申请/专利权人：山东大学

申请日：2014-10-29

公开（公告）日：2015-03-04

公开（公告）号：CN104382859A

主分类号：A61K9/16(2006.01)I

分类号：A61K9/16(2006.01)I;A61K31/381(2006.01)I;A61K31/351(2006.01)I;A61K47/32(2006.01)I;A61K47/34(2006.01)I;A61K47/38(2006.01)I;A61K47/26(2006.01)I;A61P3/10(2006.01)I

优先权：

专利状态码：失效-未缴年费专利权终止

法律状态：2021.10.19#未缴年费专利权终止;2017.12.08#授权;2015.04.01#实质审查的生效;2015.03.04#公开

摘要：本发明公开了一种SLGT2抑制剂颗粒及其制备方法，该SLGT2抑制剂颗粒由SLGT2抑制剂、抑晶剂、填充剂组成，SLGT2抑制剂、抑晶剂、填充剂三者的质量比为10:0.5～10:0.5～20，优选为10:1～5:1～15，SLGT2抑制剂选自卡格列净、达格列净、依帕列净中的任一种。通过形成含SLGT2抑制剂、抑晶剂、填充剂三者的有机溶液，在喷雾干燥下制备而得颗粒。该颗粒流动性好，可压性强，粉尘少，可进一步制备成片剂、胶囊剂、颗粒剂等制剂，解决了SLGT2抑制剂水溶性差而导致溶出度和生物利用度低的问题。

主权项：一种SLGT2抑制剂颗粒，其特征在于，由SLGT2抑制剂、抑晶剂、填充剂组成，SLGT2抑制剂、抑晶剂、填充剂三者的质量比为10:0.5～10:0.5～20。

