤a:60°C下，将2,6-二氯嘌呤核苷（321mg，lmmol，环戊胺（103yL，1.05mmol，1.05当量和三乙胺（146yL，1.05mmol，1.05当量在无水EtOH3mL中的混合物搅拌过夜。将反应混合物蒸发，粗产物不纯化用于下一步骤。ESIMS[M+H]+，C15H21ClN5O4，计算值370.8,实测值370.2[0180]步骤b:步骤a的产物370mg，lmmol溶于磷酸三甲酯5mL并冷却至TC冰浴），然后滴加亚甲基双膦酰二氯）（I.25g，5mmo1，5当量的磷酸三甲酯2mL冷溶液。反应混合物在0°C下搅拌3h，然后用0.5M三乙基碳酸氢铵溶液7mL慢慢淬灭并且在0°C下搅拌15min，然后在室温下搅拌2h。反应混合物通过反相HPLCC18柱，含有0.1%TFA的0至30%梯度的乙腈和水）纯化得到白色固体的产物（181mg，收率28%NMR400MHz，DMS0δ8.45-8.32m，2H，5.85d，J=5.5Hz，lH,4.55-4.36m，2H,4.23-4.07m，4H，2.26t，J=20.5Hz,2H,2.04-1.85m,2H,1.77-1.46m,6H.ESIMS[M+H]+,Ci6H25ClN5O9P2,计算值528.8,实测值528.1实施例2合成（（（（2R,3S,4R,5R-5-6-4-叔丁基节基氨基-2-氯-9H-噪呤-9-基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基）甲氧基）（轻基磷酰基）甲基膦酸[0181]标题化合物用类似实施例1的方法合成，用4-叔丁基苄胺代替环戊胺=1HNMR400MHz,DMSO-deδ8.91t,J=6.3Hz,1Η,8.43s,lH,7.33d,J=8.2Hz,2Η,7.26dJ=8.2Ηζ,2Η,5.86d,J=5.8Hz,1Η,4.68-4.56m,2H,4.52t,J=5.4Hz,1Η,4.23-4.03m，4H,2.26t,J=20·5Ηζ,2Η,1.25s,9H.ESIMS[M+H]+，C22H3iC1N5〇9P2,计算值606.1，实测值606.2.实施例3合成（（（（2R，3S，4R，5R-5-2-氯-6-异丙基氨基-9H-嘌呤-9-基-3，4二羟基四氢呋喃-2-基）甲氧基）（轻基磷酰基）甲基膦酸[0182]标题化合物用类似实施例1的方法合成，用异丙基胺代替环戊胺=1HNMR400MHz，DMSO-deδ8.40s,lH,8.23d,J=8.IHz,1H,5.85d,J=5.9Hz,1H,4.51t,J=5.5Hz,1H,4.36s,lH,4.24-4.03m,4H,2.25t,J=20.5Hz,2H,1.21dd,J=6.6,2.OHz,5H•ESIMS[M+H]+，CwH22ClN5O9P2，计算值502·I，实测值502·I实施例4合成（（（（2R,3S，4R,5R-5-2-氯-6-环丙基氨基-9H-噪呤-9-基-3，4_二轻基四氢呋喃-2-基）甲氧基）（轻基磷酰基）甲基膦酸[0183]标题化合物用类似实施例1的方法合成，用环丙胺代替环戊胺：1HNMR400MHz，DMSO-deδ8.54s,lH,8.42s,lH,5.86d,J=5.8Hz,1H,4.52t,J=5.4Hz,1H,4.28-4.03m,4H,2.97s,lH,2.25t,J=20.5Hz,2H,0.75s,2H,0.64s,3H.ESIMS[M+H]+，CwH2QClN5O9P2，计算值500·I，实测值500·I实施例5合成（（（（2R，3S，4R，5R-5-2-氯-6-新戊基氨基-9H-嘌呤-9-基-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基）甲氧基）（轻基磷酰基）甲基膦酸[0184]标题化合物用类似实施例1的方法合成，用新戊胺代替环戊胺：1HNMR400MHz，DMSO-deδ8.42s,lH,8.32t,J=6.4Hz,1H,5.85d,J=5.7Hz,1H,4.52t,J=5.4Hz,1H,4.31-4.04m，4H,3.82d，J=7.0Hz，1H,3.42-3.17m，2H,2.26t，J=20.5Hz，2H，0.91s，9H.ESIMS[M+H]+，Ci6H26ClN5O9P2，计算值530.1，实测值530.2实施例6合成（（（（2R，3S，4R，5R-5-2-氯-6-异丙基（甲基氨基-9H-嘌呤-9-基-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基）甲氧基）（轻基磷酰基）甲基膦酸[0185]标题化合物用类似实施例1的方法合成，用N-甲基异丙基胺代替环戊胺=1H匪R400MHz,DMSO-deδ8.42s,lH,5.88d,J=5.9Hz,1H,4.50t,J=5.4Hz,1H,4.22-4.17m,lH,4.11d,J=6.4Hz,3H,3.03s,3H,2.26t,J=20.5Hz,2H,1.23s,6H.ESIMS[M+H]+，C15H24ClN5O9P2，计算值516·I，实测值516·I实施例7合成（（（（2R，3S，4R，5R-5-6-3，5-二三氟甲基苄基氨基-9H-嘌呤-9-基-3，4-二羟基四氢呋喃-2基）甲氧基）（轻基磷酰基）甲基膦酸[0186]标题化合物用类似实施例1的方法合成，但是在步骤a中用6-氯嘌呤核糖核苷和3，5-二（三氟甲基）苄胺：1H匪R400MHz，DMSO-I6δ8·67s，1H，8·47s，1H，8·26s，1H，8.07s,2H,7.99s,lH,5.94d,J=5.7Hz,1H,4.88s,2H,4.61t,J=5.4Hz,1H,4.23t,J=4.2Hz,1H,4.20-4.04m,3H,2.25t,J=20.5Hz,2H.ESIMS[M-H]',C20H20F6N5O9P2，计算值650·I，实测值650·2·实施例8合成（（（（2R，3S，4R，5R-5-6-4-溴苄基氨基-9H-嘌呤-9-基-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基）甲氧基）（轻基磷酰基）甲基膦酸[0187]标题化合物用类似实施例1的方法合成，但是在步骤a中用6-氯嘌呤核糖核苷和相应的胺=1H匪R400MHz，DMSO-I6δ8·60s，lH，8·44s，lH，8·24s，lH，7.491,J=8.3Hz,2H,7.29d,J=8.3Hz,2H,5.94d,J=5.7Hz,1H,4.67s,2H,4.61t,J=5.3Hz,1H,4.23t,J=4.2Hz,lH,4.19-4.05m,3H,2.25t,J=20.5Hz,2H.ESIMS[M-H]',C18H21BrN5O9P2，计算值592·0，实测值592·I·实施例9合成（（（（2R，3S，4R，5R-5-6-4-叔丁基苄基氨基-9H-嘌呤-9-基-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基）甲氧基）（轻基磷酰基）甲基膦酸[0188]标题化合物用类似实施例1的方法合成，但是在步骤a中用6-氯嘌呤核糖核苷和相应的胺=1H匪R400MHz，DMS0-d6S8.62s，lH，8.45s，lH，8·26s，lH,7.37-7·22ιή，4H,5.94d，J=5.7Hz，lH,4.67s，2H,4.60t，J=5.4Hz，1H,4.23t，J=4.IHz，1H，4.20-4.05m,3H，2.25t，J=20.5Hz，2H，1.24s，9H.ESIMS[M-Hr，C22H30N509P2,计算值570.1，实测值570.3.实施例10合成（（（（2R，3S，4R，5R-5-6-[I，Γ-联苯基]-4-基甲基氨基-9H-嘌呤-9-基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基）甲氧基）（轻基磷酰基）甲基膦酸[0189]标题化合物用类似实施例1的方法合成，但是在步骤a中用6-氯嘌呤核糖核苷和相应的胺匪R400MHz,DMSO-I6δ8·67s，lH,8.46s，lH,8.27s，lH,7.66-7·57ιή，4H,7.49-7.40m，4H,7.37-7.30m，lH,5.95d，J=5.7Hz，lH,4.76s，2H,4.61t，J=5.3Hz，lH,4.24t，J=4.IHz，1H,4.20-4.06m，3H,2.25t，J=20.5Hz,2H.ESIMS[M-ΗΓ，CmH26N5O9P2，计算值590·I，实测值590·2·实施例11合成（（（（2R，3S，4R，5R-3，4-二羟基-5-6-4-三氟甲基苄基氨基-9H-嘌呤-9-基）四氢呋喃-2-基）甲氧基）（轻基磷酰基）甲基膦酸[0190]标题化合物用类似实施例1的方法合成，但是步骤a中用6-氯嘌呤核糖核苷和相应的胺：¾NMR400MHz，DMS0-d6S8.68s，1H，8.46s，lH，8·25s，lH，7.671,J=8.IHz,2H,7.54d,J=8.1Hz,2H,5.95d,J=5.8Hz,1H,4.79s,2H,4.61t,J=5.3Hz,1H,4.24t,J=4.1Hz,lH,4.20-4.06m,3H,2.25t,J=20.5Hz,2H.ESIMS[M-H]',C19H21F3N5O9P2，计算值582·I，实测值582·2·实施例12合成（（（（2R，3S，4R，5R-3，4-二羟基-5-6-4-甲基苄基氨基-9H-嘌呤-9-基）四氢呋喃-2-基）甲氧基）（轻基磷酰基）甲基膦酸[0191]标题化合物用类似实施例1的方法合成，但是在步骤a中用6-氯嘌呤核糖核苷和相应的胺=1H匪R400MHz，DMSO-I6δ8·61s，lH，8·45s，lH，8·26s，lH，7.221,J=7.8Hz,2H,7.10d,J=7.8Hz,2H,5.94d,J=5.7Hz,1H,4.67s,2H,4.60t,J=5.4Hz,1H,4.23t,J=4.2Hz,lH,4.19-4.04m,3H,2.31-2.18m,5H.ESIMS[M-H]',C19H24N5O9P2，计算值528.1，实测值528.2.实施例13合成（（（（2R，3S，4R，5R-5-6-3，5-二氯苄基氨基-9H-嘌呤-9-基-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基）甲氧基）（轻基磷酰基）甲基膦酸[0192]标题化合物用类似实施例1的方法合成，但是在步骤a中用6-氯嘌呤核糖核苷和相应的胺：4匪1?4001取，0150-1638.618，1!1，8.468，1!1，8.268，1!1，7.48^=2.0Hz,lH,7.39s,2H,5.95d,J=5.7Hz,1H,4.70s,2H,4.61t,J=5.4Hz,1H,4.24t,J=4.2Hz,1H,4.20-4.05m,3H,2.26t,J=20.5Hz,2H.ESIMS[M-H]',C18H2qCI2N5O9P2，计算值582·I，实测值582·2·实施例14合成（（（（2R，3S，4R，5R-5-6-节基氨基-2-甲基-9H-嘌呤-9-基-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基）甲氧基）（轻基磷酰基）甲基膦酸[0193]步骤:向碘代衍生物（1.038，1.7111111〇1和四甲基锡（47^1^3.34111111〇1在丽？IOmL中的氮吹扫反应混合物中加入PdPPh34196mg，0.17mmoI，IOmol%并将反应混合物在120°C加热过夜。LCMS表明产物形成。将其冷却至室温，用水稀释，用乙酸乙酯萃取，干燥MgSO4，过滤并浓缩。残余物通过快速柱纯化得到产物（IgiSIMS[M+H]+，C24H27N5〇7,计算值498.2,实测值498.3[0194]步骤b:向来自步骤a的乙酸酯衍生物（Ig，2.0Immo在甲醇5mL中的溶液中加入K2CO3276mg，2mmol并且反应混合物在r.t下搅拌lh。然后，用二氯甲烧稀释，用二氧化娃垫过滤。浓缩滤液并用快速柱（ISC0,40g柱，含0至20%甲醇的二氯甲烷，20min纯化得到灰白色固体的化合物450mg，60%ES頂S[M+H]+，C18H21N5O4，计算值372.2，实测值372.2[0195]步骤c:步骤b的产物（150mg，0.4mm〇l溶于磷酸三甲酯3mL并冷却至TC冰浴），然后滴加亚甲基二二氯化膦）（504mg，2mmol，5当量在磷酸三甲酯（ImL中的冰冷溶液。反应混合物在0°C下搅拌3h，然后用0.5M三乙基碳酸氢铵溶液8mL慢慢淬灭并且在0°C下搅拌15min，然后在室温下搅拌2h。反应混合物通过反相HPLCC18柱，含有0.1%TFA的0至30%梯度的乙腈和水纯化得到白色固体的产物:1HNMR400MHz，DMS〇-d6δ8.48-8.32m，2H，7.38-7.18m,5H,5.92d,J=6.OHz,1H,4.71s,2H,4.55t,J=5.5Hz,1H,4.19-3.98m，4H,2,44s,3H,2.23t,J=20.5Hz,2H.ESIMS[M-H]_,Ci9H25N5O9P2,计算值528.1,实测值528.2.实施例15合成（（（（2R，3S，4R，5R-5-6-节基氨基-2-乙烯基-9H-嘌呤-9-基-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基）甲氧基）（轻基磷酰基）甲基膦酸[0196]步骤a:85°C下，N6-苄基-2-氯嘌呤核糖核苷783mg，2mmol，乙烯基硼酸频哪醇酯462mg，3mmol，1·5当量），K2CO3828mg，6mmol，3当量）和PdPPh34在1，2-二甲氧基乙烷:H2O9:1，IOmL中的混合物在N2下搅拌1天。反应混合物冷却至室温，用EtOAcIOOmL稀释并用H2O50mL洗涤。分离有机层，用MgSO4干燥，过滤并蒸发得到黄色固体。粗产品用MTBE50mL洗涤并且直接用于下一步550mg，72%，[0197]步骤b:标题化合物用类似实施例1的方法合成。1HNMR400MHz，DMS〇-d6δ8.39s，1Η,7.38d,J=7.0Hz,2H,7.29t,J=7.6Hz,2H,7.25-7.15m,1H,6.64dd,J=17.2,10.4Hz,1H,6.39dd,J=17.2,2.4Hz,1H,5.94d,J=6.OHz,1H,5.55dJ=10.5Hz,1H,4.73s,2H,4.63t,J=5.5Hz,1H,4.28-4.00m,4H,2.25t,J=20.4Hz,2H.ESIMS[M+H]+，C20H26N5O9P2，计算值542·I，实测值542·2·[0198]步骤c:将来自步骤b的产物40mg，0.06mmol溶于MeOHIOmL中，用N2吹扫并加入10%?1：50%湿的，3〇11^。将反应混合物在!12气球）下剧烈搅拌211，过滤后，产物通过RP18HPLCH20+0·1%TFA乙腈+0·1%TFA纯化，得到白色固体（14mg，35%:1HNMR400MHz,DMSO-de58.52-8.18m,2H,7.33-7.27m,2H,7.27-7.18m,2H,7.15tJ=7.2Hz,lH,5.86d,J=6.OHz,1H,4.64s,2H,4.55t,J=5.5Hz,1H,4.19-3.98m,4H,2.70-2.61m,2H,2.16t,J=20.5Hz,2H,1.16t,J=7.6Hz,3H.ESIMS[M+H]+,C20H27N5O9P2，计算值544·I，实测值544·2·实施例16合成（（（（2R，3S，4R，5R-5-2-烯丙基-6-苄基氨基-9H-嘌呤-9-基-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基）甲氧基）（轻基磷酰基）甲基膦酸[0199]标题化合物用类似实施例15的方法合成=1HNMR400MHz，DMS0-d6S8.46s，lH，8.37s,lH,7.41-7.34m,2H,7.30t,J=7.5Hz,2H,7.25-7.18m,1H,6.17-6.03m,1H,5.92d,J=6.0Hz,lH,5.28-5.00m,2H,4.70s,2H,4.60t,J=5.6Hz,1H,4.27-4.02m，4H，3.49d，J=6.8Hz，2H，2.24t，J=20.5Hz，2H.ESIMS[M+H]+，C2iH28N5〇9P2,计算值556.1，实测值556.3.实施例17合成（（（（2R，3S，4R，5R-5-6-节基氨基-2-丙基-9H-嘌呤-9-基-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基）甲氧基）（轻基磷酰基）甲基膦酸[0200]标题化合物用类似实施例15步骤c的方法合成=1HNMR400MHz，DMS〇-d6δ8.40s，2Η,8.29s,lH,7.29d,J=7.6Hz,2H,7.23t,J=7.5Hz,2H,7.15t,J=7.2Hz,1H,5.86d,J=6.0Hz,lH,4.64s,2H,4.54t,J=5.5Hz,1H,4.19-3.94m,4H,2.71-2.55m,2H,2.17t,J=20.5Hz,2H,1.66q,J=7.4Hz,2H,0.93-0.70m,3H.ESIMS[M+H]+,C21H3qN5O9P2，计算值558·I，实测值558·2·实施例18合成[{[2R，3S，4R，5R-5-[6-节基氨基-2-甲氧基-9H-嘌呤-9-基]-3，4-二羟基氧杂环戊烷-2-基]甲氧基}轻基磷酰基）甲基]膦酸[0201]步骤a:将已知的核糖苷（250mg，0.64mmol溶于含25%Na0Me的MeOH溶液（2mL并且在60°C下搅拌过夜。反应混合物减压浓缩，然后残留物用H2O15mL和乙酸稀释至中性pH。过滤收集产物（白色固体，180mg，73%ASIMS[M+H]+，C18H22N5O5，计算值388.4，实测值388.1.[0202]步骤b:标题化合物用与实施例1相似的方法获得，得到白色固体37mg，14%=1HNMR400MHz,DMS058.48s,lH,8.20s,lH,7.37-7.17m,5H,5.82d,J=5.9Hz,1H,4.64d,J=5.0Hz,3H,4.28-4.00m,4H,3.80s,3H,2.23t,J=20.5Hz,2H.ESIMS[M+H]+，C19H26N5OiqP2，计算值546·4，实测值546·I·实施例19合成[{[2R，3S，4R，5R-5-[6-节基氨基-2-甲基氨基-9H-嘌呤-9-基]-3，4-二羟基氧杂环戊烷-2-基]甲氧基}轻基磷酰基）甲基]膦酸[0203]步骤a:将已知的核糖苷（250mg，0.64mmol溶于含40%MeNH2的H2O溶液（2mL并且在60°C下搅拌过夜。然后反应混合物减压浓缩，残留物用H2O15mL稀释。过滤收集产物（白色固体，210mg，85%，ESIMS[M+H]+，C18H23N6O4，计算值387·4，实测值387·3·[0204]步骤b:标题化合物用与实施例I相似的方法获得，得到白色固体38mg，15%=1HNMR400MHz,DMS058.08s,lH,7.42-7.19m,5H,5.79d,J=6.IHz,1H,4.75-4.45m,3H,4.24-4.02m,4H,2.81s,3H,2.22t,J=20.4Hz，2H.ESIMS[M-H]_，Ci9H26N6〇9P2,计算值543.4,实测值543.2.实施例20合成（（（（2R，3S，4R，5R-5-6-节基氨基-2-二甲基氨基-9H-嘌呤-9-基-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基）甲氧基）（轻基磷酰基）甲基膦酸[0205]标题化合物用类似实施例19的方法合成，但是在步骤a中用二甲胺=1HNMR400MHz,DMSO-deδ8.15s,lH,8.09s,1H,7.36d,J=7.2Hz,2H,7.29t,J=7.5Hz,2H,7.21t,J=7.2Hz,lH,5.81d,J=5.5Hz,1H,4.68-4.57m,3H,4.26-4.20m,lH,4.20-4.00m,3H,3.06s,6H,2.24t,J=20.4Hz,2H.ESIMS[M+H]+，C20H29N6O9P2,计算值559.1，实测值559.2.实施例21合成（（（（2R，3S，4R，5R-5-6-苄基氨基-2-吡咯烷-I-基-9H-嘌呤-9-基-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基）甲氧基）（轻基磷酰基）甲基膦酸[0206]标题化合物用类似实施例19的方法合成，但是在步骤a中用吡咯烷=1HNMR400MHz,DMSO-de58.15s,2H,7.42-7.14m,5H,5.82d,J=5.5Hz,1H,4.71-4.51m,3H,4.26t,J=4.3Hz,lH,4.21-4.00m,3H,3.46s,4H,2.23t,J=20.4Hz,2H,1.89s，4H·ESIMS[M+H]+，C22H31N6O9P2，计算值585·I，实测值585·2·实施例22合成（（（（2R，3S，4R，5R-5-6-苄基氨基-2-昵啶-I-基-9H-嘌呤-9-基-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基）甲氧基）（轻基磷酰基）甲基膦酸[0207]标题化合物用类似实施例19的方法合成，但是在步骤a中用昵啶:1HNMR400MHz，DMSO-I6δ8·20s，lH,8.10s，lH,7.38-7.33m，2H,7.33-7.25m，2H,7.25-7.16m,1H,5.81d,J=5.6Hz,lH,4.66-4.52m,3H,4.20t,J=4.3Hz,1H,4.17-4.00m,3H,3.74-3.62m,4H,2.24t，J=20.5Hz，2H,1.64-1.38m,6H.ESIMS[M-Hr，C23H3iN609P2，计算值597.2,实测值597.3.