申请/专利权人：上海领泰生物医药科技有限公司

申请日：2023-10-23

公开（公告）日：2024-04-23

公开（公告）号：CN117917416A

主分类号：C07D519/00

分类号：C07D519/00;C07D487/08;C07D491/052;A61K31/519;A61K31/517;A61K31/551;A61P35/00;A61P35/02;C07F7/10;C07D401/10;C07D401/14;C07K5/062;A61K38/05

优先权：["20221021 CN 2022112973637","20230120 CN 2023100563994","20230711 CN 2023108468752","20230719 CN 2023108869828","20231017 CN 2023113475347"]

专利状态码：在审-公开

法律状态：2024.04.23#公开

摘要：本发明公开了一类KRASG12D降解剂及其制备方法和应用。本发明的KRASG12D降解剂为式Ⅰ或Ⅰ’化合物，和或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、前药，和或其药学上可接受的盐。本发明所述化合物能够有效降解和或抑制细胞中的KRASG12D蛋白，可用作制备治疗和或预防由KRASG12D介导所引起的相关疾病或病症的药物。

主权项：1.一种式Ⅰ或Ⅰ’化合物，和或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、前药，和或其药学上可接受的盐： 其中：G为G1：G′为G1′：各Y1独立地为键、O、CR3a2或NR3a；各X1独立地为键或-CH2m-；各X1’独立地为键或-CO-；各R1a独立地为-OH、-NR3a2、C3-C12环烷基或3-12元杂环烷基，所述C3-C12环烷基、3-12元杂环烷基可任选被1个或多个Ra取代；各R2a独立地为卤素、氘、氰基、氨基、羟基、Cl-C6烷基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、3-8元杂环烷基、-S-Cl-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、三唑基、-O-C1-C6烷基、-O-C3-C8环烷基、-CH2C＝ONR3a2、NR3a2、C1-C3烷基-O-Cl-C3烷基-、HC＝O-、-CO2R3a、-CONR3a2或5-6元杂芳基，其中所述Cl-C6烷基、Cl-C6杂烷基、C3-C8环烷基、3-8元杂环烷基、-S-Cl-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、O-C1-C6烷基、-O-C3-C8环烷基或5-6元杂芳基任选被1个或多个氘、卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、C1-C3烷氧基或C1-C3烷基取代；各R3a独立地为H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C3-C6烯基或C3-C6炔基；或者两个R3a与它们所连接的原子一起形成4-12元杂环烷基，所述4-12元杂环烷基任选被1个或多个氘、卤素、羟基、氰基、氨基、C1-C3烷氧基或C1-C3烷基取代；或者R1a与R3a与它们各自连接的原子一起形成4-12元杂环烷基，所述4-12元杂环烷基含有至少一种选自N、O或S的杂原子，且任选被1个或多个Rb取代；各环A1独立地为不存在、-L’-6-15元芳基、-L’-5-15元杂芳基或-L’-5-15元杂环烷基；各环B独立地为6-15元芳基、5-15元杂芳基、C5-C15环烷基或5-16元杂环烷基，所述6-15元芳基、5-15元杂芳基、C5-C15环烷基或5-16元杂环烷基任选被1个或多个Ra取代；各L’独立地为键或C1-C4亚烷基，所述C1-C4亚烷基任选被1个或多个氘、羟基、Cl-C4羟基烷基或5-10元杂芳基取代；各Ra和各Rb独立地为氢、羟基、卤素、氰基、-NR3a2、-CH2NR3a2、3-8元杂环烷基、Cl-C6烷基、HC＝O-、-CO2R4a、-CO2NR4a2、Cl-C3烷氧基、Cl-C3烷氧基-Cl-C3烷基-、Cl-C3烷基-NR4a2、C2-C4烯基、C3-C8环烷基、3-8元杂环烷基或5-6元杂芳基，所述Cl-C6烷基、Cl-C3烷氧基、C2-