全文数据：一种SLGT2抑制剂颗粒及其制备方法技术领域[0001]本发明涉及一种SLGT2抑制剂颗粒及其制备方法，属于药物制剂领域。背景技术[0002]SLGT2抑制剂（钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂，sodium-gIucoseCO-transporter2inhibitors是一种能够特异性抑制肾小球近端小管，对滤过葡萄糖重吸收，使过量的葡萄糖从尿液中排出，直接降低血糖的药物。临床研究表明，SGLT2抑制剂具有良好的药效、安全性和耐受性，能够有效地降低血糖，增加尿液中葡萄糖的排出量，成为一种新的治疗2型糖尿病高血糖的方法胡丽，周昭远.SGLT2抑制剂药物的研究进展[J].医学综述.2011，1724:3782-3785。临床上使用的药物有强生公司的卡格列净Canagliflozin，商品名：Invokana®和百时美施贵宝公司（简称：BMS的达格列净Dapagliflozin，商品名：Forxiga'、），另外，依帕列净（Empagliflozin、Ipragliflozin、Luseogliflozin等药物处于临床研究中。卡格列净、达格列净、依帕列净的化学结构见下。[0003][0004]卡格列净、达格列净、依帕列净等SLGT2抑制剂在pH1〜8的水溶液不含表面活性剂）中均难溶，因此，为了满足临床生物利用度的要求，需要增加SLGT2抑制剂在水性介质中的溶解性。专利US6774112公开了SLGT2抑制剂与L-氨基酸或D-氨基酸形成共晶的方法。[0005]对于卡格列净，可采用不同晶型的方法，如将卡格列净无水物制备成卡格列净半水合物来改善溶解性和结晶性质，见日本田边三菱制药株式会社公开的专利CN201180023380.5。另外，台湾神隆股份有限公司在专利W02013064909公开了卡格列净分别与L-脯氨酸、D-脯氨酸和L-苯丙氨酸形成1:1共晶的方法，还公开了卡格列净形成无定形的方法。这些方法有利于改善卡格列净的晶型结构，增大药物在水中的溶解性。另外，美国强生公司在专利CN201180023642.8中公开了卡格列净半水合物制备成片剂的方法，片剂中非活性成分含有填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂，并进一步公开了其组成比例。[0006]对于达格列净，BMS公司一方面通过减少粒径的方法来提高溶解度，如将卡格列净粒径控制在为20μΐΉ彡D9O彡50μΐΉ，见专利CN201080044077.9;另一方面还采用与丙二醇单水合物形成共晶的方法提高溶解度，见专利CN200880016902.7。卡格列净还可与乙醇、L-脯氨酸、L-苯丙氨酸形成共晶，见专利W02008002824。在专利W02013064909中，公开了达格列净形成无定形的方法。在常规制备方法中，常常在制剂中加入表面活性剂如吐温80、十二烷基硫酸钠等）以提高药物的溶解性，但该法对表面活性剂敏感的药物来说，可能存在稳定性的问题。[0007]对于依帕列净，其在水性介质中溶解度也很小。根据ACDLabs软件测算得到，在25°C下，pH1〜10的水溶液中，溶解度只有为41ygml。[0008]研究发现，SLGT2抑制剂在做成制剂前，若原料通过微粉化减少粒径，但由于药物的熔点低（如卡格列净为98〜100°C，达格列净为75〜80°C，容易产生“发粘现象”，后续粉碎难以进行;若能将药物粒径控制在较小范围内，如D9Q50μπι，但由于药物的比表面积大，药物密度小，容易发飘，采用4〜8%羟丙纤维素的水溶液湿法制粒时，易产生混合不匀的现象，长时间制粒，可产生大量热量，造成药物聚集成球，粒径增大，致使制备的药片溶出度不高或片与片之间的差异性较大。[0009]实验还发现，SLGT2抑制剂在制备成无定形后，该无定形稳定性不好，熔点低如达格列净为49.5〜62.6°C，易转化成稳定性晶型，难以长期储藏。[0010]由于生产中存在以上问题，急需开发一种既能提高溶解性，又能适用于大工业化生产的工艺来制成制剂，本发明提供了一种有效的解决办法。发明内容[0011]本发明的目的是提供一种SLGT2抑制剂颗粒及其制备方法，该颗粒可进一步制备成片剂、胶囊剂、颗粒剂等剂型。