实施例23合成（（（（2R，3S，4R，5R-5-6-节基氨基-2-吗啉-9H-嘌呤-9-基-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基）甲氧基）（轻基磷酰基）甲基膦酸[0208]标题化合物用类似实施例19的方法合成，但是在步骤a中用吗啉=1HNMR400MHz，DMSO-de58.24-8.02m,2H,7.37-7.17m,5H,5.79d,J=5.9Hz,1H,4.72-4.51m,3H,4·23-3.99m,4H,3.61s,8H,2.23t,J=20.5Hz,2H.ESIMS[M-H]_，C22H29N6OioP2,计算值599.2,实测值599.3实施例24合成（（（（2R，3S，4R，5R-5-6-节基氨基-2-异丙硫基-9H-嘌呤-9-基-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基）甲氧基）（轻基磷酰基）甲基膦酸[0209]步骤a:在-20°C用氨气处理化合物X5g，10·2mmol的MeOH60ml溶液10分钟。然后将混合物温热至室温并搅拌直至反应完成。然后将氮气鼓泡通过反应以除去过量的氨气。将混合物浓缩并通过制备型HPLC纯化，得到期望的产物750mg，20%。[0210]步骤b:在无水Et0H3.3mL中的步骤a的产物（0.36g，lmmol，苄胺（0.ll5mL，1·05mmol，1·05当量）和Et3N0·15mL，1·Immol，1·1当量）在70°C下搅拌4小时。反应混合物然后冷却至室温，浓缩并使用而不作进一步纯化。[0211]步骤c:步骤b的产物溶于磷酸三甲酯（5mL并冷却至TC冰浴），然后滴加在磷酸三甲酯（3mL中的亚甲基双膦酰二氯）的冷溶液（I.2g，15mmo1，5当量）。反应混合物在0°C下搅拌3h，然后用0.5M三乙基碳酸氢铵溶液6mL慢慢淬灭并且在0°C下搅拌15min，然后在室温下搅拌2h。反应混合物通过反相HPLCC18柱，含有0.1%TFA的0至40%梯度的乙腈和7JO纯化得到白色固体的产物38mg，6%收率:¾NMR400MHz,DMSO-I6S8.53s，lH,8.27s，lH,7.37-7.17m，5H,5.84d，J=5.8Hz，1H,4.65s，2H,4.56t，J=5.5Hz，1H，4.24-4.17m,lH,4.17-4.01m,3H,3.82-3.71m,lH,2.24t,J=20.5Hz,2H,1.28dJ=6.8Hz,6H··ESIMS[M+H]+,C2IH29N5O9P2S,计算值590.1,实测值590.2实施例25合成（（（（2R，3S，4R，5R-5-6-节基氨基-2-异丙基磺酰基-9H-嘌呤-9-基-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基）甲氧基）（轻基磷酰基）甲基膦酸[0212]步骤a:二氯甲烷（50mL中的实施例24步骤a的产物（4.5g，12.5mmol用m-CPBA2.2g，38.2mmo1分批处理。反应在室温下搅拌至结束。混合物用二氯甲烷200mL稀释，用水性NaHSO3洗涤两次，用Na2SO4干燥，并且浓缩。残留物用prep-HPLC纯化得到所需产物，为白色固体780mg，16%。[0213]步骤b:在无水Et0H3.3mL中的步骤a的产物（0.393g，lmmol，苄胺（0.ll5mL，1·05mmol，1·05当量）和Et3N0·15mL，1·Immol，1·1当量）在70°C下搅拌4小时。反应混合物然后冷却至室温，浓缩并使用而不作进一步纯化。[0214]步骤c:步骤b的产物溶于磷酸三甲酯（4mL并冷却至TC冰浴），然后滴加在磷酸三甲酯2mL中的亚甲基双膦酰二氯）的冷溶液（I.2g，5mmol，5当量）。反应混合物在0°C下搅拌3h，然后用0.5M三乙基碳酸氢铵溶液6mL慢慢淬灭并且在下搅拌0°C15min，然后在室温下搅拌2h。反应混合物通过反相HPLC纯化C18柱，含有0.1%TFA的0至40%梯度的乙腈和7j〇得到白色固体的产物（5〇mg，22%收率：1H匪R400MHz，DMSO-I6δ9·21t，J=6·2Hz，1H,8.66s,lH,7.42-7.15m,5H,5.97d,J=6.IHz,1H,4.74-4.66m,2H,4.60ddj=6.1,5.0Hz,lH,4.26-4.22m,lH,4.19-4.07m,4H,3.78p,J=6.8Hz,1H,2.26tJ=20.5Hz,2H,1.12dd，J=6.8,2.4Hz,6H.ESIMS[M+H]+，C2iH29N5〇iiP2S,计算值622.1，实测值622.2实施例26合成（（（（2R，3S，4S，5R-5-6-氨基-2-氟-9H-嘌呤-9-基-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基）甲氧基）（轻基磷酰基）甲基膦酸[0215]标题化合物用实施例1步骤b类似的方法合成，用相应的醇:1!1匪1?4001他，0150-I6δ8·17s，lH,8.02-7·72m，2H，6·15d，J=4.3Hz，lH，4·30-4.09m，4H,4.00-3.88m，lH,2.24t,J=20.5Hz，2H.ESIMS[M+H]+，C11H17FN5O9P2,计算值444.0,实测值444.1·实施例27合成（（（（2R，3R，4R，5R-5-6-氨基-9H-嘌呤-9-基-4-氟-3-羟基四氢呋喃-2-基）甲氧基）（轻基磷酰基）甲基膦酸[0216]标题化合物用实施例1步骤b类似的方法合成，用相应的醇:1!1匪1?4001他，0150-de58.45s,lH,8.26s,1H,7.92s,2H,6.27ddJ=17.2,2.8Hz,1H,5.50dddJ=52.5,4.5,2.8Ηζ,1Η,4.64-4.52m,1H,4.29-4.08m,3H,2.25t,J=20.4Hz,2H.ESIMS[M+H]+，C11H16FN5O8P2，计算值428·I，实测值428·I·实施例28合成[{[2R，3R，4S，5R-5-6-氨基-2-氯-9H-噪呤-9-基-4-氣-3-轻基氧杂环戊烧_2-基]甲氧基}轻基磷酰基）甲基]膦酸[0217]标题化合物用类似实施例1的方法合成，用市售可得的醇，1HMlR400MHz，DMS〇-d658.28d,J=2.2Hz,lH,7.92s,2H,6.36ddJ=14.3,4.6Hz,1H,5.26dt,J=52.5,4.3Hz,lH,4.51dtJ=18.6,4.7Hz,1H,4.19t,J=6.OHz,2H,4.04t,J=5.OHz,1H,2·26t,J=20·5Hz,2H;MS:ESmzCiiHi5ClFN5〇8P2计算值[Μ-ΗΓ460·I,实测值460·I·实施例29合成（（（（2R,3R,4S,5R-5-6-节基氨基-2-氯-9H-噪呤-9-基-4-氣-3-轻基四氢呋喃-2-基）甲氧基）（轻基磷酰基）甲基膦酸[0218]步骤a:2,6-二氯噪呤3.6g,18.8mmol溶于90mL的乙腈并用CS2CO37.5g，23mmol,1.2当量处理。混合物在室温下搅拌30min。将已知的溴衍生物8.75g，21mmol，1.1当量溶于IOOmL的乙腈，并通过加料漏斗滴加至混合物中。混合物在室温下搅拌过夜。混合物在硅胶垫上过滤，并且浓缩。残留物用二氧化硅吸收并且用柱层析（己烷乙酸乙酯纯化得到白色固体的产物（7.728，77%收率，1!1匪1?4001!^，氯仿-158.391，了=3.0泡，1!1，8.10ddt,J=8.5,3.1,0.9Hz,4H,7.74-7.36m,6H,6.64dd,J=21.8,2.8Hz,1H,5.83-5.69m,lH,5.40ddd,J=49.9,2.8,0.8Hz,lH,4.89-4.77m,2H,4.62q,J=4.OHz,1H.ESIMS[M+H]+，C24H17Cl2FN4O5，计算值531·I，实测值531·I·[0219]步骤b:在无水Et0H60mL中的步骤a的产物（9.0g，17mmol，苄胺（3mL，26mmol,1.5当量和Et3N5mL，34mmo1,2.0当量在70°C下搅拌4小时。然后反应混合物冷却至室温，过滤收集产物，并使用而不足进一步纯化（白色固体，8.9g，87%，ESIMS[M+H]+，C31H25ClFN5O5，计算值602.2，实测值602.0.[0220]上述产物（10.2g，17mmol和K2CO37g，51mmol，3equiv溶于170mL甲醇并且在室温下搅拌4小时。然后过滤反应混合物，并且在硅胶垫上浓缩。反应混合物用柱层析（二氯甲烷甲醇纯化得到白色固体的产物5·3g，80%收率:1HNMR400MHz，DMS〇-d6δ8·97t，J=6.3Ηζ,1Η,8.31d,J=2.0Hz,1H,7.36-7.18m,5H,6.34ddJ=13.6,4.7Hz,1H,5.23dt,J=52.6,4.3Hz,lH,4.66q,J=7.3,5.7Hz,2H,4.43dtJ=19.0,4.8Hz,1H,3.84q，J=4.9Hz,lH,3.65tq，J=12.0,6.2,5.2Hz，2H·.ESIMS[M+H]+，Ci7Hi8ClFN5〇3,计算值394.1，实测值394.1.[0221]步骤c:步骤b的产物800mg，2mmol溶于磷酸三甲酯（15mL并冷却至0°C冰浴），然后滴加磷酸三甲酯5mL中的亚甲基双膦酰二氯）的冷溶液2.5g，IOmrnol，5当量）。反应混合物在〇°C下搅拌3h，然后用0.5M三乙基碳酸氢铵溶液（15mL慢慢淬灭并且在TC下搅拌15min，然后在室温下搅拌2h。反应混合物通过反相HPLCC18柱，0-40%梯度的乙腈和水，含有0.1%TFA纯化得到白色固体的产物290mg，22%收率:1HNMR400MHz，DMSO-I6δ8.99t，J=6·3Hz，1Η，8·30d，J=2·2Hz，1Η，7·40-7·18m，5Η，6·38dd，J=14·3，4·6Hz，1Η,5.45-5.04m,lH,4.65t,J=5.5Hz,2Η,4.54-4.42m,1Η,4.19t,J=6.IHz,2Η,4.04t,J=5.1Hz，lH,2.26t,J=20.5Ηζ,2Η.ESIMS[Μ-ΗΓ，Ci8H2IClFN5O8P2,计算值550.8,实测值550.2.实施例30合成（（（（2R，3R，4S，5R-5-6-节基（甲基氨基-2-氯-9Η-卩票呤-9-基-4-氣-3-轻基四氢呋喃-2-基）甲氧基）（轻基磷酰基）甲基膦酸[0222]标题化合物用实施例29类似的方法合成，用实施例29步骤a产物和相应的胺：1H匪R400MHz，DMSO-I6作为旋转异构体的混合物δ8·32d,J=2·IHz，1H，7·40-7·19m,5H,6.42ddJ=14.5,4.6Hz,1H,5.55s,lH,5.27dt,J=52.4,4.2Hz,1H,4.95s,1Η,4.50dt,J=18.4,4.5Hz,lH,4.19t,J=6.IHz,2Η,4.05q,J=5.0Hz,1Η,3.65s,1Η,3.11s,2H,2.26t,J=20.5Ηζ,2Η.ESIMS[M+H]+,Ci9H23ClFN5O8P2,计算值566.1,实测值566.2实施例3Ia合成（（（（2R,3R,4S,5R_5_2-氯_6_甲基氨基-9H-噪呤_9_基_4_氣_3_轻基四氢呋喃-2-基）甲氧基）（轻基磷酰基）甲基膦酸[0223]标题化合物用实施例29类似的方法合成，用实施例29步骤a产物和相应的胺：1HNMR400MHz,DMSO-deδ8.36q,J=4.6Ηζ,1Η,8.27s,lH,6.45brs,2H,6.37ddJ=14.3,4.6Ηζ,1Η,5.25dt,J=52.4,4.3Hz,1H,4.50dtJ=18.6,4.6Hz,1H,4.19tJ=5.9Hz,2H,4.04q,J=5.2Hz,lH,3.33brs,1H,2.93d,J=4.5Hz,3H,2.26t,J=20·4Hz,2H·ESIMS[Μ-ΗΓ，Ci2HnClFN5O8P2，计算值474·7,实测值474·I·实施例31b合成（（（（2R,3R，4S，5R-5-2-氯-6-乙基氨基-9H-噪呤-9-基-4-氣-3-轻基四氢呋喃-2-基）甲氧基）（轻基磷酰基）甲基膦酸[0224]标题化合物用实施例29类似的方法合成，用实施例29步骤a产物和相应的胺：1HNMR400MHz,DMSO-deδ8.43tJ=5.7Hz,1H,8.26s,1H,7.28brs,2H,6.37ddJ=14.3,4.6Ηζ,1Η,5.25dt,J=52.4,4.3Hz,1Η,4.50dtJ=18.5,4.6Hz,1Η,4.19tJ=6.1Ηζ,2Η,4.03q,J=5.1Hz,lH,3.87brs,1Η,3.45m,lH,2.27t,J=20.5Hz,2Η,1·17t,J=7·2Ηζ,3Η·ESIMS[Μ+Η]+，Ci3Hi9ClFN5O8P2,计算值490·7,实测值490·1·实施例32合成（（（（2R，3R，4S，5R-5-2-氯-6-异丙基氨基-9Η-噪呤-9-基-4-氟-3-轻基四氢呋喃-2-基）甲氧基）（轻基磷酰基）甲基膦酸[0225]标题化合物用实施例29类似的方法合成，用实施例29步骤a产物和相应的胺：1HNMR400MHz,DMSO-deδ8.27m,2H,6.37dJ=13.9Hz,1H,5.28brs,2H,5.25dJ=52.1Ηζ,1Η,4.98brs,1Η,4.51dJ=18.3Ηζ,1Η,4.35sept,J=7.9Hz,1Η,4.19m,2Η,4.04m,lH,2.26t,J=20Ηζ,2Η,1.21dd,J=6.6,2.IHz,6Η.ESIMS[M-H]',CwH21ClFN5O8P2，计算值502·7，实测值502·2·实施例332R，3R，4S，5R-5-2-氯-6-环丙基氨基-9H-嘌呤-9-基-4-氟-3-羟基四氢呋喃-2-基）甲氧基）（轻基磷酰基）甲基膦酸[0226]标题化合物用实施例29类似的方法合成，用实施例29步骤a产物和相应的胺：1HNMR400MHz，DMS0-d6S8.59s，lH，8.281,J=2.1Hz，1H，6·38dd,J=14·2,4·6Ηζ，1Η，5.26ddd,J=52.5,4.3,4.3Hz,lH,4.51dt,J=18.5,4.5Hz,1H,4.19t,J=6.1Ηζ,2Η,4.03q,J=5.0Hz,lH,2.98s,lH,2.36-2.15m,2H,0.82-0.48m,4H.ESIMS[M-H]',CwH18ClFN5O8P2，计算值500·03，实测值500·0·实施例34合成（（（（2R，3R，4S，5R-5-2-氯-6-环丙基甲基氨基-9H-嘌呤-9-基-4-氟-3-羟基四氢呋喃-2-基）甲氧基）（轻基磷酰基）甲基膦酸[0227]标题化合物用实施例29类似的方法合成，用实施例29步骤a产物和相应的胺：1HNMR400MHz,DMSO-deδ8.54s,lH,8.28s,lH,6.37ddJ=14.2,4.6Hz,1H,5.25ddd,J=52.5,4.3,4.3Hz,lH,4.54-4.47m,1H,4.19t,J=6.3Hz,2H,4.05-4.01m,lH,3.81-3.74m,lH,3.30-3.27m,1H,2.26ddJ=20.5,20.5Hz,2H,1.1-1.3m,1H,0.48-0.37m,2H,0.28-0.26m,2H.ESIMS[M-H]_，Ci5H2QClFN5O8P2,计算值514.1,实测值514.0.实施例35合成（（（（2R，3R，4S，5R-5-2-氯-6-环戊基氨基-9H-嘌呤-9-基-4-氟-3-羟基四氢呋喃-2-基）甲氧基）（轻基磷酰基）甲基膦酸[0228]标题化合物用实施例29类似的方法合成，用实施例29步骤a产物和相应的胺：1HNMR400MHz，DMS0-d6δ8·41d，J=7.8Hz，lH,8.27s，lH,6.37dd，J=14.4,4.6Hz，lH，5.25dt，J=52.4,4.3Hz，1H,4.55-4.37m，2H，4·19t，J=6.IHz，2H,4.03q，J=5.1Hz,lH,2.26t,J=20.5Hz,2H,1.93s,2H,1.64d,J=62.5Hz,6H.ESIMS[M+H]%C16H23ClFN5O8P2，计算值530·I，实测值530·2实施例36合成（（（（2R，3R，4S，5R-5-2-氯-6-S-四氢呋喃-3-基氨基-9H-嘌呤-9-基-4-氟-3-羟基四氢呋喃-2-基）甲氧基）（轻基磷酰基）甲基膦酸[0229]标题化合物用实施例29类似的方法合成，用实施例29步骤a产物和相应的胺：1HNMR400MHz，DMS0-d6S8.66d，J=6.2Hz，lH,8.31s，lH，6.38dd，J=14.3,4.6Hz，lH，5.26ddd，J=52.4,4.2,2.4Hz，lH,4.61-4.67m，lH,4.57-4.45m，lH，4.19t，J=6.1Hz,2H,4.04q,J=5.0Hz,1H,3.89dtJ=15.3,7.8Hz,2H,3.73q,J=7.8Hz,1H,3.61dd,J=8.9,4.4Hz，lH,2.36-1.99m,4H.ESIMS[M-Hr，Ci5H20ClFN509P2,计算值530.04,实测值530.1·实施例37合成（（（（2R，3R，4S，5R-5-2-氯-6-R-四氢呋喃-3-基氨基-9H-嘌呤-9-基-4-氟-3-羟基四氢呋喃-2-基）甲氧基）（轻基磷酰基）甲基膦酸[0230]标题化合物用实施例29类似的方法合成，用实施例29步骤a产物和相应的胺：1HNMR400MHz，DMS0-d6S8.65d，J=6.8Hz，lH,8.31s，lH，6.39dd，J=14.2,4.6Hz，lH，5.26ddd,J=52.4,4.3,4.3Hz,lH,4.69-4.56m,1H,4.51dtJ=18.6,4.6Hz,1H,4.20t,J=6.1Ηζ,2Η,4.04q,J=5.0Hz,1H,3.89dt,J=18.6,7.9Hz,2H,3.74q,J=7.8Hz,lH,3.67-3.54m,lH,2.35-1.90m,4H.ESIMS[M-Hr，Ci5H20ClFN509P2,计算值530.04,实测值530.1·实施例38合成（（（（2R，3R，4S，5R-5-2-氯-6-四氢-2H-吡喃-4-基氨基-9H-嘌呤-9-基-4-氟-3-羟基四氢呋喃-2-基）甲氧基）（轻基磷酰基）甲基膦酸[0231]标题化合物用实施例29类似的方法合成，用实施例29步骤a产物和相应的胺=1HNMR400MHz，DMS0-d6δ8·47-8·34πι，1Η,8.30s，lH,6.37dd，J=14.1，4.8Hz，lH，5.25ddd，J=52.4,4.3,4.3Hz，lH,4.92-4.65m，lH,4.59-4.39m，lH，4.19t，J=6.2Hz，2H,4.03q,J=5.1Hz,lH,3.89dJ=11.3Hz,2H,3.41tJ=11.4Hz,2H,2.26ddJ=20·5Hz,2H,I·92-1·45m,4H·ES頂S[Μ-ΗΓ，C16H22CIFN5O9P2，计算值544·06,实测值544·I·实施例39合成（（（（2R，3R，4S，5R-5-2-氯-6-吡咯烷-1-基-9H-嘌呤-9-基-4-氟-3-羟基四氢呋喃-2-基）甲氧基）（轻基磷酰基）甲基膦酸[0232]标题化合物用实施例29类似的方法合成，用实施例29步骤a产物和相应的胺：1HNMR400MHz，DMSO-I6δ8·27d，J=2·IHz，1H，6·39dd，J=14·1，4·7Hz，1H，5·26dt，J=52.5,4.3Ηζ,1Η,4.50dtJ=18.5,4.6Hz,1H,4.19t,J=5.9Hz,2H,4.05q,J=5.3,4.1Hz,3H,3.60t,J=6.8Hz,2H,2.27t,J=20.5Hz,2H,2.01p,J=6.7Hz,2H,1.92q，J=6·7Hz，2H·ESIMS[M+H]+，C15H21ClFN5O8P2，计算值516·I，实测值516·I实施例40合成（（（2R，3R，4S，5R-5-2-氯-6-昵啶-I-基-9H-嘌呤-9-基-4-氟-3-羟基四氢呋喃-2-基）甲氧基）（轻基磷酰基）甲基膦酸[0233]标题化合物用实施例29类似的方法合成，用实施例29步骤a产物和相应的胺：1HNMR400MHz，DMS0-d6S8.30d，J=2.2Hz，lH,6.39dd，J=14.3,4.6Hz，lH,5.26dt，J=52.4,4.3Ηζ,1Η,4.50dtJ=18.4,4.6Hz,1H,4.19t,J=6.0Hz,2H,4.04q,J=5.0Hz,1H,3.88m,2H,2.27t,J=20.5Hz,2H,1.64d,J=31.OHz,8H.ESIMS[M+H]+,C16H23ClFN5O8P2，计算值530·I，实测值530·2实施例41合成（（（（2R，3R，4S，5R-5-2-氯-6-吗啉-9H-嘌呤-9-基-4-氟-3-羟基四氢呋喃-2-基）甲氧基）（轻基磷酰基）甲基膦酸[0234]标题化合物用实施例29类似的方法合成，用实施例29步骤a产物和相应的胺：1HNMR400MHz，DMSO-I6δ8·34d，J=2·IHz，1H，6·41dd，J=13·9，4·6Hz，1H，5·27dt，J=52.5,4.3Ηζ,1Η,4.51dtJ=18.5,4.6Hz,1H,4.19t,J=5.8Hz,2H,4.04q,J=5.1Hz,1H,3.79-3.67m,5H,2.26t,J=20.5Hz,2H.ESIMS[M+H]+，Ci5H2iClFN5〇9P2,计算值532.1，实测值532.1实施例42合成（（（（2R，3R，4S，5R-5-2-氯-6-异吲哚啉-2-基-9H-嘌呤-9-基-4-氟-3-羟基四氢呋喃-2-基）甲氧基）（轻基磷酰基）甲基膦酸[0235]标题化合物用实施例29类似的方法合成，用实施例29步骤a产物和相应的胺：1HNMR400MHz，DMSO-I6δ8·37d，J=2·IHz，1H，7·48dt，J=9·9，4·7Hz，2H，7·43-7·28m，2H,6.44dd，J=13.8,4.7Hz，lH,5.41s，2H,5.29dt，J=52.6,4.4Hz，1H,4.98s，2H,4.54dt，J=18.7,4.7Hz，lH,4.21t，J=5.9Hz，2H,4.05q，J=4.9Hz，lH,2.27t，J=20·5Hz，2H·ESIMS[M+H]+，C19H21CIFN5O8P2，计算值564·I，实测值564·I实施例43合成（（（（2R，3R，4S，5R-5-2-氯-6-4-氯节基氨基-9H-噪呤-9-基-4-氣-3-轻基四氢呋喃-2-基）甲氧基）（轻基磷酰基）甲基膦酸[0236]标题化合物用实施例29相同的方