C4烯基、C3-C8环烷基、3-8元杂环烷基或5-6元杂芳基任选被1个或多个氘、卤素、氰基、羟基、氨基、硝基、Cl-C3烷基或Cl-C3烷氧基取代；各R4a独立地为氢、Cl-C3烷基或Cl-C3羟基烷基；或者两个R4a与它们所连接的原子一起形成杂环烷基，所述杂环烷基任选被1个或多个氘、-OH、-NH2、Cl-C3烷基或Cl-C3烷氧基取代；m为0、1、2、3或4；n为0、1、2、3或4；J1和J2独立地为CR′或N；条件是：J1和J2不同时为CR′；R′为氢、卤素、氘、氰基、氨基、羟基或Cl-C6烷基；各R2a’独立地为卤素、氘、氰基、氨基、羟基、Cl-C6烷基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、3-8元杂环烷基、-S-Cl-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、三唑基、-O-C1-C6烷基、-O-C3-C8环烷基、-CH2C＝ONR3a2、NR3a2、C1-C3烷基-O-Cl-C3烷基-、HC＝O-、-CO2R3a、-CONR3a2、5-6元杂芳基或-O-3-8元杂环烷基，其中所述Cl-C6烷基、Cl-C6杂烷基、C3-C8环烷基、3-8元杂环烷基、-S-Cl-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、O-C1-C6烷基、-O-C3-C8环烷基、5-6元杂芳基或-O-3-8元杂环烷基任选被1个或多个氘、卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、C1-C3烷氧基或C1-C3烷基取代；当J1和J2同时为N时，至少有一个R2a’为-O-3-8元杂环烷基；L为连接链，其通过共价键连接G和E；L为连接链，其通过共价键连接G′和E；其中，所述各E独立地为E1、E2或E3： 其中所述E1中：Z’为O、S或CH2；X2'为CH或N；Y2'为CH、N、O或者S；Q1、Q2、Q3、Q4、Q5各自独立的为CR3b或N；R3b各自独立地为氢、氘、羟基、氨基、氰基、卤素、硝基、巯基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、3-8元杂环烷基、6-10元芳基、5-10元杂芳基、-O-C1-C6烷基、-O-C1-C6杂烷基、-O-C3-C8环烷基、-O-3-8元杂环烷基、-S-C1-C6烷基、-S-C1-C6杂烷基、-S-C3-C8环烷基、-S-3-8元杂环烷基、-NC1-C6烷基1-2、-NC1-C6杂烷基1-2、-NC3-C8环烷基1-2、-N3-8元杂环烷基1-2、-O-C6-C10芳基、-O-5-10元杂芳基；所述C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、3-8元杂环烷基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基任选的被1-3个独立的选自氘、羟基、卤素、氰基、氨基、OC1-C6烷基、O-C3-C8环烷基、-O-3-8元杂环烷基、NC1-C6烷基1-2、-NHC3-C8环烷基、-NH3-8元杂环烷基、-O-C6-C10芳基和-O-5-10元杂芳基的基团取代；或者相邻的两个R3b与其所连接的原子一起形成环烷基、杂环烷基、杂芳基或者芳基；m”为1、2或3；R1b各自独立地为氢、氘、羟基、氨基、氰基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、3-8元杂环烷基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、-OC1-C6烷基、-O-C3-C8环烷基、-O-3-8元杂环烷基、-NC1-C6烷基1-2、-NHC3-C8环烷基、-NH3-8元杂环烷基、-O-C6-C10芳基或-O-5-10元杂芳基，所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基任选的被1-3个独立的选自羟基、卤素、氰基、羟基和氨基的基团取代；R2b为无、氢、氘、C1-C6烷基或者C3-C6环烷基，所述C1-C6烷基和C3-C6环烷基任选的被1-3个独立的选自羟基、卤素、氰基、羟基、氨基和-OCOC1-C6烷基的基团取代； 