[0012]为实现上述目的，本发明通过以下技术方案实现：[0013]—种SLGT2抑制剂颗粒，由SLGT2抑制剂、抑晶剂、填充剂组成，SLGT2抑制剂、抑晶剂、填充剂三者的质量比为10:0.5〜10:0.5〜20，优选为10:1〜5:1〜15。[0014]本发明中SLGT2抑制剂选自卡格列净、达格列净、依帕列净中的任一种。在没有特殊说明下，本发明提到SLGT2抑制剂是不含其他物质的单体。如卡格列净使用的无水卡格列净，达格列净使用的是不含丙二醇一水合物的达格列净。[0015]本发明中抑晶剂选自聚维酮、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素中的任一种，或任意两种以上组成的混合物。抑晶剂的作用是在喷雾干燥时可抑制SLGT2抑制剂结晶的形成。由于SLGT2抑制剂与抑晶剂形成了共晶复合物，因此，SLGT2抑制剂在复合物中以微晶、无定形等高度分散的形式存在，其结果是能明显提高SLGT2抑制剂在复合物中的溶解性。[0016]本发明的抑晶剂选用低黏度的水溶性的高分子材料，如聚维酮可选用美国Ashland公司生产的Plasdo_ne®K3_0:黏度为5.5〜8.5mPa·s，10%水液），或德国BASF公司生产的KoHidonRK30黏度为5.5〜8.5mPa·s，10%水液）；聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物3:1可选用德国从3?公司生产的丨〇川〇如_丨尺（黏度为50〜25〇11^«8,20%水液）；羟丙纤维素可选用美国Ashland公司生产的KlttCefEF黏度为300〜600mPa·s，10%水液或ELF黏度为150〜225mPa·s，10%水液），或日本曹达公司生产的NissoHPCRSL黏度为3.0〜5.9mPa·s，2%水液）；羟丙甲纤维素可选用美国Dow公司生产的Meth〇eel®E50黏度为40〜60mPa·s，2%水液或K100LV黏度为80〜120mPa·s，2%水液）。[0017]本发明的抑晶剂还有一个目的，可作为黏合剂使用。通过增加SLGT2抑制剂与填充剂的粘合性而发挥作用。根据选用的抑晶剂种类及其黏度，填充剂的种类及其用量等因素进行综合考虑，筛选抑晶剂的用量。在没有特殊说明下，本发明所提及的抑晶剂的型号与生产厂家以上述给出的中选出。根据初步的实验，SLGT2抑制剂与抑晶剂的质量比例ww为10:0.5〜10，优先为10:1〜5。[0018]本发明中填充剂选自乳糖、甘露醇、木糖醇中的任一种，或任意两种以上组成的混合物。乳糖、甘露醇和木糖醇三种填充剂分子中均含有多个羟基，均具有良好的水溶性。如乳糖约为19g100g水20°C，下同），甘露醇约为18g100g水，木糖醇约为62.5g100g水。在通常条件下，三者的吸湿性均很小，在0.1%以下。乳糖的临界相对湿度约为90%，木糖醇约为80%，甘露醇约为85%，说明只要控制好包装条件，这些填充剂几乎不吸湿。[0019]本发明选用三种填充剂的一种或其组合的另一目的是增加颗粒的重量，如对达格列净，剂量较低，只有5mg或10mg，加入填充剂后，SLGT2抑制剂颗粒的质量能明显增加。另外一方面，由于使用了水溶性的填充剂，在水中可大量溶解或均匀分散，在加入含SLGT2抑制剂的有机溶液后，可均匀分散在药物分子的周围，或将药物分子稀释在水溶性辅料中，隔离了药物分子之间的疏水作用，其结果是在药物溶出时，由于填充剂和抑晶剂先溶解，使含药颗粒周围产生多个小分子空洞，这种毛细管力加速了药物与水分子的接触，最终导致药物释放明显提升。在没有特殊说明下，本发明的乳糖、甘露醇、木糖醇为普通级别的辅料，为了达到良好的释放效果，SLGT2抑制剂与填充剂的质量比ww为10:0.5〜20，优先为10:1〜15〇[0020]上述SLGT2抑制剂颗粒的制备方法，包括以下步骤：[0021]ISLGT2抑制剂溶于有机溶剂中，SLGT2抑制剂:有机溶剂的质量比为1:5〜20;[0022]2抑晶剂与填充剂溶于或均匀分散在大量的水液中或含水的有机溶剂中，固体与液体的质量比为1:5〜20，所述固体为抑晶剂与填充剂，所述液体为水液中或含水的有机溶剂；[0023]⑶在搅拌状态下，将⑴中SLGT2抑制剂的有机液倒入⑵中，持续搅拌10分钟〜1小时；[0024]4将上述含水的有机浆液喷雾干燥，控制喷雾干燥的温度为100〜120°C;收集喷雾干燥后的物料，过60目筛，得SLGT2抑制剂颗粒。