法得到，用实施例29步骤a产物和相应的胺=1HNMR400MHz，DMS0-d6δ9·01t，J=6.2Hz，lH，8.32d，J=2.1Hz，lH，7.64-7.08m，4H，6.38dd,J=14.3,4.6Hz,lH,5.26dt,J=52.5,4.3Hz,1H,4.64q,J=7.3,5.4Hz,2H,4.51dt,J=18.7,4.6Hz,1H,4.28-4.11m，2H,4.04q，J=5.IHz，1H,2.27t,J=20·5Hz，2H·ESIMS[Μ-ΗΓ，Ci8H2OCl2FN5O8P2，计算值584·0，实测值584·I·实施例44合成（（（（2R，3R，4S，5R-5-2-氯-6-4-氣节基氨基-9H-噪呤-9-基-4-氣-3-轻基四氢呋喃-2-基）甲氧基）（轻基磷酰基）甲基膦酸[0237]标题化合物用实施例29相同的方法得到，用实施例29步骤a产物和相应的胺=1HNMR400MHz,DMSO-I6δ9.00t，J=6.3Hz，lH，8·31d，J=2.2Hz，lH,7.52-7.24m，3H，7.23-7.01m,2H,6.38ddJ=14.3,4.6Hz,1H,5.26dt,J=52.4,4.3Hz,1H,4.72-4.55m,2H,4.20t,J=6.0Hz,3H,4.04q,J=5.IHz,1H,2.27t,J=20.5Hz,2H.ESIMS[M-ΗΓ，C18H2qCIF2N5O8P2，计算值568·0，实测值568·2·实施例45合成（（（（2R，3R，4S，5R-5-2-氯-6-3-甲基节基氨基-9H-卩票呤-9-基-4-氣-3-羟基四氢呋喃-2-基）甲氧基）（轻基磷酰基）甲基膦酸[0238]标题化合物用实施例29类似的方法合成，得到白色固体87.lmg;31%，用实施例29步骤a产物和相应的胺：¾NMR400MHz,DMSO-I6δ8·96t，J=6.3Hz，lH,8.30d,J=2.2Ηζ,1Η,7.20t,J=7.5Hz,1H,7.17-7.10m,2H,7.04d,J=7.4Hz,1H,6.38ddJ=14.3,4.6Hz，lH,5.25dt,J=52·4,4·3Ηζ，1H,4.68-4.56m，2H,4.51dt，J=18.4,4.6Hz,lH,4.19t,J=6.0Hz,2H,4.03q,J=5.IHz,1H,2.35-2.17m,2H.ESIMS[M-ΗΓ，C19H22ClFN5O8P2，计算值564·I，实测值564·2·实施例46合成（（（（2R，3R，4S，5R-5-2-氯-6-3-氣节基氨基-9H-噪呤-9-基-4-氣-3-轻基四氢呋喃-2-基）甲氧基）（轻基磷酰基）甲基膦酸[0239]标题化合物用实施例29类似的方法合成，得到白色固体65.lmg;23%，用实施例29步骤a产物和相应的胺：¾NMR400MHz,DMSO-I6δ9·02t，J=6.3Hz，lH,8.32d,J=2.2Ηζ,1Η,7.42-7.32m,lH,7.17t,J=9.2Hz,2H,7.07td,J=8.4,2.2Hz,1H,6.39dd,J=14.4,4.6Hz，lH,5.26dt，J=52.5,4.3Hz,1H,4.74-4.60m，2H,4.51dt,J=18.5,4.7Hz，1H,4.26-4.13m，2H,4.04q，J=5.0Hz，lH,2.27t，J=20.5Hz，2H.ESIMS[Μ-ΗΓ，C18H19ClF2N5O8P2，计算值568·0，实测值568·2实施例47合成（（（（2R，3R，4S，5R-5-2-氯-6-3-氯节基氨基-9H-噪呤-9-基-4-氣-3-轻基四氢呋喃-2-基）甲氧基）（轻基磷酰基）甲基膦酸[0240]标题化合物用实施例29类似的方法合成，得到白色固体70.6mg;24%，用实施例29步骤a产物和相应的胺：¾NMR400MHz,DMSO-I6δ9·03t，J=6.2Hz，lH,8.33d,J=2.2Ηζ,1Η,7.45-7.27m,4H,6.39dd,J=14.4,4.6Hz,1H,5.26dt,J=52.4,4.2Hz,1H,4.74-4.58m,2H,4.51dtJ=18.5,4.6Hz,1H,4.20t,J=6.IHz,2H,4.04qJ=5.1Hz,lH,2.27t,J=20.5Hz，2H.ESIMS[M-H]_，Ci8Hi9Cl2FN5〇8P2,计算值584.0,实测值584.0实施例48合成（（（（2R,3R,4S,5R-5-2-氯-6-2-氯节基氨基-9H-噪呤-9-基-4-氣-3-轻基四氢呋喃-2-基）甲氧基）（轻基磷酰基）甲基膦酸[0241]标题化合物用实施例29类似的方法合成，用实施例29步骤a产物和相应的胺=1HNMR400MHz，DMS0-d6S8.99t，J=6.1Hz，lH，8.35s，lH，7.47dd，J=6.0,3.3Hz，lH，7.35-7.22m,3H,6.40ddJ=14.2,4.6Hz,1H,5.27dt,J=52.4,4.3Hz,1H,4.73d,J=5.2Hz,2H,4.52dJ=18.5Hz,1H,4.20t,J=6.2Hz,2H,4.05q,J=5.IHz,1H,2.27t,J=20·5Hz,2H·ESIMS[M+H]+，Ci8H2QCl2FN5O8P2，计算值586·0,实测值586·I实施例49合成（（（（2R，3R，4S，5R-5-2-氯-6-2-氯节基）（甲基氨基-9H-卩票呤-9-基-4-氟-3-羟基四氢呋喃-2-基）甲氧基）（轻基磷酰基）甲基膦酸[0242]标题化合物用实施例29类似的方法合成，用实施例29步骤a产物和相应的胺：1HNMR400MHz,DMS0-de58.32dJ=37.7Hz,1H,7.55-7.46m,1H,7.31bs,2H,7.15bs,1H,6.41dJ=14.4Hz,1H,5.61bs,lH,5.26d,J=52.6Hz,1H,5.00b,lH,4.49bs,1H,4.17bs,2H,4.03bs,lH,3.70bs,lH,3.18bs,2H,2.25t,J=20.4Hz,2H.ESIMS[M+H]+，C19H24Cl2N5O9P2，计算值600·O，实测值600·I·实施例50合成（（（（2R，3R，4S，5R-5-2-氯-6-吡啶-4-基甲基氨基-9H-嘌呤-9-基-4-氟-3-羟基四氢呋喃-2-基）甲氧基）（轻基磷酰基）甲基膦酸[0243]标题化合物用实施例29类似的方法合成，用实施例29步骤a产物和相应的胺=1H匪R400MHz，DMSO-I6δ9·13s，1H，8·66d，J=5·7Hz，2H，8·37s，1H，7·65d，J=5.6Hz,2H,6.40ddJ=14.0,4.6Hz,1H,5.40-5.08m,1H,4.80d,J=6.IHz,2H,4.53dJ=18.3Hz,1H,4.19s,2H,4.04d,J=5.2Hz,1H,2.25t,J=20.4Hz,2H.ESIMS[M+H]+，CnH2QClFN6O8P2，计算值553·I，实测值553·2实施例51合成（（（（2R,3R，4S，5R-5-2-氯-6-苯乙基氨基-9H-噪呤-9-基-4-氣-3-轻基四氢呋喃-2-基）甲氧基）（轻基磷酰基）甲基膦酸[0244]标题化合物用实施例29类似的方法合成，用实施例29步骤a产物和相应的胺=1HNMR400MHz，DMSO-I6δ8·50t，J=5·7Hz，1H，8·27s，1H，7·38-7·13m，5H，6·37dd，J=14·4,4·7Ηζ，1Η,5.25dt，J=52.4,4.2Hz，1H,4.51dtJ=18.5,4.6Hz，lH,4.19t，J=6.1Hz,2H,4.04t,J=5.IHz,1H,3.66d,J=7.2Hz,2H,2.92t,J=7.5Hz,2H,2.26t,J=20·5Hz,2H·ESIMS[M+H]+，Ci9H23ClFN5O8P2，计算值566·I,实测值566·I实施例52合成（（（（2R，3R，4S，5R-5-6-苄基氨基-2-甲基-9H-嘌呤-9-基-4-氟-3-羟基四氢呋喃-2-基）甲氧基）（轻基磷酰基）甲基膦酸[0245]标题化合物用实施例29类似的方法合成，用6-氯-2-甲基嘌呤代替2,6_二氯嘌呤:¾NMR400MHz,DMS0-d658.51s,lH,8.23s,lH,7.44-7.19m,5H,6.44dd,J=15.0,4.6Hz,lH,5.41-5.13m,lH,4.72s,2H,4.53dd,J=18.4,4.7Hz,1H,4.19t,J=6.1Hz,2H,4.04t,J=5.1Hz,lH,2.46s,3H,2.26t,J=20.5Hz,2H.ESIMS[M+H]%C19H24FN5O8P2，计算值532·I，实测值532·2实施例53合成（（（（2R，3R，4S，5R-5-6-环戊基氨基-2-甲基-9H-嘌呤-9-基-4-氟-3-羟基四氢呋喃-2-基）甲氧基）（轻基磷酰基）甲基膦酸[0246]标题化合物用实施例29类似的方法合成，用6-氯-2-甲基嘌呤代替2,6_二氯嘌呤以及环戊胺代替苄胺：1HNMR400MHz，DMSO-I6δ8·56s，1H，8·30s，1H，6·45dd，J=14.4,4.6Ηζ,1Η,5.25dt,J=52.5,4.3Hz,1H,4.53dtJ=18.3,4.5Hz,1H,4.20tJ=6.1Hz,2H,4.04q,J=5.0Hz,lH,2.26t,J=20.5Hz,2H,1.98s,2H,1.82-1.46m,6H.ESIMSD^HhCnH26FN5O8P2,计算值510.1，实测值510.2实施例54合成（（（（2R，3R，4S，5R-5-6-节基氨基-2-二氣甲基-9H-卩票呤-9-基-4-氣-3-羟基四氢呋喃-2-基）甲氧基）（轻基磷酰基）甲基膦酸[0247]标题化合物用实施例29类似的方法合成，用6-氯-2-三氟甲基嘌呤代替2,6_二氯嘌呤：¾NMR400MHz，DMS0-d6S9.11d，J=6.3Hz，lH，8.49d，J=2.1Hz，lH,7.39-7.35m,2H,7.34-7.27m,2H,7.25-7.20m,1H,6.48ddJ=14.0,4.7Hz,1H,5.30dtJ=52.4,4.3Hz,lH,5.20bs,lH,4.70t,J=5.7Hz,1H,4.56dtJ=18.6,4.7Hz,1H,4.21t,J=6.2Hz,2H,4.06q,J=5.1Hz,lH,2.26t,J=20.5Hz,2H.ESIMS[M+H]+,C19H21F4N5O8P2，计算值586.1，实测值586.2.实施例55合成（（（（2R，3R，4S，5R-5-6-环戊基氨基-2-二氟甲基-9H-噪呤-9-基-4-氟-3-羟基四氢呋喃-2-基）甲氧基）（轻基磷酰基）甲基膦酸[0248]标题化合物用实施例29类似的方法合成，用6-氯-2-三氟甲基嘌呤代替2,6_二氯嘌呤以及环戊胺代替苄胺:1HNMR400MHz，DMSO-I6δ8·59-8·40m，2H，6·47dd，J=13·9，4·7Ηζ，1Η,5.30dt，J=52.4,4.3Ηζ，1Η,5.11bs，lH,4.52dd，J=28.1,14.IHz，2H，4.21t,J=6.0Hz,2H,4.06q,J=5.2Hz,1H,2.26t,J=20.4Hz,2H,2.08-1.90m,2H,I·80-1·50m,6H·ESIMS[M+H]+，C17H23F4N5O8P2，计算值564·2,实测值564·I实施例56合成（（（（2R，3R，4S，5R-5-6-苄基氨基-2-苯基-9H-嘌呤-9-基-4-氟-3-羟基四氢呋喃-2-基）甲氧基）（轻基磷酰基）甲基膦酸[0249]步骤a:实施例29步骤bl的产物750mg，1.25mmol，苯基硼酸（229mg，1.88mmol和碳酸钾518mg，3.75mmol悬浮于3:1的THF=H2O10.3mL。这个混合物用N2鼓泡脱气10分钟。接着加入PdPPh34144mg，0.13mmol，得到的混合物继续脱气5分钟然后密封并在80°C下加热过夜。冷却至室温后，反应用EtOAc稀释并用水和盐水洗涤。有机相用MgSO4干燥，过滤，并且减压浓缩。粗材料由单和双脱苯甲酰化产物的混合物组成，其直接用于步骤b.[0250]步骤b:步骤a的产物溶于甲醇（12.5mL并加入碳酸钾518mg，3.75mmol。所得悬浮液室温下搅拌过夜然后在EtOAc和水之间分配。有机物用盐水洗涤然后干燥MgSO4，并且减压浓缩。所需产物通过柱层析（Si02,0至10%梯度的MeOH和CH2Cl2获得白色固体41mg，8%，两步）JSIMS[M+H]+，C23H22FN5O3，计算值436·2，实测值436·3·[0251]步骤c:标题化合物用实施例1相同的方法获得，得到白色固体：1H匪R400MHz，DMSO-deδ8.58s,lH,8.44-8.32m,2H,8.29d,J=2.4Hz,1H,7.40-7.50m,5H,7.31dd,J=8.3,6.9Hz,2H,7.24-7.15m,1H,6.59dd,J=15.4,4.6Hz,1H,5.30dtJ=52.4,4.ΙΗζ,ΙΗ,4.82s,2H,4.69-4.48m,1H,4.22d,J=6.6Hz,2H,4.08q,J=5·IHz,1H,2·27t,J=20·5Hz,2HASIMS[Μ-ΗΓ，C24H26FN5OsP2，计算值592·I,实测值592.2.实施例57合成（（（（2R，3R，4S，5R-5-2-苄基-6-苄基氨基-9H-嘌呤-9-基-4-氟-3-羟基四氢呋喃-2-基）甲氧基）（轻基磷酰基）甲基膦酸[0252]步骤a:实施例29步骤bl的产物（391mg，0.659mmol，苄基三氟硼酸钾（391mg，1.98mmol和碳酸铯（I.07g，3.30mmol悬浮于20:1的THF:H206.5mL。这个混合物用N2鼓泡脱气10分钟。接着加入PdPPh32C1296mg，0.132mmol，得到的混合物继续脱气5分钟然后密封并在80°C下加热48小时。冷却至室温后，反应用EtOAc稀释并用水和盐水洗涤。有机相用MgSO4干燥，过滤，并且减压浓缩。所需产物通过柱层析Si02，Et0Ac己烧获得米色固体174mg，40%。[0253]步骤b:步骤a的产物（174mg，0.265mmol溶于甲醇（2.65mL并加入碳酸钾（IlOmg,3.75mmol。所得悬浮液在室温下搅拌1.5小时，然后在EtOAc和水之间分配。有机物用盐水洗涤然后干燥MgSO4，并且减压浓缩。所需产物通过柱层析SiO2,0至10%梯度的MeOH和CH2Cl2获得白色固体（102mg，86%oESIMS[M+H]+，C24H24FN5〇3,计算值450.2,实测值450.3.[0254]步骤c:标题化合物用实施例1相同的方法获得，得到白色固体：1H^R400MHz，DMSO-deδ8.54s,lH,8.22s,lH,7.61-6.94m,10H,6.44ddJ=15.1,4.6Hz,1H,5.23dt,J=52.4,4.ΙΗζ,ΙΗ,4.82-4.40m,3H,4.18t,J=6.5Hz,2H,4.03dd,J=10·9,5·9Hz,3H,2·26t,J=20·5Hz,2H。ESIMS[Μ-ΗΓ，C25H28FN5OsP2，计算值606·I,实测值606·3·实施例58合成（（（（2R，3R，4S，5R-5-6-环戊基氨基-2-昵啶-1-基甲基-9H-嘌呤-9-基-4-氟-3-羟基四氢呋喃-2-基）甲氧基）（轻基磷酰基）甲基膦酸[0255]步骤a:实施例35步骤a的产物（10.0g，17.24mmol，苯乙烯基硼酸（3.83g，25.86mmol和碳酸钠5.44mg,51.72mmol悬浮于3:1的THF:H2〇IOOmL。这个混合物用N2鼓泡脱气10分钟。接着加入PdPPh341.99g,1.72mmol，得到的混合物继续脱气5分钟然后加热回流过夜。冷却至室温后，反应用EtOAc稀释并用水和盐水洗涤。有机相用MgSO4干燥，过滤，并且减压浓缩。所需产物通过柱层析（SiO2，5%至50%EtOAc己烷）获得无色固体8.06g,72%.[0256]步骤b:向步骤a的产物8·06g，12·Mmmol，高碘酸钠（15·5g，72·4mmol和2，6-二甲基吡啶（2.80mL，24.Immol的2:1的THF:H2O127.5mL悬浮液中加入二水锇酸钾（IOOmg，0.30mmol。所得稠悬浮液室温下搅拌过夜然后在EtOAc和水之间分配。有机依次物用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，并且减压浓缩。标题化合物用柱层析SiO2，EtOAc己烧获得灰白色油（6·74g，97%JSIMS[M+H]+，C3QH28FN5O6，计算值574·2，实测值574·4·[0257]步骤c:1向步骤b的产物500mg，0.87mmol的二氯乙烧4.5mL溶液中加入昵啶104uL，1·05mmol，然后一次性加入三乙酰氧基硼氢化钠223mg，1·05mmol。反应在室温下搅拌过夜然后在EtOAc和水之间分配。有机物用盐水洗涤，用MgSO4干燥，并且减压浓缩得到标题化合物，其可使用而不作进一步纯化。ESIMS[M+H]+，C35H39FN6O5，计算值643.3，实测值643.3.[0258]步骤c:2上述粗产品溶于甲醇（8.7mL并加入碳酸钾362mg，2.62mm〇l。所得悬浮液在室温下搅拌过夜然后在EtOAc和水之间分配。有机物用盐水洗涤然后干燥MgSO4，并且减压浓缩。所需产物通过柱层析Si02,0至100%梯度的MeOH和CH2Cl2获得白色固体151mg，40%，两步）JSIMS[M+H]+，C21H31FN6O3，计算值435·2，实测值435·3·[0259]步骤d:标题化合物用实施例I相同的方法获得，得到白色固体：1H匪R400MHz，DMSO-de59.40s,lH,8.58-8.03m,2H,6.45dd,J=14.1,4.8Hz,1H,5.25dt,J=52.5,4.3Hz,lH,4.59dJ=16.3Hz,2H,4.40s,lH,4.20t,J=6.IHz,2H,4.04q,J=5.1Hz,lH,3.61s,lH,3.08s,2H,2.24t,J=20.4Hz,2H,2.06-1.35m,10H〇ESIMS[Μ-ΗΓ，C22H35FN6O8P2，计算值591·2，实测值591·3·实施例59合成（（（（2R，3R，4S，5R-5-6-环戊基氨基-2-甲氧基甲基-9H-嘌呤-9-基-4-氟-3-羟基四氢呋喃-2-基）甲氧基）（轻基磷酰基）甲基膦酸[0260]步骤a:向实施例58步骤b的产物（I.0g，1.74mmol的二氯乙烷20mL溶液中一次性加入三乙酰氧基硼氢化钠443mg，2.09mmol。反应在室温下搅拌过夜，然后在EtOAc和水之间分配。有机物用盐水洗涤，用MgSO4干燥，并且减压浓缩得到标题化合物，其可使用而不作进一步纯化。ESIMS[M+H]+，C3qH3qFN5O6，计算值576·2，实测值576·3·[0261]步骤b:1在TC下向步骤a的产物的二氯甲烷（IOmL溶液中加入TsCl436mg，2.29mmol和三乙胺400uL，2.87mmol。反应加热至室温并且搅拌过夜。反应用EtOAc稀释并用饱和NaHC03、10%柠檬酸、水和盐水洗涤。有机物用MgSO4干燥，并且减压浓缩得到粗标题化合物（I.20g，94%，两步），其直接用于下一步骤。[0262]步骤b:2向装有粗制甲苯磺酸盐700mg，0.959mmol和碳酸钾662mg，4.8mmol的烧瓶中加入甲醇（IOml。所得悬浮液搅拌过夜然后用EtOAc稀释并用水和盐水洗涤。有机物用MgSO4干燥，并且减压浓缩。通过柱层析SiO2，0至15%梯度的MeOH和CH2Cl2获得标题化合物（85mg，23%JSIMS[M+H]+，CnH24FN5O4，计算值382·2，实测值382·3·[0263]步骤c:标题化合物用实施例1相同的方法获得，得到白色固体：1H^R400MHz，DMSO-deδ8.24s,lH,6.46ddJ=14.9,4.6Hz,2H,5.24dt,J=52.5,4.2Hz,1H,4.54dt,J=18.3,4.4Hz,2H,4.40s,2H,4.20t,J=6.IHz,3H,4.04t,J=5.0Hz,1H,3.37s,5H,2.26t,J=20.5Hz,2H,1.96s,3H,1.81-1.41m,l〇H.ESIMS[M-H]',C18H28FN5O9P2，计算值538.1，实测值538.2.实施例60合成（（（（2R，3R，4S，5R-5-6-环戊基氨基-2-轻基苯基）甲基-9H-嘌呤-9-基-4-氟-3-羟基四氢呋喃-2-基）甲氧基）（轻基磷酰基）甲基膦酸[0264]步骤a:在-78°C下，向实施例58步骤b的产物330mg，0.58mmol的THF6mL溶液中加入溴化苯镁3.0MEt20,0.86mL。反应在该温度下搅拌1小时然后用饱和NaHCO3淬灭。粗反应混合物在EtOAc和水之间分配。有机物用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，并且减压浓缩。粗材料由异构的单-脱苯甲酰基化产物组成，其直接用于步骤bC3ESIMS[M+H]+，C29H3qFN5O5，计算值548.2,实测值548.3.[0265]步骤b:步骤a的产物溶于甲醇5.8mL并加入碳酸钾240mg，1.74mmol。所得悬浮液在室温下搅拌过夜然后在EtOAc和水之间分配。有机物用盐水洗涤然后干燥MgS〇4，并且减压浓缩。所需产物通过柱层析（Si02,0至10%梯度的MeOH和CH2Cl2获得白色固体118mg，46%，两步）JSIMS[M+H]+，C22H26FN5O4，计算值444·2，实测值444·3·[0266]步骤c:标题化合物用实施例1相同的方法获得，得到白色固体（1:1非对映异构体的混合物）=1HNMR400MHz,DMSO-I6δ8·78-7·85ιή，4H,7.49s，4H,7.41-7.08m，8H，6.47dd,J=14.8,4.6Hz,2H,5.98-5.39m,2H,5.24dt,J=52.4,4.2Hz,1H,5.07s,1H,4.54d,J=14.ΙΗζ,ΟΗ,4.39-3.86m,6H,2.26t,J=20.5Hz,3H,1.99d,J=34.0Hz,5H,1.65d,J=52.4Hz，13H.ESI]\^[]«-!1]_，〇23出疋池〇9?2，计算值600.2，实测值600.3.实施例61合成（（（（2R，3R，4S，5I?