申请/专利权人：普林斯匹亚生物制药公司

申请日：2016-06-02

公开（公告）日：2024-03-29

公开（公告）号：CN113149983B

主分类号：C07D471/04

分类号：C07D471/04;A61K31/4545;A61K31/496;A61K31/437;A61K45/06;A61P25/00;A61P37/00;A61P27/16;A61P27/02;A61P21/04;A61P35/00;A61P9/10;A61P37/06;A61P9/00;A61P37/02;A61P19/02;A61P17/06;A61P11/06;A61P17/00;A61P35/02;A61P43/00

优先权：["20150603 US 62/170,547","20151228 US 62/271,689"]

专利状态码：有效-授权

法律状态：2024.03.29#授权;2021.08.10#实质审查的生效;2021.07.23#公开

摘要：本发明提供化合物，所述化合物为酪氨酸激酶抑制剂，确切地说为布鲁顿Bruton酪氨酸激酶“BTK”抑制剂，且因此适用于治疗可通过抑制BTK治疗的疾病，例如癌症、自身免疫性疾病、炎性疾病和血栓栓塞性疾病。还提供含有此些化合物的药物组合物和用于制备此些化合物的方法。

主权项：1.一种化合物或其医药学上可接受的盐，所述化合物选自：R-2-3-4-氨基-2-氧代-3-4-苯氧苯基-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基哌啶-1-羰基-4,4-二甲基戊-2-烯腈；R-2-3-4-氨基-2-氧代-3-4-苯氧苯基-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基哌啶-1-羰基-3-四氢-2H-吡喃-4-基丙烯腈；R-2-3-4-氨基-2-氧代-3-4-苯氧苯基-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基哌啶-1-羰基-3-1-甲基环丁基丙烯腈；R-2-3-4-氨基-2-氧代-3-4-苯氧苯基-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基哌啶-1-羰基-4-甲基-4-吗啉戊-2-烯腈；R-2-3-4-氨基-2-氧代-3-4-苯氧苯基-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基哌啶-1-羰基-4-甲基-4-4-氧杂环丁-3-基哌嗪-1-基戊-2-烯腈；R-2-3-4-氨基-2-氧代-3-4-苯氧苯基-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基哌啶-1-羰基-4-甲基-4-4-2,2,2-三氟代乙基哌嗪-1-基戊-2-烯腈；R-2-3-4-氨基-2-氧代-3-4-苯氧苯基-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基哌啶-1-羰基-4-甲基-4-1-甲基哌啶-4-基戊-2-烯腈；R-2-3-4-氨基-2-氧代-3-4-苯氧苯基-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基哌啶-1-羰基-3-环丁基丙烯腈；R-2-3-4-氨基-2-氧代-3-4-苯氧苯基-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基哌啶-1-羰基-4-4-2-甲氧乙基哌嗪-1-基-4-甲基戊-2-烯腈；R-甲基4-5-3-4-氨基-2-氧代-3-4-苯氧苯基-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基哌啶-1-基-4-氰基-2-甲基-5-氧代戊-3-烯-2-基哌嗪-1-羧酸酯；R-2-3-4-氨基-2-氧代-3-4-苯氧苯基-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基哌啶-1-羰基-6-羟基-4-2-羟乙基十六-2-烯腈；S-2-2-4-氨基-2-氧代-3-4-苯氧苯基-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基甲基吡咯烷-1-羰基-4,4-二甲基戊-2-烯腈；S-2-2-4-氨基-2-氧代-3-4-苯氧苯基-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基甲基吡咯烷-1-羰基-4-甲基-4-4-氧杂环丁-3-基哌嗪-1-基戊-2-烯腈；S-2-2-4-氨基-2-氧代-3-4-苯氧苯基-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基甲基吡咯烷-1-羰基-4-甲基-4-吗啉戊-2-烯腈；S-甲基4-5-2-4-氨基-2-氧代-3-4-苯氧苯基-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基甲基吡咯烷-1-基-4-氰基-2-甲基-5-氧代戊-3-烯-2-基哌嗪-1-羧酸酯；R-2-3-4-氨基-2-氧代-3-4-苯氧苯基-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基哌啶-1-羰基-4-甲基-4-4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基戊-2-烯腈；2-R-3-4-氨基-2-氧代-3-4-苯氧苯基-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基哌啶-1-羰基-4-3R,5S-3,5-二甲基