[0025]本发明中步骤1和2中使用的有机溶剂是丙酮、乙醇、异丙醇中的任一种，或任意两种以上组成的混合物。[0026]本发明中步骤2中使用的含水的有机溶剂可以是多种比例，如10%乙醇VV、15%丙酮VV、20%异丙醇VV等。由于本发明中使用了亲水性的抑晶剂和填充剂，因此在溶解或分散时可使用纯化水作为溶剂。[0027]本发明产生的有益效果：[0028]本发明提供了一种喷雾干燥制备SLGT2抑制剂的方法，该方法是使药物溶解在含有抑晶剂与填充剂的溶液中，为了使药物充分混匀，应持续搅拌10分钟〜1小时，根据生产的量的大小，控制搅拌时间。考虑到生产成本问题，配制的含药浆液最好为浓溶液，但不应使药物、抑晶剂与填充剂析晶为宜，具体的有机溶剂与SLGT2抑制剂的比例、抑晶剂与填充剂与含水有机溶剂或水液的比例需要根据具体情况进行筛选。[0029]本发明中通过卡格列净、达格列净、依帕列净等SLGT2抑制剂联合抑晶剂和填充剂，起到改善药物释放度的协同作用。抑晶剂在形成的颗粒中可起到骨架材料的作用，阻止药物分子之间的接触，降低药物分子的势能，使药物分子以分子或微晶的形成存在，由于SLGT2抑制剂等临床中给药剂量较少，单独使用抑晶剂，不能良好改善药物的释放，或比例不当产生颗粒的粘连或颗粒含量的不均匀。颗粒中填充剂的加入，能进一步增加药物的分散状态，同时喷雾干燥中易形成良好的球形颗粒。因此，本发明通过调节三者的比例，可达到改善SLGT2抑制剂溶解度的目的，并制备出做成片剂、颗粒剂、胶囊等其他剂型的颗粒。附图说明[0030]图1为实施例10〜12的溶出曲线图；[0031]图2为实施例13〜15的溶出曲线图；[0032]图3为实施例16〜18的溶出曲线图。具体实施方式[0033]下面结合实施例对本发明作进一步的说明，但本发明并不限于这些实施例。[0034]实施例1[0035]实施例1卡格列净颗粒的制备[0036]步骤（1:取卡格列净100g，加入乙醇1500g，搅拌使其溶解或分散均匀，作为溶液A，备用。[0037]步骤2:取聚维酮K3025g和乳糖20g，加入纯化水500g，搅拌，使其溶解，作为溶液B〇[0038]步骤⑶：向溶液B中加入溶液A，搅拌，使其分散均匀，作为溶液C。[0039]步骤4:溶液C在喷雾干燥机（型号：SD-1500，山海沃迪自动化装备股份有限公司，下同）中喷雾干燥，控制喷雾干燥的温度为100°C;收集喷雾干燥后的物料，过60目筛，得卡格列净颗粒。[0040]实施例2卡格列净颗粒的制备[0041]步骤1:取卡格列净IOOg，加入丙酮700g，搅拌使其溶解或分散均匀，作为溶液A，备用。[0042]步骤2:取聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物80g和甘露醇180g，加入10%丙酮水液ww1500g，搅拌，使其溶解，作为溶液B。[0043]步骤⑶：向溶液B中加入溶液A，搅拌，使其分散均匀，作为溶液C。[0044]步骤4:溶液C在喷雾干燥机中喷雾干燥，控制喷雾干燥的温度为115°C;收集喷雾干燥后的物料，过60目筛，得卡格列净颗粒。[0045]实施例3卡格列净颗粒的制备[0046]步骤1:取卡格列净100g，加入乙醇-异丙醇溶液2:8，ww1500g，搅拌使其溶解或分散均匀，作为溶液A，备用。[0047]步骤2:取羟丙纤维素ELF50g和木糖醇IOOg，加入水液800g，搅拌，使其溶解，作为溶液B。[0048]步骤⑶：向溶液B中加入溶液A，搅拌，使其分散均匀，作为溶液C。[0049]步骤4:溶液C在喷雾干燥机中喷雾干燥，控制喷雾干燥的温度为105°C;收集喷雾干燥后的物料，过60目筛，得卡格列净颗粒。[0050]实施例4达格列净颗粒的制备[0051]步骤（1:取达格列净10g，加入乙醇-丙酮3:7，Ww90g，搅拌使其溶解或分散均匀，作为溶液A，备用。[0052]步骤2:取羟丙甲纤维素E505g和乳糖10g，加入纯化水100g，搅拌，使其溶解，作为溶液B。[0053]步骤⑶：向溶液B中加入溶液A，搅拌，使其分散均匀，作为溶液C。[0054]步骤4:溶液C在喷雾干燥机中喷雾干燥，控制喷雾干燥的温度为110°C;收集喷雾干燥后的物料，过60目筛，得达格列净颗粒。