-5-6-;基氨基-2-苯基乙炔基-9H-嘌呤-9-基-4-氟-3-羟基四氢呋喃-2-基）甲氧基）（轻基磷酰基）甲基膦酸[0267]步骤a:实施例29步骤b1的产物（750mg，1.24mmol悬浮于DMF8.3mL并加入Et3N260uL随后加入苯乙炔（205uL。这个混合物用N2鼓泡脱气10分钟。接着加入CuI24mg和PdPPh32C1244mg并且所得混合物加热至80°C过夜。冷却至室温后，反应用EtOAc稀释并用10%柠檬酸（水性）、水和盐水洗涤。有机相用MgS〇4干燥，过滤，并且减压浓缩。所需产物通过柱层析SiO2,EtOAc己烧获得棕色油762mg，92%.[0268]步骤b:步骤a的产物762mg,1.14mmol溶于甲醇（11.4mL并加入碳酸钾473mg,3.42mmol。所得悬浮液室温下搅拌过夜然后在EtOAc和水之间分配。有机物用盐水洗涤然后干燥Na2SO4，并且减压浓缩。所需产物通过柱层析SiO2,0至10%梯度的MeOH和CH2Cl2获得无色油。ESIMS[M+H]+，C25H22FN5O3，计算值460.2，实测值460.2.[0269]步骤c:标题化合物用实施例1相同的方法获得，得到白色固体：1H匪R400MHz，DMS0-d658.65s,lH,8.37d,J=2.3Hz,1H,7.67-7.57m,1H,7.47td,J=5.2,2.IHz,2H,7.39-7.29m,4H,7.28-7.16m,1H,6.50dd,J=15.2,4.4Hz,1H,5.28dt,J=52.4,4.ΙΗζ,ΙΗ,4.75s,2H,4.52dJ=18.IHz,1H,4.20d,J=6.4Hz,2H,4.06q,J=5.0Hz,lH,2.28t，J=20.5Hz，2H.ESIMS[M-Hr，C26H26FN508P2,计算值616.1,实测值616.3.实施例62合成（（（（2R，3R，4S，5R-5-6-苄基氨基-2-苯乙基-9H-嘌呤-9-基-4-氟-3-羟基四氢呋喃-2-基）甲氧基）（轻基磷酰基）甲基膦酸[0270]步骤a:氮气气氛下，向实施例61步骤b的产物203mg，0.44mmol的乙醇4.4mL溶液中加入铯碳（IOwt%wet,20mg。氮气气氛用氢气置换然后室温下搅拌。搅拌过夜后，反应用EtOAc稀释并通过硅藻土过滤。滤液减压浓缩得到标题化合物（161mg，79%，其可使用而不作进一步纯化。ESIMS[M+H]+，C25H26FN5O3，计算值464.2，实测值464.4.[0271]步骤b:标题化合物用实施例1相同的方法获得，得到白色固体：1H匪R400MHz，DMSO-I6δ8·60-8·14m，2H，7·58-6·91m，11H，6·44d，J=15·OHz，1H，5·22d，J=52.4Hz,1H,4.71s,2H,4.54dtJ=18.4,4.4Hz,1H,4.19t,J=6.2Hz,2H,4.11-3.96m，lH,3.23-2.83m,5H,2.26t,J=20.5Hz,2H.ESIMS[M-Hr，C26H30FN508P2,计算值620.2,实测值620.2.实施例63合成（（（（2R，3R，4S，5R-5-6-苄基氨基-2-乙炔基-9H-嘌呤-9-基-4-氟-3-羟基四氢呋喃-2-基）甲氧基）（轻基磷酰基）甲基膦酸[0272]步骤a:实施例29步骤bl的产物（2.0g，3.32mmol悬浮于DMF7.4mL，然后加入二异丙基胺2.3mL以及随后加入三甲基硅基-乙炔703uL，4.98。这个混合物用N2鼓泡脱气10分钟。接着加入CuI125mg，0·66mmol和PdPPh32CI2233mg，0·0·33mmol，得到的混合物继续脱气5分钟然后密封并在80°C下加热36小时。冷却至室温后，反应用EtOAc稀释并用饱和NH4Cl水性）、水和盐水洗涤。有机相用MgSO4干燥，过滤，并且减压浓缩。所需产物通过柱层析SiO2，5%至70%EtOAc己烧获得米色固体950mg，43%。[0273]步骤b:步骤a的产物（950mg,1.43mmol溶于甲醇（14mL并加入碳酸钾（592mg,4.29mmol。所得悬浮液室温下搅拌过夜然后在EtOAc和水之间分配。有机物用盐水洗涤然后干燥Na2SO4，并且减压浓缩。所需产物通过柱层析SiO2,0至10%梯度的MeOH和CH2Cl2获得标题化合物，为白色固体230mg，42%，ESIMS[M+H]+，C19H18FN5O3，计算值384.1，实测值384.2·[0274]步骤c:标题化合物用实施例1相同的方法获得，得到白色固体：1H^R400MHz，DMSO-deδ8.65s,lH,8.36d,J=2.2Hz,1H,7.39-7.26m,5H,7.28-7.17m,1H,6.44dd,J=14.8,4.5Hz,lH,5.25dt,J=52.5,4.IHz,1H,4.69s,2H,4.51dJ=18.IHz,1H,4.19d,J=7.1Hz,2H,2.27t,J=20.5Hz,2H.ESI]\^[]\1-扣_，〇2。1122卩他〇8?2，计算值540.1，实测值540.2.实施例64合成[{[2R,3S，4S，5R-5-[6-节基氧基-2-氯-9H-噪呤-9-基]-4-氣-3-轻基氧杂环戊烷-2-基]甲氧基}轻基磷酰基）甲基]膦酸[0275]步骤a:在氮气气氛下，氢化钠（90mg，2·26mmol，1·2当量，在油中60%以及苄醇IOmL在室温下搅拌15min。加入实施例29步骤b1的产物（I.00g，1.88mmol以及混合物在室温下搅拌2h。反应混合物通过柱层析0-10%Me0H的二氯甲烧直接纯化得到所需产品白色固体721mg，97%JSIMS[M+H]+，CnHnClFN4O4，计算值395·1，实测值395·1·[0276]步骤b:步骤a的产物（197mg，0·5mmol溶于磷酸三甲酯2·5mL并且冷却至0°C。滴加亚甲基二二氯化膦）（624mg，2.5mmol，5当量）的磷酸三甲酯（I.5mL溶液。反应混合物在0°C下搅拌3h然后在-20°C下用0.5M三乙基碳酸氢铵溶液3.6mL淬灭。混合物在-20°C下搅拌15min，然后在0°C下搅拌15min，然后在室温下搅拌15min。混合物用乙酸乙酯（IOmL洗涤三次。水层通过反相HPLCC18柱，含有0.1%TFA的0至50%梯度的乙腈和水直接纯化得到所需产品，为白色固体（40.211^，15%:1!1匪1?4001〇^，0150-1658.551，了=2.1!^，1!1，7.57-7.51m,2H,7.46-7.35m,3H,6.49dd,J=13.6,4.7Hz,1H,5.61s,2H,5.30dt,J=52.4,4.4Hz,lH,4.53dt,J=18.6,4.7Hz,1H,4.21t,J=6.OHz,2H,4.06qJ=5.0Hz,lH,2.27t，J=20.6Hz，2H.ESIMS[M-H]_，Ci8Hi9ClFN4〇9P2,计算值551.0,实测值551.2.实施例65合成（（（（2R,3R,4S,5R-5-6-节基氨基-2-氯-9H-噪呤-9-基-4-氣-3-轻基四氢呋喃-2-基）甲氧基）（轻基磷酰基）甲基膦酸[0277]步骤a:2，4-二氯-7H-吡咯[2，3-d]嘧啶（350mg，1·86mmol溶于15mL的乙腈并用Cs2CO3788mg，2.42mmo1，1.3当量处理。混合物在室温下搅拌60min。2-脱氧-2-氟-α-D-阿拉伯呋喃arabinofuranosyl溴化物3,5_二苯甲酸酯（787mg,1.86mmol,1当量溶于IOmL的乙腈，并通过加料漏斗滴加至混合物中。混合物在室温下搅拌过夜。混合物在硅胶垫上过滤，并且浓缩。残留物吸附在二氧化硅上，用柱层析（己烷乙酸乙酯）纯化得到白色固体的产物480mg，49%收率，[0278]步骤b:步骤a的产物（480mg，0.9mmol，节胺（97mg，0.9mmol，）和Et3N91mg，0.9mmol，）在无水EtOH4mL中的混合物在65°C下搅拌6小时。真空移除多余溶剂。高真空干燥残留物30!!^11。加入甲醇411^和12〇32491^，1.8111111〇1并且室温搅拌111。^^显示反应完成。过滤并浓缩滤液。残留物通过快速柱纯化得到定量收率的产物。[0279]步骤c:步骤b的产物（360mg，0.91mmol溶于磷酸三甲酯（4mL并冷却至0°C冰浴），然后滴加亚甲基双膦酰二氯）（8018,3.2臟〇1，3.5当量在磷酸三甲酯2!11〇中的冷溶液，反应混合物在0°C下搅拌Ih，然后用冰冷的0.5M三乙基碳酸氢铵溶液（IImL慢慢淬灭并且在0°C下搅拌15min，然后在室温下搅拌Ih。反应混合物通过反相HPLCCl8柱，含有0.1%TFA的0至40%梯度的乙腈和水纯化得到白色固体的产物:1HNMR400MHz，DMS〇-d6δ8.60t,J=6.0Hz,lH,7.59-7.13m,6H,6.72s,lH,6.49dd,J=15.7,4.5Hz,1H,5.45-5.04m,lH,4.80-4.57m,2H,4.42dtJ=18.6,4.4Hz,1H,4.19-4,15m,2H,3.98qJ=5.0抱，1珀，2.26^=20.5抱，2!1』51]^[]\1-扣_，：181122：1卩他〇8?2，计算值549.1，实测值549.2实施例66合成（（（（2R，3R，4S，5R-5-2-氯-6-环戊基氨基-9H-嘌呤-9-基-4-氟-3-羟基四氢呋喃-2-基）甲氧基）（轻基磷酰基）甲基膦酸[0280]标题化合物用实施例65类似的方法合成，用环戊胺代替苄胺=1HNMR400MHz，DMSO-de57.90d,J=7.2Hz,1Η,7.24s,lH,6.72d,J=3.6Hz,1Η,6.47dd,J=15.9,4.4Ηζ,1Η,5.15dt,J=52.6,4.1Hz,lH,4.52-4.35m,2H,4.15q,J=6.3,5.3Hz,2H,3.97q,J=5.1Hz,lH,2.23d,J=20.5Hz,1H,1.98d,J=10.6Hz,2H,1.72s,2H,I·67-1·45m,5H·ESIMS[Μ-ΗΓ，C17H24CIFN4O8P2，计算值527·I,实测值527·2实施例67合成（（（1_6-节基氨基-9H-噪呤-9-基丙烧-2-基氧基）（轻基磷酰基-甲基勝酸[0281]标题化合物用实施例1步骤b类似的方法合成，用相应的醇：1!1匪1?4001〇^，0150-d658.79s,lH,8.31dJ=15.8Hz,2H,7.46-7.13m,5H,4.92-4.62m,2H,4.49-4.25m，2H,2.17td，J=20.4,4·8Ηζ，2Η，1.14d，J=6.3Hz，3H.ESIMS[M+H]+，Ci6H22N5〇6P2，计算值442.1，实测值442.1.实施例68合成（（2-6-苄基氨基-9H-嘌呤-9-基丙氧基）（轻基磷酰基-甲基膦酸[0282]标题化合物用实施例1步骤b类似的方法合成，用相应的醇：1!1匪1?4001〇^，0150-de58.73s,lH,8.35s,lH,8.27s,lH,7.41-7.18m,5H,4.96-4.82m,1Η,4.72s,2Η,4.39-4.19m,2H,2.18t,J=20.5,1.6Ηζ,2Η,1.55d,J=7.OHz,3Η.ESIMS[M+H]+，C16H22N5O6P2，计算值442·0，实测值442·1·实施例69合成（（（（（（2R，3R，4S，5R-5-2-氯-6-环戊基氨基-9H-噪呤-9-基-4-氣-3-轻基四氢呋喃-2-基）甲氧基）（轻基磷酰基）甲基_磷酰基）二氧基）二（亚甲基二异丙基二碳酸酯）[0283]亚甲基二膦酸（20mg，0.03mmol，实施例66的三氟乙酸盐）溶于0.5mL的DMS0。加入Hunig碱0.18mL,Immol,30当量），然后加入氯甲基异丙基碳酸酯0.13mL,Immol,30当量）。反应混合物在室温下搅拌5天。反应混合物通过反相HPLCC18柱，含有0.1%TFA的0至40%梯度的乙腈和水纯化得到白色固体的产物3.6mg，14%收率。1HNMR400MHz，DMS0-d6δ8.42d，J=7.7Hz，lH,8.25s，lH,6.37dd，J=15.2,4·4Ηζ，1Η,5.67-5.43m，4H,5.24ddt,J=52.1,7.7,4.1Hz,lH,4.79pd,J=6.2,3.8Hz,2H,4.57-4.38m,1H,4.37-4.19m,2H,4.06q,J=5.IHz,1H,2.68t,J=21.2Hz,2H,1.92s,2H,1.80-1.47m,6H,1.28-1.15111，12!1.』51]^[]\1-扣_，〇26出9：1卩地〇14?2，计算值760.2，实测值760.3实施例70合成[{[2S，3S，4R，5R-5-{2-氯-6-[环戊基（甲基氨基]-9H-嘌呤-9-基}-3，4-二羟基氧杂环戊烷-2-基]甲氧基}轻基磷酰基）甲基]膦酸[0284]标题化合物用类似实施例1的方法合成。1HNMR400MHz，DMS0-d6S8.42s，lH，5.88d，J=5.9Hz，lH,4.53-4.46m，lH,4.19dd，J=5.0,3.IHz，1H,4.15-4.06m，3H，3.17brs，3H，2.26t，J=20.5Hz，2H,1.94-1.53m，9H，ESIMS[M+H]+，Ci7H27C1N5〇9P2,计算值542.1，实测值542.2，实施例71合成[U-[2S，3S，4R，5R-5-[6-节基氨基-2-氯-9H-嘌呤-9-基]-3，4-二羟基氧杂环戊烷-2-基]乙氧基}轻基磷酰基）甲基]膦酸[0285]步骤a:醇4.8g,11.lmmol溶于无水CH2CI2IOOmL并且加入Dess-Martin高价碘化物5.6g，13.3mmo1，1.2当量）。反应混合物在室温下搅拌3h，然后用10%Na2S2O320mL和饱和的NaHC〇350mL淬灭。分离有机层，用MgS〇4干燥，过滤并蒸发。粗制醛通过柱层析Si〇2，CH2Cl2—CH2Cl2:MeOH，9:1纯化得到黄色固体（4.8g，定量）JSIMS[M+H]+，C2〇H2iClN5〇4，计算值430·1，实测值430·2[0286]步骤b:步骤a的产物860mg，2.0mmol溶于无水THF20mL并冷却至-78°C。滴加3MMeMgBr的Et2O溶液2mL，6mmol，3当量并且反应混合物在-78°C下搅拌IOmin，然后缓慢升温至室温并且在室温下搅拌2h。用饱和的NH4ClIOmL淬灭，分离有机层，用MgSO4干燥，过滤并蒸发。粗产物可使用而不作进一步纯化。ESIMS[M+H]+，C21H25ClN5O4，计算值446.2，实测值446.3[0287]步骤c:磷酸化步骤用实施例1类似的方法进RHMffiGOOMHz^MSO-df^g.OO-8.88m,lH,8.51s,lH,7.37-7.17m,5H,5.81d,J=7.OHz,1H,4.70-4.51m,4H,4.32-4.25m,1H,3.83dd,J=5.3,2.6Hz,1H,2.22t,J=20.5Hz,2H,1.26d,J=6·4Hz，3H·ESIMS[M+H]+，C19H25ClN5O9P2，计算值564·I，实测值564·I·实施例72合成[U-[2S，3S，4R，5R-5-[6-节基氨基-2-氯-9H-嘌呤-9-基]-3，4-二羟基氧杂环戊烷-2-基]丙氧基}轻基磷酰基）甲基]膦酸[0288]标题化合物用实施例71类似的方法合成，1HNMR400MHz，DMS0-d6δ8.97-8.91m，1H,8.53s,lH,7.38-7.20m,5H,5.79d,J=7.4Hz,1H,4.65d,J=6.3Hz,2H,4.62-4.56m,lH,4.54-4.46m,1H,4.34d,J=5.5Hz,1H,3.89dd,J=6.1,2.2Hz,1H,2.22tJ=20.5Hz,2H,1.69s,lH,1.58q,J=7.IHz,1H,0.90t,J=7.4Hz,3H.ESIMS[M+H]+，C2QH27ClN5O9P2，计算值578.1，实测值578.2.实施例73合成[{[2R，3R，4R，5R-5-[2-氯-6-环戊基氨基-9H-嘌呤-9-基]-3，4-二羟基-4-甲基氧杂环戊烷-2-基]甲氧基}轻基磷酰基）甲基]膦酸[0289]步骤a:在0°C下向在乙腈23mL中的β-D-呋喃核糖，2-C-甲基-，1，2，3，5-四苯甲酸酯4·Og，6·89mmo1，1当量和2，6-二氯嘌呤（1·43g，7·58mmo1，1·1当量）中加入1，8-二氮杂二环[5.4.0]i^一碳-7-烯2.58mL，17.23mmol，2.5当量），然后在5分钟内滴加三甲基硅基三氟甲烷磺酸酯5.1ImL，28.25mmol，4.1当量）。，反应混合物在0°C下搅拌15分钟并在65°C下加热5小时。冷却至室温后，反应用二氯甲烷稀释，用饱和水性碳酸氢钠（x2和盐水xl洗涤。有机相用MgSO4干燥，过滤，并且减压浓缩。所需产物通过柱层析（SiO2，25%至66%EtOAc己烧获得白色固体（1·30g，97%.[0290]步骤b:IA步骤a的产物（1·3g，2·0Immo1，环戊胺（297yL，3·0Immo1，1·5当量）和三乙胺（560yL，4.02mmol，2.0当量悬浮于无水EtOH6.7mL中。混合物在70°C下搅拌4小时，冷却至室温后，混合物减压浓缩并且获得的材料可使用而不作进一步纯化。[0291]2上述产物溶于甲醇20mL并加入碳酸钾（I.06g，7.63mmol，3.8当量）。室温搅拌2小时，残留物吸附在硅藻土上并且用柱层析（Si02,0%至10%DCMMe0H纯化为无色油61211^，79%，两步）·[0292]步骤c:标题化合物用类似实施例1的方法合成。1HMlR400MHz，DMS〇-d6δ8.38dd，J=18.2,8.1Hz，lH,8.26d，J=10.0Hz，1H,5.86s，lH,4.42q，J=7.2Ηζ，1Η，4·27h，J=10·6，10·OHz，2H，4·06s，3H，2·28t，J=20·4Hz，2H，I·93d，J=16·3Hz，2H,1.78-1.43m，6H.ESIMS[M-H]_,CnH25ClN5O9P2，计算值540.1，实测值540.2.实施例74合成（2R，3S，4R，5R-5-2-氯-6-环戊基氨基-9H-嘌呤-9-基-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基）甲基氢（轻基（甲氧基磷酰基）甲基膦酸酯[0293]步骤a:核苷（2.0g，5.4mmol溶于磷酸三甲酯（30mL并冷却至TC冰浴），然后滴加亚甲基二二氯化膦）（4.Og，16.2mmol，3当量在磷酸三甲酯（15mL中的冷溶液。反应混合物在TC下搅拌2h，然后冷却至大约-40°C并且加入无水MeOH30mL并缓慢升温至室温。反应混合物用饱和的NaHCO380mL中和并且用水（150mL和EtOAc150mL稀释。分离有机层，用MgSO4干燥，过滤并蒸发。产品先通过柱层析SiO2，EtOAc—EtOAc:MeOH，8:2纯化再通过RP18HPLCH20+0.1%TFA乙腈+0.1%TFA纯化得到所需的产品，白色固体405mg，11%收率。ESIMS[M+H]+，C19H31ClN5O9P2，计算值570·1，实测值570·2·[0294]步骤b:向步骤a的产物（75mg，0.13mmol的丙酮（ImL溶液中加入碘化钠（50mg,0.33mmol。该溶液65°C加热6h。蒸发溶液；残余物溶于水并通过反相HPLCC18柱，含有0.1%TFA的0至40%梯度的乙腈和水纯化得到白色固体的产物（51mg，62%收率。1HNMR400MHz,DMSO-deδ8.41d,J=2.0Hz,1Η,8.36d,J=7.8Hz,1H,5.85d,J=5.6Hz,1H,5.04brs,lH,4.53t,J=5.5Hz,1H,4.47-4.34m,1H,4.24-3.95m,4H,3.58d,J=11.3Hz,2H,2.37dd,J=20.5,20.5Hz,2H,2.07-1.36m,8H.ESIMS[M+H]+,CnH26ClN5O9P2，计算值542.8，实测值542.2.实施例75合成[2R，3S，4R，5R-5-{2-氯-6-[环戊基（甲基氨基]-9H-嘌呤-9-基}-3，4-二羟基氧杂环戊烷-2-基]甲基苯基[二苯氧基磷酰基）甲基]膦酸酯[0295]醇（380mg，lmmol溶于磷酸三甲酯（5mL并冷却至TC冰浴），然后滴加亚甲基二二氯化膦）（375mg，1.5mmol，1.5当量在磷酸三甲酯（3mL中的冷溶液，反应混合物在0°C下搅拌3h。加入固体苯酚470mg，5mmol，5当量并且一旦溶解，滴加TEA835yL，6mmol，6当量）。混合物在〇°C下搅拌15min，然后在室温搅拌过夜。用H2O15mL稀释并且产品用MTBE2XIOmL萃取。合并有机物用MgS〇4干燥，过滤并蒸发，粗产物通过柱层析Si〇2，Hex—100%EtOAc纯化，得到白色固体80mg，10%。1HNMR400MHz，DMSO-I6δ8·38d，J=4·3Hz，1H，7.41-7.33m，4H,7.32-7.25m，2H,7.25-7.11m，9H，5.89dd，J=5.3,3.2Hz，lH,5.63dd,J=6.0,4.4Hz,lH,5.47-5.41m,lH,4.62-4.54m,1H,4.49-4.32m,2H,4.28-4.08m,1H,3.67-3.47m，2H,3·35s，3H，I.90-1·52m，8H.ESIMS[M+H]+，C35H39ClN5O9P2，计算值770·2，实测值770·3实施例76合成二3-氯苯基）[{[2R，3S，4R，5R-5-{2-氯-6-[环戊基（甲基-氨基]-9H-噪呤-9-基}-3，4-二羟基氧杂环戊烷-2-基]甲氧基}3-氯苯氧基磷酰基-甲基]膦酸酯[0296]标题化合物用实施例75类似的方法合成。1HNMR400MHz，DMS〇-d6δ8.32s，1H，7.43-7.34m，2H,7.34-7.05m，10H，5.88t，J=4.7Hz，lH,5.62s，lH，5.43s，lH，4.59-4.36m，3H,4.26-4.10m，2H,3.86-3.70m，2H,3.04s，3H,1.90-1.46m，8H•ESIMS[M+H]+，C35H36Cl4N5O9P2，计算值872·I，实测值872·2·实施例77合成二3，4-二氯苯基）[{[2R，3S，4R，5R-5-{2-氯-6-[环戊基（甲基氨基]-9H-噪呤-9-基}-3,4-二羟基氧杂环戊烷-2-基]甲氧基}3,4-二氯苯氧基磷酰基）甲基]膦酸酯[0297]标题化合物用实施例75类似的方法合成。