申请/专利权人：零壹人工智能科技研究院(南京)有限公司

申请日：2024-01-30

公开（公告）日：2024-04-05

公开（公告）号：CN117647639B

主分类号：G01N33/50

分类号：G01N33/50;G01N33/574;G01N33/68;G01N1/30

优先权：

专利状态码：有效-授权

法律状态：2024.04.05#授权;2024.03.22#实质审查的生效;2024.03.05#公开

摘要：本发明公开了一种基于肠癌类器官及类器官移植瘤小鼠模型的药物筛选方法，涉及材料分析测试领域，首先进行肠癌类器官及类器官移植瘤小鼠模型的制备和基线评估，然后通过注射方式获取所述药物样品，然后通过质谱分析方式和差异评估分析算法模型对肿瘤内细胞和分子水平变化进行分析和验证，并根据实时角度与目标角度的偏差大小和方向计算石英晶体切割过程的调整转角，然后通过综合评估模块对治疗药物样品作用后肿瘤的状态参数进行评估，然后进行药物样品优化和选择；本发明能够基于肠癌类器官及移植瘤小鼠模型识别新的药物及其作用机制，为肠癌治疗提供更好的选择，提高药物研发的效率和准确性。

主权项：1.一种基于肠癌类器官及类器官移植瘤小鼠模型的药物筛选方法，其特征在于：包括以下步骤：步骤一、构建肠癌类器官和免疫缺陷型小鼠，通过体外培养手术组织或恶性积液构建所述肠癌类器官，以用做移植材料，并采用基因编辑对小鼠基因进行改造，获得免疫缺陷型小鼠，以提高小鼠对肠癌的易感性，所述肠癌类器官保留来源肿瘤组织的分子和表型特征；步骤二、收集和移植肠癌类器官，所述肠癌类器官形成并长势良好的情况下，通过移液管从培养板中进行收集，并去除基质胶后在离心管中用培养基重悬备用，所述肠癌类器官通过注射方式注射入所述免疫缺陷型小鼠的皮下，植入后1-4个月所述肠癌类器官在所述免疫缺陷型小鼠的体内形成肿瘤，开始治疗前肿瘤生长到200-500mm3，完成构建肠癌类器官及类器官移植瘤小鼠模型；步骤三、对所述肠癌类器官及类器官移植瘤小鼠模型进行基线评估和药物处理，所述肠癌类器官及类器官移植瘤小鼠模型通过免疫基因组化检测对开始药物作用之前的状态参数进行基线评估，并将基线评估结果作为所述肠癌类器官药物作用的起点数据，所述肠癌类器官及类器官移植瘤小鼠模型根据药物方案对进行药物处理，所述药物方案至少包括伊立替康、奥沙利铂和卡培他滨；步骤四、初步筛选药物样品并验证，所述肠癌类器官及移植瘤小鼠模型通过质谱分析方式和差异评估分析算法模型对肿瘤内细胞和分子水平变化进行分析和验证，以观察药物样品对特定靶标的影响和作用机制，并根据分析和验证结果初步筛选肠癌的治疗药物样品；步骤五、综合评估和筛选，所述肠癌类器官及类器官移植瘤小鼠模型通过综合评估模块对治疗药物样品作用后肿瘤的状态参数进行评估，并基于综合评估结果对所述治疗药物样品进行进一步筛选；步骤六、药物样品优化和选择，通过分子模拟自适应优化算法确定所述治疗药物样品的最优给药方式、给药剂量和药物疗效，以确定所述治疗药物样品的适用范围和安全性；所述差异评估分析算法模型采用所述基线评估结果作为初始化差异评价标准参数，以分析肿瘤内细胞和分子水平变化的相关性，当肿瘤内细胞和分子水平数据与初始化差异评价标准参数存在差异时，输出差异数据模型为： （1）在公式（1）中，表示所述药物样品的作用过程中肿瘤内细胞和分子水平变化输出函数，为肿瘤内细胞和分子水平变化的概率数，为配电所述药物样品的作用过程中肿瘤的实时状态参数数据，为所述药物样品的作用过程中输出数据的校准差值，；为了提高肿瘤内细胞和分子水平变化评估的精准度，通过计算极值的方式提高数据评估精确性，输出函数为： （2）在公式（2）中，表示所述药物样品的作用过程中肿瘤状态参数数据输出极限值，sup表示所述药物样品的作用过程中肿瘤状态参数可接受变化幅度范围，为所述药物样品的作用过程中的肿瘤状态变化相关系数函数，，表示肿瘤状态变化相关系数的函数特性，表示所述药物样品的作用过程中肿瘤状态的变量，根据肿瘤状态变化相关系数的函数特性，所述药物样品的作用过程中肿瘤状态参数可接受变化值函数公式为： （3）在公式（3）中，表示可接受变化值计量变化函数，表示所述药物样品的作用过程中肿瘤状态输出的总计量数据，表示所述药物样品的作用过程中肿瘤状态的第i个实际变量，表示所述药物样品的作用过程中所产生的自身损耗变量；根据公式（3）计算结果重新确定所述药物样品的作用过程中的标准参数，并根据标准参数计算肿瘤内细胞和分子水平变化的相关性，所述药物样品的作用过程中肿瘤状态变化幅度的函数公式为： （4）在公式（4）中，为所述药物样品的作用过程中肿瘤的可计量变化幅度，E为所述药物样品的作用过程中肿瘤的期望变化幅度，表示所述药物样品的作用过程中肿瘤状态的实际变量平均值，肿瘤内细胞和分子水平变化的相关性输出函数为： （5）在公式（5）中，为肿瘤内细胞和分子水平变化的相关性函数；所述分子模拟自适应优化算法包括治疗药物样品分子建模层、分子模拟层、自适应搜索层、优化算法层、药物动力学和药效学层和安全性评估层，所述分子模拟自适应优化算法确定所述治疗药物样品的最优给药方式、给药剂量和药物疗效的工作步骤包括：（S1）通过治疗药物样品分子建模层建立最优给药方式、给药剂量和药物疗效的数学模型，所述治疗药物样品分子建模层根据所述治疗药物样品的分子结构与特性进行建模；（S2）通过分子模拟层对所述治疗药物样品进行分子模拟，所述分子模拟层基于建立的数学模型模拟所述治疗药物样品在不同剂量和给药方式下的体内传输、分布和代谢情况；（S3）通过自适应搜索层搜索最佳的给药方式、给药剂量和药物疗效，所述自适应搜索层根据设定的目标函数和约束条件进行迭代和搜索，以获取最优解；（S4）通过优化算法层对模拟结果进行优化，以确定最优的给药方式和剂量；（S5）通过药物动力学和药效学层模拟所述治疗药物样品在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程，以及药物与靶标分子的相互作用机制，所述药物动力学和药效学层通过建立药物动力学和药效学模型评估所述治疗药物样品的疗效和安全性，并预测不同给药方式和剂量对治疗效果的影响；（S6）通过安全性评估层评估所述治疗药物样品的安全性，所述安全性评估层通过模拟和预测药物在体内的作用和代谢评估药物的安全性。

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