哌嗪-1-基-4-甲基戊-2-烯腈；R-2-3-4-氨基-2-氧代-3-4-苯氧苯基-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基哌啶-1-羰基-3-四氢-2H-噻喃-4-基丙烯腈；R-2-3-4-氨基-2-氧代-3-4-苯氧苯基-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基哌啶-1-羰基-4-甲基-4-3-氧代哌嗪-1-基戊-2-烯腈；R-2-3-4-氨基-3-4-2,6-二氟苯氧基苯基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基哌啶-1-羰基-4-甲基-4-4-氧杂环丁-3-基哌嗪-1-基戊-2-烯腈；R-2-3-4-氨基-3-4-2,3-二氟苯氧基苯基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基哌啶-1-羰基-4-甲基-4-4-氧杂环丁-3-基哌嗪-1-基戊-2-烯腈；R-2-3-4-氨基-3-3-氟代-4-苯氧苯基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基哌啶-1-羰基-4-甲基-4-4-氧杂环丁-3-基哌嗪-1-基戊-2-烯腈；R-2-3-4-氨基-3-2-氟代-4-苯氧苯基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基哌啶-1-羰基-4-甲基-4-4-氧杂环丁-3-基哌嗪-1-基戊-2-烯腈；R-2-3-4-氨基-3-3-甲基-4-苯氧苯基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基哌啶-1-羰基-4-甲基-4-4-氧杂环丁-3-基哌嗪-1-基戊-2-烯腈；R-2-3-4-氨基-2-氧代-3-4-苯氧苯基-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基哌啶-1-羰基-4-5,6-二氢-[1,2,4]三唑[4,3-a]吡嗪-78H-基-4-甲基戊-2-烯腈；R-2-3-4-氨基-2-氧代-3-4-苯氧苯基-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基哌啶-1-羰基-4-甲基-4-4-3-甲基氧杂环丁-3-基哌嗪-1-基戊-2-烯腈；S-2-2-4-氨基-2-氧代-3-4-苯氧苯基-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基甲基吡咯烷-1-羰基-4-甲基-4-4-甲基哌嗪-1-基戊-2-烯腈；S-2-2-4-氨基-2-氧代-3-4-苯氧苯基-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基甲基吡咯烷-1-羰基-4-甲基-4-4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基戊-2-烯腈；S-2-2-4-氨基-2-氧代-3-4-苯氧苯基-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基甲基吡咯烷-1-羰基-4-甲基-4-甲基氧杂环丁-3-基氨基戊-2-烯腈；R-2-3-4-氨基-2-氧代-3-4-苯氧苯基-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基哌啶-1-羰基-3-4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基丙烯腈；R-2-3-4-氨基-3-4-2-氟苯氧基苯基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基哌啶-1-羰基-4-甲基-4-4-氧杂环丁-3-基哌嗪-1-基戊-2-烯腈；R-2-3-4-氨基-2-氧代-3-4-苯氧苯基-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基哌啶-1-羰基-3-1-氧化四氢-2H-噻喃-4-基丙烯腈；R-2-3-4-氨基-2-氧代-3-4-苯氧苯基-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基哌啶-1-羰基-4-4-乙基-3-氧代哌嗪-1-基-4-甲基戊-2-烯腈；R-2-3-4-氨基-2-氧代-3-4-苯氧苯基-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基哌啶-1-羰基-3-环丙基丙烯腈；R-2-3-4-氨基-2-氧代-3-4-苯氧苯基-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基哌啶-1-羰基-3-4-甲基-1-氧杂环丁-3-基哌啶-4-基丙烯腈；R-叔丁基4-5-3-4-氨基-2-氧代-3-4-苯氧苯基-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基哌啶-1-基-4-氰基-2-甲基-5-氧代戊-3-烯-2-基哌嗪-1-羧酸酯；R-4-4-乙酰哌嗪-1-基-2-3-4-氨基-2-氧代-3-4-苯氧苯基-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基哌啶-1-羰基-4-甲基戊-2-烯腈；2-R-3-4-氨基-2-氧代-3-4-苯氧苯基-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基哌啶-1-羰基-4-1R,5S-3