1HNMR400MHz，DMS〇-d6δ8.27s，1H，7.65-7.57m，2H,7.52-7.40m，3H,7.32-7.04m，4H,5.87t，J=5.0Hz，lH，5.63tJ=6.1Ηζ,1Η,5.43dd,J=5.6,3.7Hz,1H,4.59-4.35m,3H,4.30-4.08m,2H,3.85tJ=22·OHz,2H,3·32s,3H,I·89-1·45m,8H·ESIMS[M+H]+，C35H33CI7N5O9P2，计算值974.0,实测值974.2·实施例78合成甲基2-{[{[2R，3S，4R，5R-5-{2-氯-6-[环戊基（甲基氨基]-9H-嘌呤-9-基}-3,4-二羟基氧杂环戊烷-2-基]甲氧基}[2-甲氧基羰基苯氧基]磷酰基-甲基][2-甲氧基羰基苯氧基]磷酰基}氧基苯甲酸酯[0298]标题化合物用实施例75类似的方法合成。HNMR400MHz,DMSO-I6δ8.31-8.27m,1H,7.82-7.74m,3H,7.57-7.49m,2H,7.46-7.39m,1H,7.36-7.17m,6H,5.83tJ=5.9Hz,lH,5.60-5.52m,lH,5.37s,lH,4.55-4.29m,3H,4.15-4.04m,2H,3.81-3.74m,2H,3.72-3.65m,3H,3.32s,9H,1-88-1.47m,8H.ESIMS[M+H]+,C4iH45ClN5〇15P2，计算值944·2，实测值944·3·实施例79合成[{[2R，3R，4S，5R-5-2-氯-6-{[IS-1-4-氟苯基）乙基]氨基}-9H-嘌呤-9-基-4_氟-3-羟基氧杂环戊烷-2-基]甲氧基}轻基磷酰基）甲基]-膦酸[0299]标题化合物用实施例29类似的方法合成。1HNMR400MHz，DMS〇-d6δ8.92d，J=8·3Ηζ，1Η,8.28s，lH,7.45bs，2H,7.11td，J=9.1，1·4Ηζ，2Η,6.34dd，J=14.3，4.6Hz,lH,5.39bs,lH,5.31-5.12m,1H,5.14bs,lH,4.48dtJ=18.5,4.5Hz,1H,4.17s,3H,4.01d,J=5.2Hz,2H,2.24t,J=20.4Hz,3H,1.51d,J=7.OHz,3H.ESIMS[M+H]+，C19H23ClF2N5O8P2，计算值584·I，实测值584·2实施例80合成[{[2R，3R，4S，5R-5-2-氯-6-{[IR-1-苯基乙基]氨基}-9H-嘌呤-9-基-4-氟-3-羟基氧杂环戊烷-2-基]甲氧基}轻基磷酰基）甲基]膦酸[0300]标题化合物用实施例29类似的方法合成。1HNMR400MHz，DMS0-d6δ8.90d，J=8.3Ηζ,1Η,8.28s,lH,7.42d,J=7.6Hz,2H,7.29t,J=7.5Hz,2H,7.19bs,lH,6.34dd,J=14.8,4.4Hz,lH,5.39bs,lH,5.23d,J=52.6Hz,1H,4.49dJ=19.2Hz,2H,4.17bs,2H,4.01d,J=5.1Hz,1H,2.24t,J=20.6Hz,2H,1.52d,J=7.OHz,3H.ESIMS[M+H]+，C19H24ClFN5O8P2，计算值566·I，实测值566·I实施例81合成[{[2R，3R，4S，5R-5-2-氯-6-{[IS-I-苯基乙基]氨基}-9H-嘌呤-9-基-4-氟-3-羟基氧杂环戊烷-2-基]甲氧基}轻基磷酰基）甲基]膦酸[0301]标题化合物用实施例29类似的方法合成。1HNMR400MHz，DMS0-d6δ8.91d，J=8.3Ηζ,1Η,8.28s,lH,7.41d,J=7.5Hz,2H,7.29t,J=7.6Hz,2H,7.20d,J=7.6Hz,1H,6.34d,J=14.1Hz,lH,5.39bs,lH,5.21d,J=52.5Hz,1H,4.47dJ=18.3Hz,2H,4.17s,2H,4.01s,lH,2.24t,J=20.6Hz,2H,1.52d,J=7.IHz,3H.ESIMS[M+H]+，C19H24ClFN5O8P2，计算值566·I，实测值566·I实施例82合成[{[2R，3R，4S，5R-5-[6-环戊基氨基-2-[羟基氧杂环己烷-4-基）甲基]-9H-嘌呤-9-基]-4-氟-3-羟基氧杂环戊烷-2-基]甲氧基}轻基磷酰基）甲基]-膦酸[0302]步骤a:实施例58步骤b的产物（I.00g,1.75mmol溶于THF9mL并冷却至-78°C。滴加4-四氢吡喃基溴化镁9mL，8.75mmol，0.2M，THF配制）。反应混合物升温至室温并且在室温下搅拌3h。反应混合物冷却至TC，加入甲醇（50mL，以及混合物在室温下搅拌14h。反应混合物干上样于硅胶，通过硅胶柱层析含有0-10%Me0H的DCM纯化得到所需产品白色固体（273mg，35%·[0303]步骤b:与实施例29类似方法合成标题化合物白色固体（44mg;29%.1HNMR400MHz,DMSO-de56.60-6.40m,lH,5.26d,J=53.3Hz,1H,4.63-4.39m,2H,4.30-4.13m,2H,4.13-3.97m,1H,3.94-3.75m,2H,3.38-3.13m,2H,2.26t,J=20.4Hz,2H,2.17-1.85m,3H,1.85-1.22m,12H』5頂5〇«-!1]_，〇231135卩地〇9?2，计算值606.2，实测值606·3·实施例83合成（（（（2R，3R，4S，5R-5-2-氯-6-环戊基（甲基氨基-9H-嘌呤-9-基-4-氟-3-羟基四氢呋喃-2-基）甲氧基）（羟基磷酰基）甲基膦酸[0304]用实施例29类似方法得到该化合物。1HNMR400MHz,DMS〇-d6δ8.7brs，2H,8.30d,J=2.1Hz,lH,6.40ddJ=14.3,4.6Hz,1H,6.09brs,lH,5.25dt,J=52.5,4.3Hz,1H,4.53-4.43m,lH,4.23-4.14m,2H,4.09-3.98m,1H,2.28dd,J=20.5Hz,J=20.5抱，2珀，2.58,3!1，1.96-1.44111，9!1』51]^[]\1+!1]+，：171125：1卩地〇8?2，计算值544.8，计算值:544.2实施例84合成（2R，3R，4S，5R-5-2-氯-6-环戊基（甲基氨基-9H-嘌呤-9-基-4-氟-3-羟基四氢呋喃-2-基）甲基氢（轻基（甲氧基磷酰基）甲基膦酸酯[0305]步骤a:2-氯嘌呤氟核苷（579mg，1.5mmol溶于磷酸三甲酯（7.5mL并冷却至TC冰浴），然后滴加亚甲基双膦酰二氯）（I.87g，7.5mmo1，5当量在磷酸三甲酯4.5mL的冷溶液。反应混合物在0°C下搅拌3h，然后用甲醇7mL慢慢淬灭并且在0°C下搅拌30min，然后在室温下搅拌1小时并且在40°C下搅拌4h。反应混合物真空下浓缩并溶于乙酸乙酯（20mL。有机层用饱和的水性NaHCO3洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发至干。残留物通过柱层析二氯甲烷配制的0至10%梯度的甲醇）纯化得到所需产品为淡黄色固体（70Img,80%。1HNMR400MHz,DMSO-deδ8.32ddJ=12.0,2.3Hz,1H,6.42ddJ=15.5,4.4Hz,1H,6.15tJ=4.8Hz,lH,5.43-5.07m,lH,4.60-4.39m,1H,4.27q,J=7.3,5.7Hz,2H,4.12-4.03dq,J=9.6,5.3Hz,lH,3.69-3.59m,9H,2.96-2.74m,2H,2.50s,3H,2.04-1.42m,9H·ESIMS[M+H]+，C2QH31CIFN5O8P2，计算值586·9,实测值586·2·[0306]步骤b:向步骤a的产物（58mg，0.lmmol的丙酮（ImL溶液中加入碘化钠（75mg,0.5mmol。该溶液在60°C加热24h。蒸发溶液，残余物溶于水并通过反相HPLCC18柱，含有0.1%TFA的0至30%梯度的乙腈和水纯化得到白色固体的产物42mg，65%收率。1HNMR400MHz,DMSO-deδ8.31d,J=2.2Hz,1H,6.40dd,J=14.6,4.6Hz,1H,5.25dt,J=52.4,4.2Hz,lH,4.48dtJ=18.3,4.4Hz,1H,4.18t,J=6.lHz,2H,4.04m,2H,3.58dJ=11.2Hz,3H,2.5s,3H.2.39dd,J=20.4Hz,J=20.4Hz,2H,2.00-1.42m,9H•ESIMS[M+H]+，Ci8H27ClFN5O8P2，计算值558·8,实测值558·2·实施例85合成（2R，3R，4S，5R-5-2-氯-6-环戊基（甲基氨基-9H-嘌呤-9-基-4-氟-3-羟基四氢呋喃-2-基）甲基氢（二甲氧基磷酰基）甲基膦酸酯以及合成甲基氢（（（（2R，3R，4S，5R-5-2-氯-6-环戊基（甲基氨基-9H-嘌呤-9-基-4-氟-3-羟基四氢呋喃-2-基）甲氧基）（甲氧基磷酰基）甲基膦酸酯[0307]步骤a:向实施例83,步骤a的产物（150mg，0.26mmol的丙酮3mL溶液中加入碘化钠40mg，0.26mmol。该溶液在室温下搅拌24h。蒸发溶液，残余物溶于水并通过反相HPLCC18柱，含有0.1%TFA的O至30%梯度的乙腈和水纯化得到（2R，3R，4S，5R-5-2-氯-6-环戊基（甲基氨基-9H-嘌呤-9-基-4-氟-3-羟基-四氢呋喃-2-基）甲基氢（二甲氧基磷酰基）甲基）_膦酸酯白色固体（35mg，20%收率。1HMlR400MHz，DMS〇-d6δ8·31d，J=2·2Ηζ，1Η,6.41dd，J=14.9,4.5Hz，lH,5.25dt，J=52.3,4.IHz，1H,4.53-4.43m，1H,4.24-4.12m,2H,4.08-4.02m,1H,3.66d,J=2.0Hz,3H,3.63d,J=2.OHz,3H,2.60dd,J=20.8Hz,J=20.8Hz,2H,2.50s,3H,2.01-1.55m,9H.ESIMS[M+H]+,C19H29ClFN5O8P2，计算值572·9，实测值572·3·[0308]甲基氢（（（（2R，3R，4S，5R-5-2-氯-6-环戊基（甲基氨基-9H-嘌呤-9-基-4-氟-3-羟基四氢呋喃-2-基）甲氧基）（甲氧基磷酰基）甲基-膦酸酯白色固体为1:1的非对映异构体的混合物（52mg，30%收率。1HNMR400MHz，DMSO-I6δ8·34d，J=2·3Hz，0·5H，1stdia,8.30d,J=2.3Hz,0.5H,2nddia,6.54-6.32m,1H,5.38-5.11m,lH,4.59-4.39m,lH,4.26m,2H,4.07m,lH,3.64dJ=11.3Hz,3H,3.59dJ=11.2,1.5H,1stdia,3.59d,J=Il.2,1·5Η,1stdia,2.69-2.53m，2H,2.5s，3H,1.97-1.52m，9H•ESIMS[M+H]+，C19H29ClFN5O8P2，计算值572·9，实测值572·2·实施例86合成（（（（2R，3R，4S，5R-5-2-氯-6-环戊基（甲基氨基-9H-嘌呤-9-基-4-氟-3-羟基四氢呋喃-2-基）甲氧基）（甲氧基磷酰基）甲基膦酸[0309]以与实施例84类似的方法获得该化合物，为1:1的非对映异构体的混合物，1HNMR400MHz，DMSO-I6δ8·34d，J=2·3Hz，0·5H，第一非对映体），8·29d，J=2·3Hz，0·5H，第二非对映体），6.52-6.32111，1!1，6.070^8，1!1，5.34-5.14111，1!1，4.56-4.43111，1!1，4.30-4.21m，2H,4.11-4.03m，lH，3.631,J=11.2Hz,1.5H,第一非对映体），3.631,J=11·2Ηζ，1·5Η,第二非对映体），2.50s，3H,2.48-2.34m，2H,1.92-1.53m，9H.ESIMS[M+Η]+，C18H27ClFN5O8P2，计算值558·3，实测值558·2·实施例87合成[{[2R，3S，4R，51?-5-[6-氯-4-环戊基氨基-IH-吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基]-3，4-二羟基氧杂环戊烷-2-基]甲氧基}轻基磷酰基）甲基]膦酸[0310]步骤a:4，6-二氯-IH-吡唑[3，4-d]嘧啶25g，132mmol和硫酸铵0.20g，1.5mmol溶于150mL的六甲基二硅胺。然后混合物升温至回流搅拌3小时。然后混合物浓缩至干。然后固体残余物用300mL的乙腈溶解，以及加入受保护的核苷50.6g，159mmol。混合物冷却至0°C并滴加TMSOTf27mL，145mmol。然后混合物升温至室温并搅拌过夜。然后浓缩混合物并用乙酸乙酯溶解。有机物用饱和的NaHCO3和盐水洗涤。有机物用MgSO4干燥，过滤，并且浓缩。粗制残余物用柱层析（己烷乙酸乙酯）纯化得到所需化合物48g，IOSmmol，总收率82%。1H匪R400MHz,DMSO-I6δ8·75s，lH,6.47d，J=3.2Hz，lH,5.82dd，J=5.3,3.2Hz，1H,5.63t,J=5.8Hz,lH,4.47-4.40m,1H,4.37-4.30m,1H,4.12-4.02m,1H,2.09s，3H,2.06s,3H,1.97s,3H，ESIMS[M+Na]+，Ci6Hi6Cl2N4Na〇7,计算值469.0,实测值469.0.[0311]步骤b:步骤a的产物（22g,49.3mmol溶于MeOHIOOmL并冷却至TC。加入环戊胺5.lg，51.8mmol，1.05当量和三乙胺7.2mL，51.8mmol，1.05当量且反应混合物在TC下搅拌15min，然后在室温搅拌4h。加入MeOH60mL配制的7MNH3并反应在室温下搅拌1天。将反应混合物蒸发且粗产物不纯化直接用于下一步骤。ESIMS[M+H]+，C15H21ClN5〇4,计算值370.1，实测值370.2。[0312]步骤c:膦酸化步骤用与实施例1类似的方法进行。1HNMR400MHz，DMS0-d6δ8.68d,J=7.2Hz,lH,8.24s,lH,6.00d,J=4.2Hz,1H,4.49t,J=4.7Hz,1H,4.41qJ=6.7Hz,lH,4.26t,J=4.7Hz,lH,4.15-4.00m,2H,3.94-3.84m,1H,2.16t,J=20.5Hz,2H,2.04-1.91m,2H,1.79-1.45m,6H.ESIMS[M+H]+，Ci6H25C1N5〇9P2,计算值528.1，实测值528.2.实施例88合成[{[2R，3S，4R，5R-5-[4-苄基氨基-6-氯-IH-吡唑[3，4-d]嘧啶-I-基]-3，4-二羟基氧杂环戊烷-2-基]甲氧基}轻基磷酰基）甲基]膦酸[0313]标题化合物用实施例87类似的方法合成。1HNMR400MHz，DMS〇-d6δ9.38-9.18m，1H,8.35-8.16m,lH,7.39-7.19m,5H,6.07-5.94m,1H,4.69d,J=5.4Hz,2H,4.58-4.44m,lH,4.30-4.20m,1H,4.15-4.01m,2H,3.96-3.80m,1H,2.17t,J=20.9Hz,2H.ESIMS[M-H]_，C18H22ClN5O9P2,计算值548.1，实测值548.1·实施例89合成[{[2R，3S，4R，5R-5-6-氯-4-{[IS-I-苯基乙基]氨基}-IH-吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基-3,4_二羟基氧杂环戊烷-2-基]甲氧基}轻基磷酰基）甲基]膦酸[0314]标题化合物用实施例87类似的方法合成。1HNMR400MHz,DMSO-I6δ9.26-8.95m,1H,8.35-8.17m,lH,7.48-7.28m,4H,7.28-7.09m,1H,6.09-5.87m,1H,5.42q,J=6.9Hz,lH,4.60-4.33m,lH,4.33-4.16m,1H,4.13-3.96m,2H,3.97-3.80m,1H,2·35-1·95m,2H,1.62-1.36m,3H.ESIMS[Μ-ΗΓ,Ci9H24ClN5O9P2,计算值562.1,实测值562.2.实施例90合成[{[2R，3S，4R，5R-5-6-氯-4-{[IR-1-苯基乙基]氨基}-IH-吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基-3,4_二羟基氧杂环戊烷-2-基]甲氧基}轻基磷酰基）甲基]膦酸[0315]标题化合物用实施例87类似的方法合成。1HMffi400MHZ，DMS0-d6S9.16d，J=8.4Hz,1H,8.32s,lH,7.48-7.30m,4H,7.28-7.15m,1H,6.09-5.79m,1H,5.47-5.36m,lH,4.58-4.42m,1H,4.32-4.19m,1H,4.17-3.95m,2H,3.95-3.79m,1H,2.18t,J=20.8Hz,2H,1.71-1.37m,4H.ESIMS[M-H]_，Ci9H24ClN5〇9P2,计算值562.1，实测值562.2.实施例91合成[{[2R，3S，4R，5R-5-6-氯-4-{[4-氯苯基）甲基]氨基}-IH-吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基-3,4_二羟基氧杂环戊烷-2-基]甲氧基}轻基磷酰基）甲基]膦酸[0316]标题化合物用实施例87类似的方法合成。1HNMR400MHz，DMS〇-d6δ9.41-9.19m，1H,8.32-8.17m,lH,7.43-7.30m,4H,6.02d,J=2.9Hz,1H,4.68d,J=4.4Hz,2H,4.56-4.45m,lH,4.33-4.18m,1H,4.13-3.80m,2H,3.62-3.44m,1H,2.17tJ=20·4Hz,1H·ESIMS[Μ-ΗΓ，C18H21CI2N5O9P2，计算值582·0,实测值582·0·实施例92合成[{[2R，3S，4R，5R-5-6-氯-4-{[IS-I-2-氟苯基）乙基]氨基}-IH-吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基-3，4_二羟基氧杂环戊烷-2-基]甲氧基}轻基磷酰基-甲基]膦酸[0317]标题化合物用实施例87类似的方法合成。1HNMR400MHz，DMS〇-d6δ9.28-9.15m，1H,8.33ddJ=1.5,0.7Ηζ,1Η,7.43t,J=7.8Hz,1H,7.29dd,J=7.8,5.6Hz,1H,7.23-7.08m,2H,6.00d,J=4.2Hz,1H,5.65-5.51m,lH,4.48t,J=4.9Hz,1H,4.26t,J=4.5Hz,lH,4.05dq,J=10.1,5.9,5.2Hz,2H,3.88dtJ=11.3,6.OHz,1H,2.29-2.08t,J=20·4Ηζ,2Η,1.531,J=6·8Ηζ,3Η.ESIMS[M+H]+,Ci9H24ClFN5O9P2,计算值582.1，实测值582.1实施例93合成[{[2R，3S，4R，5R-5-6-氯-4-{[IR-1-2-氟苯基）乙基]氨基}-IH-吡唑[3，4-1]嘧啶-1-基-3,4-二羟基氧杂环戊烷-2-基]甲氧基}轻基磷酰基-甲基]膦酸[0318]标题化合物用实施例87类似的方法合成。1HMffi400MHz，DMS0-d6S9.23d，J=7.6Ηζ,1Η,8.34s,lH,7.44t,J=7.8Hz,1H,7.30q,J=7.OHz,1H,7.18dt,J=9.4,6.4Hz,2H,6.00d,J=4.3Hz,1H,5.60q,J=7.1Hz,1H,4.51t,J=4.6Hz,1H,4.26t,J=4.6Hz,lH,4.05ttJ=IO.1,5.8Hz,2H,3.88ddJ=11.0,6.2Hz,1H,2.17t,J=20.4Hz,2H,1.531,J=6.7Hz,3H.ESIMS[M+H]+,Ci9H24ClFN5O9P2,计算值582.1,实测值582.1实施例94合成[{[2R，3S，4R，5R-5-6-氯-4-{[IS-I-3-氟苯基）乙基]氨基}-IH-吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基-3，4-二羟基氧杂环戊烷-2-基]甲氧基}轻基-磷酰基）甲基]膦酸[0319]标题化合物用实施例87类似的方法合成。1HMffi400MHz，DMS0-d6S9.17d，J=7.9Hz,1H,8.31s,lH,7.50-7.30m,1H,7.22d,J=8.2Hz,2H,7.06td,J=8.7,2.5Hz,lH,6.00d,J=4.2Hz,1H,5.41t,J=7.3Hz,1H,4.48t,J=4.7Hz,1H,4.26t,J=4.8Hz,lH,4.05dqJ=Il.7,6.5Hz,2H,3.88dtJ=11.2,6.2Hz,1H,2.17t,J=20.5Hz,2H,1.531,J=7.0Hz,3H.ESIMS[M+H]+,Ci9H24ClFN5O9P2,计算值582.1,实测值582.1实施例95合成[{[2R，3S，4R，5R-5-6-氯-4-{[IR-I-3-氟苯基）乙基]氨基}-IH-吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基-3，4_二羟基氧杂环戊烷-2-基]甲氧基}轻基磷酰基-甲基]膦酸[0320]标题化合物用实施例87类似的方法合成。1HNMR400MHz，DMS0-d6δ9.18d，J=7.9Ηζ,1Η,8.31tJ=O.9Hz,1H,7.43-7.32m,lH,7.23d,J=8.8Hz,2H,7.07tJ=8.6Hz,lH,6.00d,J=4.3Hz,1H,5.42t,J=7.3Hz,1H,4.51t,J=4.5Hz,1H,4.26t,J=4.7Hz,lH,4.11-3.98m,2H,3.88t,J=8.6Hz,1H,2.17t,J=20.5Hz,2H,1.52d,J=7·OHz,3H·ESIMS[M+H]+，C19H24CIFN5O9P2，计算值582·I,实测值582·I实施例96合成[{[2R，3S，4R，5R-5-6-氯-4-{[IS-I-4-氟苯基）乙基]氨基}-IH-吡唑[3，4-1]嘧啶-1-基-3,4-二羟基氧杂环戊烷-2-基]甲氧基}轻基磷酰基-甲基]膦酸[0321]标题化合物用实施例87类似的方法合成。