其中所述E2中：Q1、Q2、Q3和Q4各自独立地为CR3b或N；W为CR1cR2c、CS、CO、SO2、-OC＝R4c-、-SC＝R4c-或-C＝R4cNR5c-或-N＝CA′-；X为CH2、O或S；Xc为-CH2-或-NG′-；Z为CH2、O或者S；G′和G″各自独立地为氢、氘、C1-C6烷基、OH、C3-C6环烷基、-CH2-杂环烷基或-CH2-苯基，所述C1-C6烷基、C3-C6环烷基、-CH2-杂环烷基或-CH2-苯基任选被1个或多个羟基、卤素、氰基和氨基取代；A′为氢、氘、C1-C6烷基、C3-C8环烷基或卤素；R1c、R2c和R3c各自独立的为氢、氘、羟基、卤素、-NH2、-NC1-C6烷基1-2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、-CONR′R″、-OR′、-NR′R″、-SR′、-SO2R′、-SO2NR′R″、-CR′R″、-CR′NR′R″、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、C3-C8环烷基、3-8元杂环烷基、-POOR′R″、-POR′R″、-OPOOR′R″、CN、-NR′SO2NR′R″、-NR′CONR′R″、-CONR′COR″、-NR′C＝N-CNNR′R″、-C＝N-CNNR′R″、-NR′C＝N-CNR″、-NR′C＝C-NO2NR′R″、-SO2NR′COR″、-NO2、-COR′、-CC＝N-OR′R″、-CR′＝CR′R″、-CCR′、-SC＝OC＝N-R′R″、-SF5或-OCF3；R4c为O或者S；R5c为H、C1-C6烷基、C6-C10芳基、5-12元杂芳基、C3-C8环烷基或3-8元杂环烷基；R′和R″各自独立地为键、氢、氘、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基或3-8元杂环烷基；n″为0、1、2、3或4； 为单键或双键；-----为键，其可为R立体异构体、S立体异构体或非立体异构体； 其中所述E3中：X1和X2各自独立地为键、O、CO、CS、NR1d或CR1dR2d；R1d和R2d各自独立地为H、氘、C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选被1个或多个卤素或C1-C6烷氧基取代；RP独立地为H、氘、卤素、-OH、C1-C3烷基，所述C1-C3烷基任选被1个或多个卤素、羟基或C1-C3烷氧基取代；W3为C1-C6烷基、-T-NR3dR4d、-T-NR3dR4dX3、-T-C6-C10芳基、-T-5-10元杂芳基、-T-3-8元杂环基、-NR5d-T-C6-C10芳基、-NR5d-T-5-10元杂芳基或-NR5d-T-3-8元杂环基，所述C1-C6烷基、-T-NR3dR4d、-T-NR3dR4dX3、-T-C6-C10芳基、-T-5-10元杂芳基、-T-3-8元杂环基、-NR5d-T-C6-C10芳基、-NR5d-T-5-10元杂芳基或-NR5d-T-3-8元杂环基任选被取代；X3为CO、R3d、R4d或R5d；R3d、R4d或R5d各自独立地选自H、氘、C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选被1个或多个卤素、-OH、R1dCO、R1dCS、R1dSO、R1dSO2、NR1dR2dCO、NR1dR2dCS、NR1dR2dSO或NR1dR2dSO2；T为C1-C6烷基或-CH2n-，所述-CH2n-中的1个或多个亚甲基任选的被选自氘、卤素或C1-C6烷基取代，所述C1-C6烷基任选被卤素、-OH或氨基取代；n为0、1、2、3、4、5或6；W4为所述任选被取代；R6d和R7d各自独立地为H、氘、C3-C8环烷基或C1-C6烷基，所述C3-C8环烷基或C1-C6烷基任选被卤素、-OH、CN、NO2或氨基取代；W5为6-10元芳基或5-10元杂芳基；R8d为H、氘、卤素、CN、OH、NO2、NR6dR7d、OR6d、COR6dR7d、NR6dCOR7d、SO2R6dR7d、R6dSO2R7d、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、C3-C8环烷基或3-8元杂环烷基，所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基任选被氘、卤素、-OH、CN、NO2或氨基取代。

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