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基-4-甲基戊-2-烯腈；R-2-3-4-氨基-2-氧代-3-4-苯氧苯基-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基哌啶-1-羰基-3-1-苯基环丙基丙烯腈；R-2-3-4-氨基-2-氧代-3-4-苯氧苯基-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基哌啶-1-羰基-4-甲基-4-哌嗪-1-基戊-2-烯腈；R-2-3-4-氨基-2-氧代-3-4-苯氧苯基-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基哌啶-1-羰基-3-1-甲基环丙基丙烯腈；R-2-3-4-氨基-2-氧代-3-4-苯氧苯基-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基哌啶-1-羰基-4,4-二甲基-5-4-甲基哌嗪-1-基-5-氧代戊-2-烯腈；R-5-3-4-氨基-2-氧代-3-4-苯氧苯基-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基哌啶-1-基-4-氰基-N,N,2,2-四甲基-5-氧代戊-3-烯腈；R-2-3-4-氨基-2-氧代-3-4-苯氧苯基-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基哌啶-1-羰基-4,4-二甲基-5-4-氧杂环丁-3-基哌嗪-1-基-5-氧代戊-2-烯腈；R-2-3-4-氨基-2-氧代-3-4-苯氧苯基-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基哌啶-1-羰基-3-2,2-二氟环丙基丙烯腈；2-R-3-4-氨基-2-氧代-3-4-苯氧苯基-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基哌啶-1-羰基-3-1R,5S-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-6-基丙烯腈；R-2-3-4-氨基-2-氧代-3-4-苯氧苯基-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基哌啶-1-羰基-4-甲基-4-6-4-甲基哌嗪-1-基吡啶-2-基戊-2-烯腈；R-2-3-4-氨基-2-氧代-3-4-苯氧苯基-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基哌啶-1-羰基-4-甲基-4-吡啶-2-基戊-2-烯腈；R-2-3-4-氨基-2-氧代-3-4-苯氧苯基-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基哌啶-1-羰基-4-甲基-4-4-4-甲基哌嗪-1-基吡啶-2-基戊-2-烯腈；R-4-氨基-2-3-4-氨基-2-氧代-3-4-苯氧苯基-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基哌啶-1-羰基-4-甲基戊-2-烯腈；R-2-3-4-氨基-2-氧代-3-4-苯氧苯基-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基哌啶-1-羰基-4-3,3-二氟吡咯烷-1-基-4-甲基戊-2-烯腈；2-R-3-4-氨基-2-氧代-3-4-苯氧苯基-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基哌啶-1-羰基-4-S-3-甲氧吡咯烷-1-基-4-甲基戊-2-烯腈；2-R-3-4-氨基-2-氧代-3-4-苯氧苯基-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基哌啶-1-羰基-4-R-3-甲氧吡咯烷-1-基-4-甲基戊-2-烯腈；2-R-3-4-氨基-2-氧代-3-4-苯氧苯基-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基哌啶-1-羰基-4-甲基-4-R-6-氧代六氢吡咯[1,2-a]吡嗪-21H-基戊-2-烯腈；2-R-3-4-氨基-2-氧代-3-4-苯氧苯基-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基哌啶-1-羰基-4-R-2-甲氧甲基吡咯烷-1-基-4-甲基戊-2-烯腈；2-R-3-4-氨基-2-氧代-3-4-苯氧苯基-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基哌啶-1-羰基-4-S-2-甲氧甲基吡咯烷-1-基-4-甲基戊-2-烯腈；2-R-3-4-氨基-2-氧代-3-4-苯氧苯基-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基哌啶-1-羰基-4-甲基-4-S-6-氧代六氢吡咯[1,2-a]吡嗪-21H-基戊-2-烯腈；R-2-3-4-氨基-2-氧代-3-4-苯氧苯基-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基哌啶-1-羰基-3-4-乙基四氢-2H-吡喃-4-基丙烯腈；和R-2-3-4-氨基-2-氧代-3-4-苯氧苯基-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基哌啶-1-羰基-3-4-甲氧甲基四氢-2H-吡喃-4-基丙烯腈。

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