1HNMR400MHz，DMS0-d6S9.16d，J=7.9Hz,lH,8.30dJ=1.2Hz,1H,7.42dd,J=8.4,5.4Hz,2H,7.15td,J=8.9,1.2Hz,2H,6.00d,J=4.2Hz,lH,5.40t,J=7.3Hz,1H,4.48t,J=4.8Hz,1H,4.25tJ=4.5Hz,lH,4.18-3.95m,2H,3.95-3.82m,1H,2.16t,J=20.4Hz,2H,1.52d,J=7·2Hz,3H·ESIMS[M+H]+，C19H24CIFN5O9P2，计算值582·I,实测值582·I实施例97合成[{[2R，3S，4R，5R-5-6-氯-4-{[IR-I-4-氟苯基）乙基]氨基}-IH-吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基-3，4-二羟基氧杂环戊烷-2-基]甲氧基}轻基-磷酰基）甲基]膦酸[0322]标题化合物用实施例87类似的方法合成。1HNMR400MHz，DMS0-d6δ9.16d，J=7.9Ηζ,1Η,8.30tJ=0.9Ηζ,1Η,7.42dt,J=6.1,3.2Hz,2H,7.23-7.08m,2H,6.00d,J=4.3Hz,lH,5.40t,J=7.2Hz,1H,4.50t,J=4.5Hz,1H,4.26t,J=4.7Hz,1H,4.15-3.98m,2H,3.87q,J=8.1,5.5Hz,1H,2.16t,J=20.4Hz,2H,1.52d,J=6.9Hz,3H·ESIMS[M+H]+，C19H24ClFN5O9P2，计算值582·I，实测值582·I实施例98合成[{[2R，3S，4R，5R-5-6-氯-4-{[2-氯苯基）甲基]氨基}-IH-吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基-3,4_二羟基氧杂环戊烷-2-基]甲氧基}轻基-磷酰基）甲基]膦酸[0323]标题化合物用实施例87类似的方法合成，1HNMR400MHz，DMS〇-d6δ9.29s，lH，8.29d,J=1.9Hz,lH,7.48dd,J=5.9,3.IHz,1H,7.43d,J=5.9Hz,1H,7.32dtJ=6.6,2.5Hz,2H,6.07-6.00m,1H,4.84-4.69m,2H,4.51d,J=5.0Hz,1H,4.27s,lH,4.06s,2H,3.89s,lH,2.16t,J=20.6Hz,2HC3ESIMS[M+H]+,CisH22Cl2N5O9P2,计算值584.0,实测值584.1实施例99合成[{[2R，3S，4R，5R-5-6-氯-4-{[2-氯苯基）甲基]甲基氨基}-IH-吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基-3，4-二羟基氧杂环戊烷-2-基]甲氧基}轻基磷酰基）甲基]膦酸[0324]标题化合物用实施例87类似的方法合成。1HNMR400MHz，DMS0-d6δ8.41s，lH，7.49d,J=7.4Hz,lH,7.38-7.24m,2H,7.16d,J=7.6Hz,1H,6.08bs,lH,5.04bs,2H,4.50d,J=30.8Hz,lH,4.24d,J=39.5Hz,1H,4.06s,2H,3.89s,lH,3.37dj=54·8Hz,3H,2·15t,J=20·8Hz,2HdESIMS[M+H]+，C19H24CI2N5O9P2，计算值598·0,实测值598.1实施例100合成[{[2R，3S，4R，5R-5-6-氯-4-{[2-2-氯苯基）乙基]氨基}-IH-吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基-3,4_二羟基氧杂环戊烷-2-基]甲氧基}轻基-磷酰基）甲基]膦酸[0325]标题化合物用实施例87类似的方法合成。1HNMR400MHz，DMS〇-d6δ8.95t，J=5·6Ηζ，1Η,8.28-8.10m，lH,7.48-7.39m，lH,7.33d，J=6.4Hz，lH,7.29-7.18m,2H,6.00d,J=4.0Hz,lH,4.50t,J=4.5Hz,1H,4.25t,J=4.5Hz,1H,4.06d,J=14.9Hz,2H,3.87t,J=5.8Hz,lH,3.69q,J=6.8Hz,2H,3.10-3.00m,2H,2.15tJ=20·4Hz,2H·ESIMS[M+H]+，C19H24CI2N5O9P2，计算值598·0,实测值598·2实施例101合成[{[21?，35,41?，51?-5-{4-[苄基（甲基）氨基]-6-氯-1!1-吡唑[3,4-1]嘧啶-1-基}-3，4-二羟基氧杂环戊烷-2-基]甲氧基}轻基磷酰基）甲基]膦酸[0326]标题化合物用实施例87类似的方法合成。1HNMR400MHz，DMS〇-d6δ8.35s，1H，7.30dd,J=20.4,7.5Hz,5H,6.07bs,lH,4.99bs,lH,4.53bs,lH,4.28bs,lH,4.05s,3H,3.88s,lH,3.37-3.24m,3H,2.14t,J=20.9Hz,3H.ESIMS[M+H]+,C19H25ClN5O9P2，计算值564·I，实测值564·I实施例102合成[{[2R，3S，4R，51?-5-{6-氯-4-[环戊基（甲基氨基]-IH-吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基}-3，4-二羟基氧杂环戊烷-2-基]甲氧基}轻基磷酰基）甲基]膦酸[0327]标题化合物用实施例87类似的方法合成。1HNMR400MHz，DMS0-d6δ8.31s，lH，6.06s,lH,4.51d,J=4.7Hz,lH,4.28d,J=5.IHz,1H,4.14-3.96m,2H,3.88s,1H,3.21s,3H,2.14t，J=19.9Hz，2H,1.67bs,8H.ESIMS[M+H]+，Ci7H27ClN5〇9P2,计算值542.1，实测值542.2实施例103合成[{[2R，3S，4R，5R-5-[6-氯-4-甲基氨基-IH-吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基]-3，4-二羟基氧杂环戊烷-2-基]甲氧基}轻基磷酰基）甲基]膦酸[0328]标题化合物用实施例87类似的方法合成。1HNMR400MHz，DMS0-d6S8.82s，lH，8.16s,lH,6.01bs,lH,4.50d,J=5.9Hz,1H,4.26bs,lH,4.05bs,2H,3.88bs,1H,2.95d,J=4.6Hz,3H,2.15t,J=20.4Hz,2H.ESIMS[M+H]+，Ci2Hi9ClN5〇9P2,计算值474.0,实测值474.2实施例104合成[{[2R，3S，4R，5R-5-6-氯-4-{[IR-2，2，2-三氟-I-苯基乙基]氨基}-IH-吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基-3，4-二羟基氧杂环戊烷-2-基]甲氧基}轻基磷酰基）甲基]膦酸[0329]标题化合物用实施例87类似的方法合成。1HNMR400MHz，DMS〇-d6δ9.82d，J=9·3Ηζ，1Η,8.51s，lH，7.65d，J=7.2Hz，2H,7.56-7.31m，3H,6.33p，J=8.8Hz，lH，6.04d,J=4.2Hz,lH,4.50t,J=4.4Hz,1H,4.26t,J=4.6Hz,1H,4.16-4.00m,2H,3.90dd,J=10.6,5.8Hz，lH,2.18t，J=20.5Hz，2H.ESIMS[M-Hr，Ci9H2iClF3N509P2,计算值616.1，实测值616.2.实施例105合成[{[2R，3S，4R，5R-5-6-氯-4-{[3S-氧杂环戊烷-3-基]氨基}-IH-吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基-3，4-二羟基氧杂环戊烷-2-基]甲氧基}轻基磷酰基）甲基]膦酸[0330]标题化合物用实施例87类似的方法合成。1HNMR400MHz，DMS〇-d6δ8.95d，J=6.4Ηζ,1Η,8.26s,lH,6.01d,J=4.2Hz,1H,4.69-4.59m,1H,4.50t,J=4.2Hz,1H,4.26t,J=4.5Hz,lH,4.15-3.99m,2H,3.95-3.81m,3H,3.74d,J=7.9Hz,1H,3.67-3.58m，lH,2.35-2.06m，3H,1.98-1.80m，lH.ESIMS[M-Hr，Ci5H22ClN50ioP2,计算值528.1，实测值528.2.实施例106合成[{[2R，3S，4R，51?-5-[6-氯-4-环戊基氨基-IH-吡唑[3，4-d]嘧啶-I-基]-3，4-二羟基氧杂环戊烷-2-基]甲氧基}{[丙烷-2-基氧基羰基]氧基}甲氧基磷酰基）甲基]{[丙烷-2-基氧基羰基]氧基}甲氧基膦酸[0331]标题化合物用实施例69类似的方法合成。1HNMR400MHz,DMSO-I6δ8.71-8.60m,1H,8.26-8.15m,lH,6.02-5.96m,1H,5.60-5.38m,5H,4.87-4.68m,2H,4.51-4.37m,2H,4.33-3.79m,5H,2.74-2.53m,2H,2.07-1.89m,2H,1.79-1.42m,7H,1.27-1·12m,12H·ESIMS[Μ-ΗΓ，C26H4QCIN5O15P2，计算值758·2,实测值758·3·实施例107合成[{[2R，3S，4R，5R-5-6-氯-4-{[IS-I-苯基乙基]氨基}-IH-吡唑[3，4-d]嘧啶_1_基_3，4-二轻基氧杂环戊烧_2_基]甲氧基}{[丙烧_2_基氧基幾基]氧基}-甲氧基磷酰基）甲基]{[丙烷-2-基氧基羰基]氧基}甲氧基膦酸[0332]标题化合物用实施例69类似的方法合成。1HNMR400MHz，DMS0-d6δ9.17d，J=7·9Ηζ，1Η,8.32-8.27m，lH,7.42-7.28m，4H,7.26-7.20m，lH,6.01d，J=3.7Hz，1H,5.58-5.32m，6H,4.84-4.69m，2H,4.49-4.37m，lH,4.37-3.81m，5H,2.72-2.52m，lH，1.53d，J=6.9Hz，3H，1.28-1.17m，12H.ESIMS[M-H]_，C29H4〇ClN5〇i5P2,计算值794.2,实测值794.2.实施例108合成[{[2R，3R，4S，5R-5-[4-节基氨基-6-氯-IH-吡唑[3，4-d]嘧啶-I-基]-4-氟-3-羟基氧杂环戊烷-2-基]甲氧基}轻基磷酰基）甲基]膦酸[0333]步骤a:4，6-二氯-IH-吡唑[3，4-d]嘧啶（I·Og，5·3mmol溶于无水CH3CNIOmL，加入环戊胺（478mg，5·6mmol，1·05当量）然后加入TEA779yL，5·6mmol，1·05当量）。混合物在室温下搅拌过夜，然后加入无水Cs2CO33.4g，10.6mmol，2当量）以及溴化物（2.2g，5.3mmol。反应混合物在室温下搅拌过夜然后蒸发。粗残余物溶于MeOH20mL并加入无水K2CO32.2g,15.9mmol，3当量）。混合物在室温下搅拌过夜，与娃胶一起蒸发并通过纯化柱层析（SiO2，Hex—100%EtOAc，先得到产物B800mg，41%然后得到产品A600mg，30%π:ESIMS[M+H]+，C15H2QClFN5O3，计算值372·1，实测值372·2·[0334]步骤b:膦酸化步骤用与实施例1类似的方法进行，用步骤a的产品B=1HNMR400MHz,DMSO-de58.76d,J=7.2Hz,1H,8.29s,1H,6.52d,J=6.5Hz,1H,5.50-5.29m,lH,4.75dt,J=18.7,7.5Hz,lH,4.43h,J=6.9Hz,1H,4.31-4.22m,1H,4.18-4.05m,lH,4.04-3.92m,lH,2.20t,J=20.5Hz,2H,2.05-1.93m,2H,1.80-1.46m,6H·ESIMS[M+H]+，Ci6H24ClFN5O8P2，计算值530·I,实测值530·2·实施例109合成[{[2R，3R，4S，5R-5-6-氯-4-{[IS-I-苯基乙基]氨基}-IH-吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基-4-氟-3-羟基氧杂环戊烷-2-基]甲氧基}轻基磷酰基-甲基]膦酸[0335]标题化合物用类似实施例108的方法合成。1HNMR400MHz，DMS〇-d6δ9.19d，J=8.1Ηζ,1Η,8.33s,lH,7.40d,J=7.9Hz,2Η,7.33t,J=7.5Hz,2H,7.23t,J=7.4Hz,1H,,6.34dd,J=14.3,4.6Hz,lH,5.39bs,lH,5.31-5.12m,1H,5.14bs,lH,4.48dt，J=18.5,4·5Ηζ，1Η,4.17s，3H,4.01d，J=5.2Hz，2H,2.24t，J=20.4Hz，3H，I·51d，J=7·OHz，3H·ESIMS[M+H]+，Ci9H24ClFN5O8P2，计算值566·I，实测值566·I实施例110合成[{[2R，3R，4S，5R-5-6-氯-4-{[IR-1-苯基乙基]氨基}-IH-吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基-4-氟-3-羟基氧杂环戊烷-2-基]甲氧基}轻基磷酰基-甲基]膦酸[0336]标题化合物用类似实施例108的方法合成。1HNMR400MHz，DMS〇-d6δ9.18d，J=8.0Hz,lH,8.33d,J=1.2Hz,lH,7.40d,J=7.9Hz,2H,7.33t,J=7.3Hz,2H,7.24t,J=7.6Hz,lH,6.50d,J=6.5Hz,1H,5.51-5.23m,2H,4.82-4.66m,1H,4.22bs,lH,4.13-4.02m,lH,3.94bs,lH,2.17t,J=20.5Hz,2H,1.53d,J=7.IHz,3H.ESIMS[M+H]+，C19H24ClFN5O8P2，计算值566.1，实测值566.2实施例111合成[{[2R，3R，4S，5R-5-6-氯-4-{[IS-I-2-氟苯基）乙基]氨基}-IH-吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基-4-氟-3-羟基氧杂环戊烷-2-基]甲氧基}轻基-磷酰基）甲基]膦酸[0337]标题化合物用类似实施例108的方法合成。1HNMR400MHz，DMS0-d6δ9.27d，J=7·6Ηζ，1Η,8.36s，lH,7.48-7.40m，lH,7.37-7.25m，lH，7.22-7.13m，2H,6.51dJ=6.6Hz，lH,5.59p，J=7.IHz，1H,5.49-5.26m，lH,4.74dt，J=18.4,7·6Ηζ，1Η，4.30-4.17m,lH,4.15-4.02m,1H,3.99-3.90m,1H,2.17t,J=20.5Hz,2H,1.54dJ=7·OHz,3H·ESIMS[M+H]+，C19H23CIF2N5O8P2，计算值584·I,实测值584·2·实施例112合成[{[2R，3R，4S，5R-5-6-氯-4-{[IR-I-2-氟苯基）乙基]氨基}-IH-吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基-4-氟-3-羟基氧杂环戊烷-2-基]甲氧基}轻基-磷酰基）甲基]膦酸[0338]标题化合物用类似实施例108的方法合成。1HNMR400MHz，DMS〇-d6δ9.37-9.16m,lH,8.36d,J=3.4Hz,lH,7.44d,J=8.4Hz,1H,7.29t,J=7.OHz,1H,7.18dtJ=10.6,5.6Hz,2H,6.51t,J=4.8Hz,1H,5.60t,J=6.8Hz,1H,5.53-5.22m,1H,4.84-4.64m,lH,4.31-4.16m,1H,4.16-4.00m,1H,3.94p,J=3.7Hz,1H,2.18tJ=20.4Hz,2H,1.541,J=7.2Hz,3H.ESIMS[M+H]+,Ci9H23ClF2N5O8P2,计算值584.1,实测值584.2实施例113合成[{[2R，3R，4S，5R-5-6-氯-4-{[IS-I-3-氟苯基）乙基]氨基}-IH-吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基-4-氟-3-羟基氧杂环戊烷-2-基]甲氧基}轻基-磷酰基）甲基]膦酸[0339]标题化合物用类似实施例108的方法合成。1HNMR400MHz，DMS0-d6δ9.21d，J=7·8Ηζ，1Η,8.33s，lH,7.46-7.30m，lH，7.27-7.16m，2H,7.12-7.00m，lH,6.51dJ=6.5Hz,lH,5.49-5.26m,2H,4.74dt,J=18.4,7.6Hz,1H,4.29-4.18m,1H,4.14-4.02m,lH,4.00-3.89m,lH,2.17t,J=20.5Hz,2H,1.54d,J=7.OHz,3H.ESIMS[M+H]+，C19H23ClF2N5O8P2，计算值584·I，实测值584·2·实施例114合成[{[2R，3R，4S，5R-5-6-氯-4-{[IR-I-2-氟苯基）乙基]氨基}-IH-吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基-4-氟-3-羟基氧杂环戊烷-2-基]甲氧基}轻基-磷酰基）甲基]膦酸[0340]标题化合物用类似实施例108的方法合成。1HNMR400MHz，DMS0-d6δ9.21d，J=8·0Ηζ，1Η，8.34s，lH，7.42-7.32m，lH,7.27-7.20m，2H,7.12-7.03m，lH,6.51dJ=6.5Ηζ,1Η,5.49-5.29m,2H,4.74dt,J=18.8,7.8Hz,1H,4.29-4.18m,1H,4.15-4.03m,lH,3.99-3.90m,lH,2.17t,J=20.5Hz,2H,1.54d,J=7.OHz,3H.ESIMS[M+H]+，C19H23ClF2N5O8P2，计算值584·I，实测值584·2·实施例115合成[{[2R，3R，4S，5R-5-6-氯-4-{[IS-I-4-氟苯基）乙基]氨基}-IH-吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基-4-氟-3-羟基氧杂环戊烷-2-基]甲氧基}轻基-磷酰基）甲基]膦酸[0341]标题化合物用类似实施例108的方法合成。1HNMR400MHz，DMS0-d6δ9.22d，J=7.9Ηζ,1Η,8.34s,lH,7.45dd,J=8.7,5.6Hz,2H,7.17t,J=8.9Hz,2H,6.52d,J=6.5Hz，lH,5.53-5.27m，2H,4.75dt,J=18.7,7.6Hz,1H,4.31-4.20m，lH,4.17-4.04m,lH,3.97dd,J=7.5,3.9Hz,lH,2.19t,J=20.5Hz,2H,1.54d,J=7.OHz,3H.ESIMS[M+H]+，C19H23ClF2N5O8P2，计算值584·I，实测值584·2实施例116合成[{[2R，3R，4S，5R-5-6-氯-4-{[IR-I-4-氟苯基）乙基]氨基}-IH-吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基-4-氟-3-羟基氧杂环戊烷-2-基]甲氧基}轻基磷酰基）甲基]膦酸[0342]标题化合物用类似实施例108的方法合成。1HNMR400MHz，DMS0-d6δ9.21d，J=7·9Ηζ，1Η,8.34s，lH,7.54-7.37m，2H,7.17t，J=8.8Hz，2H,6.52d，J=6.6Hz，lH，5.60-5.23m,2H,4.76dtJ=18.7,7.6Hz,1H,4.24dt,J=7.4,4.8Hz,1H,4.09dtJ=10.9,7.4Hz,1H,3.96dt,J=10.7,5.3Hz,1H,2.19t,J=20.5Hz,2H,1.54dJ=7·IHz,3H·ESIMS[M+H]+，Ci9H23ClF2N5O8P2，计算值584·I,实测值584·2实施例117合成[{[2R，3S，4R，5R-5-[5-氯-7-环戊基氨基-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-3-基]-3，4-二羟基氧杂环戊烷-2-基]甲氧基}轻基磷酰基）甲基]膦酸[0343]步骤a:室温下，向5，7-二氯咪唑[4，5-b]吡啶（376mg，2mmol的MeCNHmL溶液中滴加N，0-二三甲基硅基）乙酰胺0.523mL，2.14mmol，反应混合物85°C加热1小时。混合物冷至室温，并依次滴加β-D-呋喃核糖1，2，3，5-四乙酸酯（726mg，2.28mmol的MeCN7mL溶液和三甲基硅基三氟甲烷磺酸酯0.47ImL，2.60mmo1。反应混合物85°C加热4小时。混合物冷却并加入水性饱和的碳酸氢钠50mL，接着用EtOAcIOOmL萃取三次，用硫酸钠干燥，并且浓缩。[0344]步骤b:向残余物中加入二氧六环2mL和环戊胺0.987mL,IOmmol。混合物100°C加热16小时。反应混合物上样至硅胶并通过硅胶柱层析0-10%Me0H，DCM配制）纯化得到所需产品为棕色固体298mg，40%。[0345]步骤c:与实施例1类似方法合成标题化合物白色固体（10mg;6%NMR400MHz,DMSO-deδ8.40s,lH,7.12d,J=7.3Hz,1Η,6.40s,1Η,5.91d,J=5.8Hz,1Η,4.53t,J=5.4Hz,lH,4.23-4.18m,1Η,4.18-4.05m,3H,2.26t,J=20.5Hz,2Η,2.04-1.91m,2H,1.76-1.64m,2H,1.64-1.48m,4H.ESIMS[M-H]_，Ci7H24ClN4〇9P2,计算值525.1，实测值525.2实施例118合成[{[2R，3R，4S，5R-5-[5-氯-7-环戊基氨基-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-3-基]-4-氟-3-羟基氧杂环戊烷-2-基]甲氧基}轻基磷酰基-甲基]膦酸[0346]步骤:室温下，向5,7-二氯咪唑[4,5-13]吡啶（56411^，3111111〇1的]\^~18111〇的溶液中加入氢化钠（I30mg，3.24mmoI，60%，油中悬浮物）。反应混合物在室温下搅拌30分钟。室温下加入2，3，5-三-0-苯甲酰-D-呋喃核糖溴化物的MeCN4mL溶液并且反应混合物在室温下搅拌14小时。反应混合物通过添加甲醇（5mL和碳酸氢钠5g淬灭，硅藻土过滤，并且浓缩，[0347]步骤b:1向残余物中加入二氧六环5mL和环戊胺（I.48mL,15mmol。混合物100°C加热20小时。反应混合物冷却至室温。[0348]2在室温下加入碳酸钾4g和甲醇（20mL并反应混合物在室温下搅拌1小时。真空除去多余的溶剂且粗残余物通过硅胶柱层析0-15%Me0H的DCM纯化得到所需产品为棕色固体499mg,45%。[0349]步骤c:与实施例1类似方法合成标题化合物白色固体（26mg;10%。咕匪R400MHz,DMSO-deδ8.24dJ=2.3Hz,1H,7.19brs,lH,6.42ddJ=15.4,4.4Hz,1H,6.42s,lH,5.23dt,J=52.4,4.1Hz,lH,4.58-4.44m,1H,4.19t,J=6.IHz,2H,4.08-3.99m,lH,2.27t,J=20.5Hz,2H,2.04-1.90m,2H,1.78-1.64m,2H,1.64-1·47m,4H·ESIMS[Μ-ΗΓ，C17H23CIFN4O8P2，计算值527·I,实测值527·2·实施例119合成[{[2R，3S，4R，51?-5-[6-氯-4-环戊基氨基-IH-吡唑[3，4-b]吡啶-I-基]-3，4-二羟基氧杂环戊烷-2-基]甲氧基}轻基磷酰基）甲基]-膦酸[0350]步骤a:乙氧基亚甲基氰基乙酸乙酯50.5g，299.0mmol溶于无水Et0H350mL，后加入肼产品（50g，328.9mmol，1.1当量）。反应混合物回流搅拌过夜，然后蒸发。固体残余物用MTBE洗涤，得到白色固体55.5g，63%，ESIMS[M+H]+，C14H18N3O3，计算值276.1，实测值276.2.[0351]步骤b:丙二酸二乙酯（90mL，0.59moIe，4当量溶于无水EtOH300mL并冷却至0°C冰浴）。滴加21%似^^细切!122〇1^，0.59111〇16,4当量）溶液（在1〇1^11内），然后移除冷却浴并反应在室温下搅拌15min。分批加入步骤a的固体产物40.4g,147mmol在2min内）以及反应混合物回流搅拌5天，然后蒸发。残留物用H201.2L稀释并用AcOH中和至pH〜5。滤除产物，用H2O200mL洗涤并真空干燥48·4g，96%ASIMS[M+H]+，C17H18N3O5，计算值344.1，实测值344.2.[0352]步骤c:步骤b的产物48.4g，141.Immol溶于15%水性NaOH500mL以及回流搅拌5h。冷至TC并用AcOH慢慢中和至pH〜5。滤除白色固体，用H2OIOOmL洗涤并真空干燥38g，定量）ASIMS[IWl]+^wHwN3O3,计算值272.1，实测值272.2。[0353]步骤d:步骤c的产物（38g，140.2mmol和苯基膦酰二氯（79.5mL，560.8mmol，4^量在170°C下搅拌7h，然后冷至〜80°C并倒入强烈搅拌的冰中。棕色粘稠材料沉淀，经过大量搅拌后变成固体。冰冷的混合物用浓缩水性NH3中和至pH〜7，产物用CH2Cl22X400mL萃取。合并的有机物用MgSO4干燥，过滤并蒸发得到产物，其不进一步纯化直接使用（24g，55%，ESIMS[M+H]+，C14H12CI2N3O,计算值308.0,实测值308.1·[0354]步骤e:步骤d的产物（22g，71.4mmol溶于TFA75mL并且在60°C下搅拌12h，然后冷却并倒入H2O60OmL。滤除灰色固体，用饱和的NaHCO3以及随后用H2O洗涤并真空干燥。ESIMS[M+H]+，C6H4Cl2N3，计算值188·0，实测值188·1·[0355]步骤f:步骤f产品用类似实施例87的方法合成。1HNMR400MHz，DMS0-d6δ8.55s，1Η，7.72s，lH，6.48d，J=3.0Hz，lH,5.90-5.83m，lH,5.67-5.61m，lH,4.46-4.38m,lH,4.33ddd,J=12.1,3.5,1.2Hz,lH,4.05dddJ=12.2,5.1,1.2Hz,1H,2.09s,3H,2·06s,3H,I·96s,3H，ESIMS[M+H]+，C17H18CI2N3O7，计算值446·0,实测值446·I·[0356]步骤g:步骤g产品用类似实施例87的方法合成。ESIMS[M+H]+，C16H22ClN4O4，计算值369.1，实测值369.2.[0357]步骤h:标题化合物用实施例87类似的方法合成。1HNMR400MHz，DMS〇-d6δ8.27s,lH,7.66d,J=6.7Hz,lH,6.22s,lH,6.08d,J=4.2Hz,1H,4.51t,J=4.7Hz,1H,4.26t，J=5.IHz，1H,4.17-3.83m，4H,2.17t，J=20.5Hz，2H,2.06-1.92m，2H，I·77-1·45m，6H，ESIMS[M+H]+，C17H26CIN4O9P2，计算值527·I，实测值527·2·实施例120合成[{[2R，3S，4R，5R-5-6-氯-4-{[IS-I-苯基乙基]氨基}-IH-吡唑[3，4-b]吡啶-1-基-3,4_二羟基氧杂环戊烷-2-基]甲氧基}轻基磷酰基）甲基]-膦酸[0358]标题化合物用类似实施例119的方法合成。1HNMR400MHz，DMS〇-d6δ8.38s，lH，8·20d，J=7.2Hz，lH,7.42-7.36m，2H,7.35-7.27m，2H,7.24-7.18m，lH,6.08-5.97m,2H,4.85s,lH,4.50t,J=4.5Hz,1H,4.25t,J=4.8Hz,1H,4.14-3.97m,2H,3.93-3.81m,lH,2.17t,J=20.5Hz,2H,1.52d,J=6.2Hz,3H.ESIMS[M+H]+,C20H26ClN4O9P2，计算值563·I，实测值563·2·实施例121合成[{[2R，3S，4R，5R-5-6-氯-4-{[IR-1-苯基乙基]氨基}-IH-吡唑[3，4-b]吡啶-1-基-3,4_二羟基氧杂环戊烷-2-基]甲氧基}轻基磷酰基）甲基]-膦酸[0359]标题化合物用类似实施例119的方法合成。1!1匪1?4001抱，0130-1668.388，1!1，8·20d，J=7.2Hz，lH,7.44-7.35m，2H,7.35-7.28m，2H,7.25-7.17m，lH,6.12-5.93m,2H,4.85s,lH,4.57-4.48m,1H,4.25t,J=4.9Hz,1H,4.12-3.95m,2H,3.91-3.79m,lH,2.17t,J=20.5Hz,2H,1.51d,J=6.6Hz,3H.ESIMS[M+H]",C20H26ClN4O9P2,计算值563.1，实测值563.2.实施例122合成[{[2R，3S，4R，5R-5-6-氯-4-{[IS-I-2-氟苯基）乙基]氨基}-IH-吡唑[3，4-b]吡啶-1-基-3,4-二羟基氧杂环戊烷-2-基]甲氧基}轻基磷酰基-甲基]膦酸[0360]标题化合物用类似实施例119的方法合成。1HNMR400MHz，DMS〇-d6δ8.38s，lH，8.23d,J=6.9Hz,lH,7.42-7.34m,1H,7.33-7.09m,3H,6.06d,J=4.3Hz,1H,5.97s,lH,5.04s,lH,4.53-4.47m,lH,4.25t,J=4.7Hz,1H,4.13-3.97m,2H,3.92-3.82m,1H,2.16d,J=20.5Hz,2H,I·56d,J=6.4Hz,3H.ESIMS[M+H]+,C20H25ClFN4O9P2，计算值581·I，实测值581·2·实施例123合成[{[2R，3S，4R，5R-5-6-氯-4-{[IS-I-4-氟苯基）乙基]氨基}-IH-吡唑[3，4-b]吡啶-1-基-3,4-二羟基氧杂环戊烷-2-基]甲氧基}轻基磷酰基-甲基]膦酸[0361]标题化合物用类似实施例119的方法合成。1HNMR400MHz，DMS〇-d6δ8.36s，lH，8.18d，J=7.2Hz，lH,7.46-7.39m，2H，7.19-7.10m，2H,6.13-5.99m，2H，4.89s，1H,4.53-4.46m,lH,4.25t,J=4.8Hz,1H,4.12-3.97m,2H,3.92-3.81m,lH,2.18^=20.5抱，2珀，1.501，了=7.3抱，3!1』51]^[]\1+!1]+，〇21125：1卩他〇9?2，计算值581.1，实测值581.2.实施例124合成[{[2R，3R，4S，5R-5-[6-氯-4-环戊基氨基-IH-吡唑[3，4-b]吡啶-1-基]-4-氟-3-羟基氧杂环戊烷-2-基]甲氧基}轻基磷酰基-甲基]膦酸[0362]步骤a:向4,6-二氯-IH-P比挫[3，4-b]P比啶（2.Ig，11.Immol和溴化物（4.7g，11·lmmol在无水CH3CN50mL的混合物中加入Cs2CO34·3g，13·3mmol，1·2当量），反应混合物在室温下搅拌过夜。用硅胶蒸发并通过柱层析SiO2，Hex—Hex:EtOAc，2:8纯化，得到白色固体（2.5g，42%C31H400MHz，DMS0-d6S8.53s，lH,8.05d，J=8.4Hz，2H,7.91d，J=8.4Hz，2H,7.75-7.65m，2H,7.65-7.51m，3H,7.49-7.41m，2H,6.96d，J=6.6Hz，lH,6.45dt，J=15.8,7.2Hz，lH,6.19-5.97m，lH,4.78-4.53m，3H.ESIMS[M+H]+，C25H19Cl2FN3O5，计算值530.1，实测值530.2.[0363]步骤b:步骤a的产物（500mg，0.94mmol，环戊胺84mg，0.99mmol，1.05当量），TEA138L，0.99mmoI，1.05当量在无水EtOH5mL的混合物置于压力小瓶中，并110°C加热2天。冷至室温并加入K2CO3262mg,1.9mmol，2当量），反应混合物搅拌过夜。用娃胶蒸发并通过柱层析（Si〇2，Hex—100%EtOAc纯化，得到白色固体（170mg，49%。1HNMR400MHz，DMS〇-d658.28s,1H,7.66d,J=6.9Hz,1H,6.53d,J=6.6Hz,1H,6.23s,lH,5.80d,J=5.7Hz,lH,5.45-5.23m,lH,4.82-4.61m,2H,3.98s,lH,3.80-3.50m,3H,2.09-1.89m,2H,1.76-1.46m，6H.ESIMS[M+H]+，Cl6H2lClFN403，计算值371·l，实测值371·3·[0364]步骤c:标题化合物用类似实施例I的方法合成。1HNMR400MHz，DMS0-d6δ8.30s，1H,7.69d,J=6.7Hz,lH,6.55d,J=6.6Hz,1H,6.23s,lH,5.48-5.25m,1H,4.77dt,J=18.1,7.6Hz,lH,4.28-4.18m,1H,4.13-3.88m,3H,2.17t,J=20.5Hz,2H,2·07-1·93m,2H,I·77-1·44m,6H·ESIMS[M+H]+，C17H25CIFN4O8P2，计算值529·I,实测值529.1〇实施例125合成[{[2R，3R，4S，5R-5-6-氯-4-{[IS-1-苯基乙基]氨基}-IH-吡唑[3，4-b]吡啶-1-基-4-氟-3-羟基氧杂环戊烷-2-基]甲氧基}轻基磷酰基-甲基]膦酸[0365]标题化合物用类似实施例124的方法合成。1HNMR400MHz，DMS0-d6δ8.40s，lH，8.23d，J=7.1Hz，lH,7.44-7.37m，2H,7.37-7.28m，2H，7.26-7.16m，lH，6.54d，J=6.5Hz,lH,6.04s,lH,5.36dt,J=53.5,7.IHz,1H,4.93-4.67m,2H,4.27-4.19m,1H,4.14-4.02m,lH,3.98-3.85m,1H,2.17t,J=20.5Hz,2H,1.52d,J=6.4Hz,3H•ESIMS[M+H]+，C2QH25ClFN4O8P2，计算值565·I，实测值565·2，实施例126合成[{[2R，3R，4S，5R-5-6-氯-4-{[IR-1-苯基乙基]氨基}-IH-吡唑[3，4-b]吡啶-1-基-4-氟-3-羟基氧杂环戊烷-2-基]甲氧基}轻基磷酰基-甲基]膦酸[0366]标题化合物用类似实施例124的方法合成。1HNMR400MHz，DMS〇-d6δ8.41s，lH，8.22d，J=7.1Hz，lH,7.43-7.36m，2H,7.36-7.27m，2H，7.26-7.17m，lH，6.54d，J=6.5Hz,lH,6.04s,lH,5.37dt,J=53.7,7.2Hz,1H,4.96-4.67m,2H,4.27-4.18m,1H,4.13-4.01m,lH,3.97-3.87m,1H,2.18t,J=20.5Hz,2H,1.52d,J=6.4Hz,3H•ESIMS[M+H]+，C2QH25CIFN4O8P2，计算值565·I,实测值565·2·实施例127合成[{[2R，3S，4R，5R-5-2-氯-4-{[IS-1-2-氟苯基）乙基]氨基}-7H-吡咯[2，3-d]嘧啶-7-基-3,4-二羟基氧杂环戊烷-2-基]甲氧基}轻基磷酰基-甲基]膦酸[0367]步骤a:向2，4-二氯-7H-吡咯[2，3-d]嘧啶（14·8g，78·9mmo1和溴化物（40g，118·3mmol，I·5当量在无水CH3CN600mL的混合物中加入Cs2CO338·6g，118·3mmol，I·5当量），反应混合物在室温下搅拌过夜。用娃胶蒸发并通过柱层析Si〇2，Hex—Hex:EtOAc，2:8纯化，得到白色固体（13·8g，39%ASIMS[M+H]+，C17H18Cl2N3O7，计算值446·0，实测值446.1.[0368]步骤b和步骤用与实施例1类似方法进行。1HNMR400MHz，DMS〇-d6δ8.38d，J=7.9Ηζ,1Η,7.47-7.36m,2H,7.32-7.23m,1H,7.20-7.09m,2H,6.81s,lH,5.96dJ=6.0Hz,lH,5.58t,J=7.3Hz,lH,4.29t,J=5.7Hz,1H,4.14-3.96m,4H,2.24tJ=20.5Hz,2H,1.51d,J=6.9Hz，3H.ESI]\^[]«+扣+，〇2。1125：1卩他〇9?2，计算值581.1，实测值581.2.实施例128合成[{[2R，3S，4R，5R-5-2-氯-4-{[IS-I-3-氟苯基）乙基]氨基}-7H-吡咯[2，3-d]嘧啶-7-基-3,4-二羟基氧杂环戊烷-2-基]甲氧基}轻基磷酰基-甲基]膦酸[0369]标题化合物用类似实施例127的方法合成=1HNMR400MHz，DMS〇-d6δ8.34d，J=8·1Ηζ，1Η,7.42-7.30m，2H,7.26-7.16m，2H,7.08-6.98m，lH,6.77s，lH,5.97d，J=6.0Hz,lH,5.45-5.33m,lH,4.29t,J=5.5Hz,1H,4.14-3.98m,4H,2.24dJ=20·5Hz，2H，I·51d，J=6·8Hz，3H·ESMS[M+H]+，C2〇H25C1FN4〇9P2，计算值581·I，实测值581.2.实施例129合成[{[2R，3S，4R，5R-5-2-氯-4-{[IS-1-4-氟苯基）乙基]氨基}-7H-吡咯[2，3-d]嘧啶-7-基-3,4_二羟基氧杂环戊烷-2-基]甲氧基}轻基-磷酰基）甲基]膦酸[0370]标题化合物用类似实施例127的方法合成。1HNMR400MHz，DMS0-d6δ8.32d，J=8·0Ηζ，1Η,7.46-7.34m，3H,7.17-7.08m，2H,6.76s，lH,5.97d，J=6.3Hz，1H，5.44-5.33m,lH,4.29t,J=5.8Hz,1H,4.14-3.97m,4H,2.24d,J=20.5Hz,2H,1.50d,J=6·9Hz,3H·ESIMS[M+H]+，C2〇H25C1FN4〇9P2，计算值581·I,实测值581·2·实施例130合成[{[2R，3R，4S，5R-5-2-氯-4-{[IR-1-苯基乙基]氨基}-7H-吡咯[2，3-d]嘧啶-7-基-4-氟-3-羟基氧杂环戊烷-2-基]甲氧基}轻基磷酰基-甲基]膦酸[0371]标题化合物用实施例65类似的方法合成。1HNMR400MHz，DMS0-d6S8.36d，J=8.4Hz,lH,7.39d,J=7.6Hz,2H,7.35-7.23m,3H,7.21t,J=7.2Hz,1H,6.78s,lH,6.44dd,J=15.5,4.6Hz,lH,5.40t,J=8.IHz,1H,4.40dtJ=18.8,4.6Hz,1H,4.13d,J=6.7Hz,2H,3.95q,J=5.1Hz,lH,2.22t,J=20.3Hz,2H,1.51d,J=7.OHz,3H•ESIMS[Μ-ΗΓ，C2Q9H23CIFN4O8P2，计算值563·I,实测值563·2·实施例131合成[{[2R，3R，4S，5R-5-2-氯-4-{[IS-I-苯基乙基]氨基}-7H-吡咯[2，3-d]嘧啶-7-基-4-氟-3-羟基氧杂环戊烷-2-基]甲氧基}轻基磷酰基-甲基]膦酸[0372]标题化合物用实施例65类似的方法合成。1HNMR400MHz，DMS〇-d6δ8.37d，J=8.3Ηζ,1Η,7.39d,J=7.7Hz,2H,7.31t,J=7.5Hz,2H,7.28-7.16m,2H,6.79s,lH,6.44dd,J=15.8,4.5Hz,lH,5.39s,lH,4.39dtJ=18.7,4.4Hz,1H,4.12m,2H,3.95q,J=5.1Hz,lH,2.23t,J=20.5Hz,2H,1.51d,J=7.OHz,3H.ESIMS[M+H]+,C20H25ClFN4O8P2，计算值565·I，实测值565·2·实施例132合成[{[2R，3R，4S，5R-5-2-氯-4-{[IS-I-3-氟苯基）乙基]氨基}-7H-吡咯[2，3-d]嘧啶-7-基-4-氟-3-羟基氧杂环戊烷-2-基]甲氧基}轻基-磷酰基）甲基]膦酸[0373]标题化合物用实施例65类似的方法合成。1HNMR400MHz，DMS0-d6δ8.40d，J=8.0Hz,1H,7.40-7.16m,4H,7.03td,J=8.7,2.6Hz,1H,6.78d,J=3.9Hz,1H,6.45dd,J=15.7,4.4Hz,lH,5.43-5.34m,1H,5.11dt,J=52.7,4.OHz,1H,4.38dq,J=18.7,4.5Hz,lH,4.18-4.06m,1H,3.96q,J=5.OHz,1H,2.25t,J=20.5Hz,2H,1.51d,J=6·9Hz,3H·ESIMS[Μ-ΗΓ，C2OH22ClF2N4O8P2，计算值581·I,实测值581·2·实施例133合成[{[2R，3R，4S，5R-5-2-氯-4-{[IR-1-4-氟苯基）乙基]氨基}-7H-吡咯[2，3-d]嘧啶-7-基-4-氟-3-羟基氧杂环戊烷-2-基]甲氧基}轻基-磷酰基）甲基]膦酸[0374]标题化合物用实施例65类似的方法合成。1HNMR400MHz，DMS0-d6δ8.37d，J=8.1Ηζ,1Η,7.42dd,J=8.4,5.5Ηζ,2Η,7.26t,J=3.IHz,1Η,7.22-7.09m,2Η,6.77d,J=3.6Hz,lH,6.44dd,J=15.5,4.5Hz,1Η,5.43-5.34m,1Η,5.14dt,J=52.7,4.0Ηζ,1Η,4.40dtJ=18.7,4.3Hz,1H,4.20-4.02m,2H,3.95q,J=5.IHz,1H,2.24t,J=20.5Hz,2H,1.50d,J=7.0Hz,3H.ESIMS[Μ-ΗΓ，C2QH22ClF2N4O8P2，计算值581·I，实测值581·2·实施例134合成[{[2R，3R，4S，5R-5-2-氯-4-{[IS-1-4-氟苯基）乙基]氨基}-7H-吡咯[2，3-d]嘧啶-7-基-4-氟-3-羟基氧杂环戊烷-2-基]甲氧基}轻基-磷酰基）甲基]膦酸[0375]标题化合物用实施例65类似的方法合成。1HNMR400MHz，DMS0-d6δ8.38d，J=7.7Ηζ,1Η,7.41dd,J=8.6,5.5Hz,2H,7.26s,lH,7.18-7.08m,2H,6.77s,lH,6.44dd,J=15.6,4.3Hz,lH,5.38s,lH,5.24-4.96m,1H,4.45-4.34m,1H,4.13s,2H,3.95d,J=5.2Hz,lH,2.23t,J=20.4Hz,2H,1.50d,J=7.IHz,3H.ESIMS[M+H]+,C20H24C1F2N4〇8P2，计算值583·I，实测值583·2·实施例135合成[{[2R，3R，4S，5R-5-2-氯-4-{[IS-1-2-氟苯基）乙基]氨基}-7H-吡咯[2，3-d]嘧啶-7-基-4-氟-3-羟基氧杂环戊烷-2-基]甲氧基}轻基-磷酰基）甲基]膦酸[0376]标题化合物用实施例65类似的方法合成。1HNMR400MHz，DMS0-d6δ8.46d，J=7.8Ηζ,1Η,7.44t,J=7.8Hz,1H,7.28dtJ=11.3,4.5Hz,2H,7.17q,J=8.1,7.4Hz,2H,6.83d,J=3.9Hz,lH,6.47dd,J=15.7,4.5Hz,1H,5.60t,J=7.4Hz,1H,5.13dt,J=52.5,4.2Hz,lH,4.41dtJ=18.8,4.4Hz,1H,4.14td,J=12.0,10.7,5.7Hz,2H,3.97q,J=5.0Hz,lH,2.27t,J=20.5Hz,2H,1.53d,J=7.OHz,3H.ESIMS[M+H]+，C2QH24ClF2N4〇8P2，计算值583·I，实测值583·2·实施例136合成[{[2R，3R，4S，5R-5-2-氯-4-{[IR-1-2-氟苯基）乙基]氨基}-7H-吡咯[2，3-d]嘧啶-7-基-4-氟-3-羟基氧杂环戊烷-2-基]甲氧基}轻基-磷酰基）甲基]膦酸[0377]标题化合物用实施例65类似的方法合成。1HNMR400MHz，DMS0-d6S8.44s，lH，7.43t,J=7.8Hz,lH,7.28s,2H,7.21-7.09m,2H,6.44ddJ=15.8,4.7Hz,1H,5.59s,lH,5.14d,J=52.8Hz,lH,4.40dJ=18.9Hz,1H,4.13s,2H,3.95d,J=5.7Hz,1H,2.24t，J=20.7Hz，2H,1.51d,J=6.9Hz,3H.ESIMS[M+H]+，C2〇H24C1F2N4〇8P2,计算值583.1，实测值583.2.实施例137合成[{[2R，3R，4S，5R-5-2-氯-4-{[IR-1-3-氟苯基）乙基]氨基}-7H-吡咯[2，3-d]嘧啶-7-基-4-氟-3-羟基氧杂环戊烷-2-基]甲氧基}轻基-磷酰基）甲基]膦酸[0378]标题化合物用实施例65类似的方法合成。1HNMR400MHz，DMS0-d6δ8.39d，J=8.1Ηζ,1Η,7.35td,J=8.0,7.5,6.0Hz,lH,7.31-7.17m,3Η,7.04td,J=8.6,2.5Hz,1Η,6.81-6.75m,lH,6.45dd,J=15.6,4.4Hz,1Η,5.44-5.35m,1Η,5.14dt,J=52.8,4.ΙΗζ,ΙΗ,4.40dtJ=18.8,4.4Ηζ,1Η,4.19-4.09m,1Η,3.95q,J=5.0Hz,1Η,2·24t,J=20·5Ηζ,2Η,1·50d,J=6·9Ηζ,3Η。ESIMS[Μ-ΗΓ，C20H22ClF2N4O8P2,计算值581.1，实测值581.2.实施例138合成[{[2R，3S，4R，51?-5-[6-氯-4-环戊基氨基-IH-咪唑[4，5-c]吡啶-1-基]-3，4-二羟基氧杂环戊烷-2-基]甲氧基}轻基磷酰基）甲基]膦酸[0379]步骤a:向β-D-呋喃核糖-I，2，3，5-四乙酸酯4·07g，12·8mmol和4，6-二氯-IH-咪唑[4，5-c]吡啶（2·Og，10·6mmol在ACN64mL的溶液中通过注射器加入TMS-OTf4·6mL，25.6mmol。接着滴加DBU1.9mL，12.8mmol，反应在室温下搅拌2小时。反应冷至TC并倒入饱和的NaHCO3溶液。该混合物转移至分液漏斗中并用DCM3x萃取。合并的有机物用MgSO4干燥，并且浓缩至干。粗材料（I.4g可使用而不作进一步纯化。ESIMS[M+H]+，CnHnCl2N3O7，计算值446.0,实测值446.1。[0380]步骤b:向含有二氯化物粗品（I.4g的螺旋顶烧瓶中加入环戊胺7mL。密封小瓶并80°C加热过夜。反应冷至室温，并且减压浓缩至干。粗产物重溶于DCM并通过柱层析SiO2，0至15%MeOHDCM纯化得到所需产品（352mgASIMS[M+H]+，C16H21ClN4O4，计算值368.1，实测值369.2.[0381]步骤C:标题化合物用类似实施例1的方法合成。1HNMR400MHz，DMS〇-d6δ8.33s，1Η,7.05s,lH,6.88s,lH,5.77d,J=5.9Hz,1H,4.43br.s,1H,4.28dd,J=5.9,5.0Hz,1H,4.21-4.04m,5H,2.28t,J=20.5Hz,2H,2.05-1.77m,2H,1.79-1.45m,7H.ESIMSDM-HhCnH25ClN4O9P2,计算值525.1，实测值525.2.实施例139合成[{[2R，3R，4S，5R-5-[6-氯-4-环戊基氨基-IH-咪唑[4，5-c]吡啶-I-基]-4-氟-3-羟基氧杂环戊烷-2-基]甲氧基}轻基磷酰基）甲基]膦酸[0382]步骤a:4，6-二氯-IH-咪唑[4，5-c]吡啶2·Og，10.6mmol和2-脱氧-2-氟一D-呋喃阿拉伯糖溴化物3，5-二苯甲酸酯（4.95g，11.7mmol;CAS:97614-44-3在50mL的乙腈溶液用CS2CO34.16g,12.8mmol处理。混合物室温搅拌3小时然后用乙酸乙酯稀释并用水和盐水洗涤。有机物用MgSO4干燥，并且减压浓缩。所得粗产物可使用而不作进一步纯化。ESIMS[M+H]+，C25H18Cl2FN3O5，计算值530.1，实测值530.2.[0383]步骤b:向含有二氯化物粗品（3.5g，6.6_〇1的螺旋顶烧瓶中加入环戊胺（ISmL。密封小瓶并80°C加热过夜。反应冷至室温，并且减压浓缩至干。粗产物重溶于DCM并通过柱层析说02,0至15%]\^0!1^1纯化得到所需产物』31]\^[]\«1]+，：16!12^仏〇3，计算值371.1，实测值371.2.[0384]步骤c:标题化合物用类似实施例1的方法合成=1HNMR400MHz，DMS〇-d6δ8.22d，J=1.8Hz,lH,7.06s,2H,6.98-6.82m,1H,6.37ddJ=15.9,4.4Hz,1H,5.21dtJ=52.4,3.8Hz,lH,4.53-4.33m,2H,4.21t,J=5.8Hz,2H,4.00q,J=4.9Hz,1H,2.28t，J=20.4Hz,2H,1.93s,2H,1.74-1.47m,7H.ESIMS[M-H]_，Ci7H24ClFN4〇8P2,计算值527.1，实测值527.2.实施例140合成[{[2R，3R，4S，5R-5-{6-氯-4-[环戊基（甲基氨基]-IH-咪唑[4，5-c]吡啶-1-基}-4-氟-3-羟基氧杂环戊烷-2-基]甲氧基}轻基磷酰基-甲基]膦酸[0385]标题化合物用类似实施例139的方法合成。1HNMR400MHz，DMS0-d6S8.24d，J=1.8Hz,lH,6.98d,J=0.7Hz,lH,6.39ddJ=15.4,4.4Hz,1H,5.80p,J=7.7Hz,1H,5.41-5.03m，lH,4.43ddd，J=19.9,5·4,3·5Ηζ，1Η,4.31-4.14m，2H,4.01q，J=4.9Hz，lH,3.15s，4H,2.29t，J=20.5Hz，2H,1.94-1.47m，9H.ESIMS[M-H]-，C18H26ClFN4OsP2，计算值541.1，实测值541.2.表I:具体实施例（效力:CD73IC5q:+表示1μΜ，++表示IOOnM至ΙμΜ，+++表示〈ΙΟΟηΜ.生物实验材料和方法[0386]在指出之处或下面的实施例中使用以下通用材料和方法：[0387]科学文献中描述了分子生物学中的标准方法（参见例如Sambrook和Russe112001分子克隆，第3版，冷泉港实验室出版社，冷泉港，NY;和Ausubel等2001分子生物学最新方案，第1-4卷，约翰威利父子公司，纽约，纽约州，其描述了在细菌细胞中的克隆和DNA诱变第1卷），在哺乳动物细胞和酵母中的克隆第2卷），糖缀合物和蛋白质表达第3卷和生物信息学第4卷）。[0388]科学文献描述了用于蛋白质纯化的方法、包括免疫沉淀、色谱法、电泳、离心和结晶、以及化学分析、化学修饰、翻译后修饰、融合蛋白的产生和蛋白质的糖基化参见例如Coligan等2000蛋白质科学目前的实验方案，第1-2卷，约翰威利父子公司，纽约）。[0389]可以获得用于确定例如抗原片段、前导序列、蛋白质折叠、功能域、糖基化位点和序列比对的软件包和数据库（参见，例如GCG威斯康星包装Accelrys公司，圣地亚哥，加利福尼亚州）；和DeCypher™TimeLogic公司，水晶湾，内华达州）。[0390]文献中有丰富的可用作评价本文所述化合物的基础的测定和其他实验技术。[0391]抑制胞外_5’-核苷酸酶活性.评估化合物以确定它们的胞外-5’-核苷酸酶CD73抑制活性。简而言之，使用人⑶73http:www·uniprot·orguniprotP21589和哺乳动物瞬时表达载体P21589.1的分子克隆，通过LakePharma贝尔蒙，加利福尼亚州）产生稳定转染人⑶73的CHO-Kl细胞。在含有5ygmL嘌呤霉素和200ygmL潮霉素B的⑶OptiCHO细胞培养基英杰，货号#12681-011中进行抗生素选择后，收集CHO-⑶73细胞的悬浮液合并物，在7.5%DMSO中在没有抗生素的细胞培养基冷冻。[0392]在实验当天，将一小瓶CH0-CD73细胞解冻并悬浮在由20mMHEPES，pH7.4，137mMNaCl，5.4mMKCl，1.3mMCaCl2,4.2mMNaHCO3和0.1%葡萄糖组成的测定培养基中。为了测试化合物抑制⑶73酶活性的能力，将2yL的500μΜ溶于DMSO50x的化合物加入到含有58yL测定缓冲液的96孔聚苯乙烯板中。接下来，将20yL在测定缓冲液中的CH0-CD73细胞加入到测定板中，然后加入20yL在测定缓冲液中的125μΜAMP腺苷5’-单磷酸盐一水合物）。最终测定条件由在2%DMS0和25μΜΑΜΡ底物中的每孔2500个细胞组成。孵育50分钟（37°C和5%CO2后并在225Xg下离心5分钟，将80yL上清液转移到预先分配有20yLPiColorLockGold比色测定试剂Thermo,目录号3030030的96孔色谱板（SpectraPlate珀金埃尔默，cat#6005640中。通过在EnVisionMultilabel读板器珀金埃尔默上在620nm处读取吸光度来测定无机磷酸盐的量。CD73的酶活性基于产生的磷酸盐的量。活性百分比是基于DMSO和没有细胞的对照孔计算的。通过GraphPadPrism软件中活性百分比的四参数非线性回归拟合确定化合物的IC5〇值。[0393]药效学和药代动力学评价.药效学测定可以基于CD73介导的腺苷血清水平的测量。腺苷水平可以通过HPLC分析确定，并且血清化合物水平也可以任选地在相同的HPLC运行中测定。[0394]本文描述了本发明的特定实施例，包括发明人已知的用于实施本发明的最佳模式。在阅读前述说明后，所公开的实施方案的变化对于本领域的技术人员而言可能变得明显，并且预期那些技术人员可以适当地采用这样的变化。因此，本发明旨在以不同于本文具体描述的方式来实施，并且本发明包括适用法律允许的所附权利要求书中所述主题的所有修改和等同物。此外，除非本文另有说明或者与上下文明显矛盾，否则本发明涵盖上述要素在其所有可能变型中的任何组合。[0395]本说明书中引用的所有出版物、专利申请、登录号和其他参考文献都通过引用并入本文，如同每个单独的出版物或专利申请被具体地和单独地指出通过引用并入。

权利要求：1.一种具有下式的化合物：或其药学上可接受的盐，水合物或溶剂合物，其中，各个R1独立地选自由氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的芳基和-CR2R2-O-C⑹-OR3构成的组，或两个R1任选地组合形成5-至7-元环；各个R2独立地选自由H和任选取代的C1-C6烷基构成的组；各个R3独立地选自由HX1-C6烷基和任选取代的芳基构成的组；R5选自由H和任选取代的C1-C6烷基构成的组；X为〇;A选自由以下构成的组：和Het选自由以下构成的组：其中波浪线表示与化合物其余部分的连接点，以及其中：Ra选自由H、NH2、NHR7、NHC⑼R7、NR7R7、R7、OH、SR7和OR7构成的组；Rb选自由H、卤素、NH2、NHR7、NR7R7、R7、OH和OR7构成的组；Rc和Rd独立地选自由H、卤素、卤代烷基、^〗、^!?7、·7!?7、!?7』!^!?7』!?7』：^7、]1-^〗、-X1-NHR7、-X1-NR7R7、-X1-OH、-X1-OR7、-X1-SR7和-X1-SO2R7构成的组；RlPRf独立地选自由H、卤素和任选取代的C1-C6烧基构成的组；各个X1SC1-C4亚烷基;和各个R7独立地选自由以下构成的组:任选取代的C1-Ciq烷基、任选取代的C2-Ciq烯基、任选取代的C2-Ciq炔基、任选取代的C3-C7环烷基、任选取代的C3-C7环烷基C1-C4烷基、任选取代的4-7元环杂烷基、任选取代的4-7元环杂烷基C1-C4烧基、任选取代的芳基、任选取代的芳基C1-C4烷基、任选取代的芳基C2-C4烯基、任选取代的芳基C2-C4炔基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基C1-C4烷基、任选取代的杂芳基C1-C4烯基、任选取代的杂芳基C2-C4炔基，以及任选地，与氮原子相连的两个R7基团连接在一起形成任选地与芳环稠合的4-至7-元杂环。2.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，水合物或溶剂合物，其中A为3.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，水合物或溶剂合物，其中Het选自由以下构成的组：4.如权利要求1所述的化合物，具有下式：或其药学上可接受的盐，水合物或溶剂合物。5.如权利要求4所述的化合物，或其药学上可接受的盐，水合物或溶剂合物，其中Ra选自由NH2、NHR7、NR7R7、SR7和OR7构成的组。6.如权利要求4所述的化合物，或其药学上可接受的盐，水合物或溶剂合物，其中Re选自由卤素、R7、OR7、SR7、SO2R7、-X1-NH2、-X1-NHR7、-X1-NR7R7、-X1-OH、-X1-OR7、-X1-SR7和-X1-SO2R7构成的组。7.如权利要求4所述的化合物，或其药学上可接受的盐，水合物或溶剂合物，其中Re为H。8.—种具有下式的化合物：或其药学上可接受的盐，水合物或溶剂合物，其中，各个R1独立地选自由氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的芳基和-CR2R2-O-C⑹-OR3构成的组，或两个R1任选地组合形成5-至7-元环；各个R2独立地选自由H和任选取代的C1-C6烷基构成的组；各个R3独立地选自由HX1-C6烷基和任选取代的芳基构成的组；R5选自由H和任选取代的C1-C6烷基构成的组；X选自由CKCft^PS构成的组；A选自由以下构成的组：其各自任选被1至5个R6取代基取代，且其中下标η是O至3的整数；Z选自由CH2、CHR6、NR6和O构成的组；各个R6独立地选自由!1、013、0!1、^?、任选取代的：1-：6烷基和0：0-：1-：6烷基构成的组;和任选在相邻环顶点上的两个R6基团连接在一起形成含有至少一个杂原子作为环顶点的5-至6-元环;和Het选自由以下构成的组：其中波浪线表示与化合物其余部分的连接点，以及其中：Ra选自由H、NH2、NHR7、NHC⑼R7、NR7R7、R7、OH、SR7和OR7构成的组；Rb选自由H、卤素、NH2、NHR7、NR7R7、R7、OH和OR7构成的组；Rc和Rd独立地选自由H、卤素、卤代烷基、^〗、^!?7、·7!?7、!?7、。!!、。!?7』!?7』。：^、]1-?^、-X1-NHR7、-X1-NR7R7、-X1-OH、-X1-OR7、-X1-SR7和-X1-SO2R7构成的组；RlPRf独立地选自由H、卤素和任选取代的C1-C6烧基构成的组；各个X1SC1-C4亚烷基;和各个R7独立地选自由以下构成的组:任选取代的C1-Ciq烷基、任选取代的C2-Ciq烯基、任选取代的C2-Ciq炔基、任选取代的C3-C7环烷基、任选取代的C3-C7环烷基C1-C4烷基、任选取代的4-7元环杂烷基、任选取代的4-7元环杂烷基C1-C4烧基、任选取代的芳基、任选取代的芳基C1-C4烷基、任选取代的芳基C2-C4烯基、任选取代的芳基C2-C4炔基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基C1-C4烷基、任选取代的杂芳基C1-C4烯基、任选取代的杂芳基C2-C4炔基，以及任选地，与氮原子相连的两个R7基团连接在一起形成任选地与芳环稠合的4-至7-元杂环；前提是所述化合物不是其中X、A和Het组合得到以下的那些化合物，其中RgSH或两个把基团组合形成缩丙酮；以及以下任一：11^和1^为氢以及俨为-^1-0〇12?11、-3〇^11、-冊2、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、苯基氨基、苄基氨基、1-苯基乙基氨基、2-苯基乙基氨基、N-节基-N-乙基氨基、N-节基-N-甲基氨基、二节基氨基、4_氨基节基氨基、2_氯节基氨基、3-氯节基氨基、4-氯节基氨基、4-轻基节基氨基、4-甲氧基节基氨基、4-硝基节基氨基、或4-氨磺酰基苄基氨基;或iiRe为氢，1^为_順2，和1^为溴、氯、氨基甲基或硫代乙基;或iiiRe为氢，Ra为苄基氨基，以及Re为溴;或ivRe为氨基，Re为氢，以及把为-順2、二甲基氨基、二乙基氨基、苄基氨基或N-苄基-N-甲基氨基;或VR°为氯，Re3为氢，和RaS-NH2、苄基氨基、2-氯苄基氨基、1-苯基乙基氨基、⑸-1-苯基乙基氨基、（R-I-苯基乙基氨基或N-苄基-N-甲基氨基;或viRe为碘，Re为氢，和把为-懸、苄基氨基或N-苄基-N-甲基氨基;或viiRa为氨基，Re为氢，和ReS昵嗪基、硫代烯丙基或环己基乙硫基。9.如权利要求8所述的化合物，其中A为：其被1至5个R6任选取代。10.如权利要求9所述的化合物，其中A选自由以下构成的组：11.如权利要求8所述的化合物，其中Het为：12.如权利要求9所述的化合物，其中Het具有下式：13.如权利要求12所述的化合物，其中F不为氢。14.如权利要求13所述的化合物，具有选自由以下公式构成的组：其中各个Rg独立地选自由H和CO-C1-C6烷基构成的组。15.如权利要求14所述的化合物，其中X为氧。16.如权利要求15所述的化合物，其中Re3为氢。17.如权利要求16所述的化合物，其中各个Rg为氢。18.如权利要求8所述的化合物，其中R5为H。19.如权利要求8所述的化合物，其中R5为H，和X为0。20.如权利要求8所述的化合物，其中R5为H，X为0,和各个R1为H。21.如权利要求8所述的化合物，其中Het选自：22.如权利要求21所述的化合物，其中R5为H，X为0,和各个R1为Η。23.如权利要求21所述的化合物，其中R5为Η，Χ为0,各个R1为H，Re为HjPRa选自由ΝΗ2、NHR7和NR72构成的组。24.如权利要求21所述的化合物，其中R5为H，X为0，各个R1为H，Re3为H，Re不为H，和RaSNHR7025.如权利要求14所述的化合物，具有下式：26.如权利要求14所述的化合物，具有下式：-：υ27.如权利要求25所述的化合物，具有下式：28.如权利要求26所述的化合物，具有下式：29.如权利要求8所述的化合物，选自表1的化合物。30.—种药物组合物，其包含权利要求8所述的化合物，以及药学上可接受的赋形剂。31.—种治疗至少部分由CD73介导的疾病、病症或病况的方法，所述方法包括给需要的受试者施用有效量的权利要求8所述的化合物。32.如权利要求31所述的方法，其中所述化合物以能有效逆转或停止CD73介导的免疫抑制进程的量施用。33.如权利要求31所述的方法，其中所述疾病、病症或病况为癌症。34.如权利要求33所述的方法，其中所述癌症是前列腺癌、结肠癌、直肠癌、胰腺癌、子宫颈癌、胃癌、子宫内膜癌、脑癌、肝脏癌、膀胱癌、卵巢癌、睾丸癌、头部癌、颈部癌、皮肤癌包括黑素瘤和基底癌）、间皮衬里癌、白细胞癌包括淋巴瘤和白血病）、食管癌、乳房癌、肌肉癌、结缔组织癌、肺癌包括小细胞肺癌和非小细胞癌）、肾上腺癌、甲状腺癌、肾脏或骨骼;或者是成胶质细胞瘤、间皮瘤、肾细胞癌、胃癌、肉瘤包括卡波西肉瘤）、绒毛膜癌、皮肤基底细胞癌或睾丸精原细胞瘤。35.如权利要求33所述的方法，其中所述癌症选自由黑色素瘤、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、白血病、脑瘤、淋巴瘤、卵巢癌和卡波西肉瘤构成的组。36.如权利要求31所述的方法，其中所述疾病、病症或病况为选自下组的免疫相关的疾病、病症或病况:类风湿性关节炎、肾衰竭、狼疮、哮喘、牛皮癣、结肠炎、胰腺炎、变态反应、纤维化、贫血纤维肌痛、阿尔茨海默氏病、充血性心力衰竭、中风、主动脉瓣狭窄、动脉硬化、骨质疏松症、帕金森氏病、感染、克罗恩病、溃疡性结肠炎、过敏性接触性皮炎和其他湿瘆、系统性硬化症和多发性硬化症。37.—种组合，其包含权利要求8所述的化合物，以及至少一种额外的治疗剂。38.如权利要求37所述的组合，其中所述至少一种额外的治疗剂为化学治疗剂、免疫和或炎症调节剂、抗高胆固醇血症剂或抗感染剂。39.如权利要求37所述的组合，其中所述至少一种额外的治疗剂为免疫检查点抑制剂。40.—种试剂盒，其包含如权利要求8所述的化合物，以及至少一种额外的治疗剂。41.如权利要求40所述的试剂盒，其中所述至少一种额外的治疗剂为化学治疗剂、免疫和或炎症调节剂、抗高胆固醇血症剂或抗感染剂。42.如权利要求40所述的试剂盒，其中所述至少一种额外的治疗剂为免疫检查点抑制剂。43.—种治疗受试者癌症的方法，所述方法包括给需要的受试者施用有效量的如权利要求8所述的化合物和免疫检查点抑制剂。44.如权利要求43所述的方法，其中所述施用是在放射疗法之前、期间或之后进行。45.如权利要求43所述的方法，其中所述化合物和所述免疫检查点抑制剂组合施用。46.如权利要求43所述的方法，其中所述化合物和所述免疫检查点抑制剂按顺序施用。47.如权利要求43所述的方法，其中所述化合物在该免疫检查点抑制剂之后施用。48.如权利要求43所述的方法，其中所述化合物在该免疫检查点抑制剂之前施用。49.权利要求39所述的组合物、权利要求42所述的试剂盒和权利要求43所述的方法中的任一项，其中所述免疫检查点抑制剂选自由伊普利单抗、纳武单抗和拉立珠单抗构成的组。50.—种治疗受试者癌症的方法，所述方法包括给所述受试者施用有效量的如权利要求29所述的化合物和免疫检查点抑制剂。

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