[0055]实施例5达格列净颗粒的制备[0056]步骤（1:取达格列净10g，加入丙酮100g，搅拌使其溶解或分散均匀，作为溶液A，备用。[0057]步骤（2:取聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物2g和木糖醇18g，加入20%丙酮水液wwIOOg，搅拌，使其溶解，作为溶液B。[0058]步骤⑶：向溶液B中加入溶液A，搅拌，使其分散均匀，作为溶液C。[0059]步骤4:溶液C在喷雾干燥机中喷雾干燥，控制喷雾干燥的温度为100°C;收集喷雾干燥后的物料，过60目筛，得达格列净颗粒。[0060]实施例6达格列净颗粒的制备[0061]步骤1:取达格列净l〇g，加入乙醇-异丙醇溶液6:4，ww120g，搅拌使其溶解或分散均匀，作为溶液A，备用。[0062]步骤2:取聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物8g和甘露醇2g，加入水液100g，搅拌，使其溶解，作为溶液B。[0063]步骤⑶：向溶液B中加入溶液A，搅拌，使其分散均匀，作为溶液C。[0064]步骤⑷：溶液C在喷雾干燥机中喷雾干燥，控制喷雾干燥的温度为105〜115°C;收集喷雾干燥后的物料，过60目筛，得达格列净颗粒。[0065]实施例7依帕列净颗粒的制备[0066]步骤1:取依帕列净10g，加入乙醇-丙酮5:5，ww100g，搅拌使其溶解或分散均匀，作为溶液A，备用。[0067]步骤2:取羟丙甲纤维素E507g和乳糖18g，加入纯化水150g，搅拌，使其溶解，作为溶液B。[0068]步骤⑶：向溶液B中加入溶液A，搅拌，使其分散均匀，作为溶液C。[0069]步骤4:溶液C在喷雾干燥机中喷雾干燥，控制喷雾干燥的温度为110°C;收集喷雾干燥后的物料，过60目筛，得依帕列净颗粒。[0070]实施例8依帕列净颗粒的制备[0071]步骤（1:取依帕列净10g，加入丙酮110g，搅拌使其溶解或分散均匀，作为溶液A，备用。[0072]步骤2:取聚维酮〇3028和木糖醇1^，加入20%丙酮水液《«10^，搅拌，使其溶解，作为溶液B。[0073]步骤⑶：向溶液B中加入溶液A，搅拌，使其分散均匀，作为溶液C。[0074]步骤4:溶液C在喷雾干燥机中喷雾干燥，控制喷雾干燥的温度为100°C;收集喷雾干燥后的物料，过60目筛，得依帕列净颗粒。[0075]实施例9依帕列净颗粒的制备[0076]步骤1:取依帕列净10g，加入乙醇-异丙醇溶液6:4，ww120g，搅拌使其溶解或分散均匀，作为溶液A，备用。[0077]步骤2:取聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物Sg和甘露醇4g，加入乙醇-水溶液2:8，wwIOOg，搅拌，使其溶解，作为溶液B。[0078]步骤⑶：向溶液B中加入溶液A，搅拌，使其分散均匀，作为溶液C。[0079]步骤4:溶液C在喷雾干燥机中喷雾干燥，控制喷雾干燥的温度为115°C;收集喷雾干燥后的物料，过60目筛，得依帕列净颗粒。[0080]实施例10〜12卡格列净片剂的制备[0081]取实施例1、2、3中的卡格列净颗粒，按照表1的处方制备成片剂。[0082]制备方法（1000片）：按处方量称取达格列净颗粒和其他辅料，混合5〜10分钟），在旋转压片机型号:CC800，北京创博佳维科技有限公司，下同）上压片，调节片重与压力，控制硬度为60〜100N。[0083]表1卡格列净片剂的处方[0084][0085]溶出曲线测定:取上述实施例10〜12中卡格列净片，各6片，采用《中国药典》2010年版二部附录XC溶出度测定法依法测定。[0086]溶出装置:桨法;转速：75rpm;温度：37±0·5°C;溶出介质：水含0·75%十二烷基硫酸钠）；介质体积:600ml;分析方法:高效液相色谱法HPLC;检测波长:240nm;流动相：乙腈-水pH6.5,含20mMH3PO450:50;色谱柱：C18色谱柱（5ym，4.6X150mm;柱温:40°C;流速：lmlmin;[0087]溶出曲线结果如图1所示。结果表明，卡格列净颗粒中药物在5min时溶出度达到50%以上，IOmin时溶出度在70%以上，15min时溶出度在80%以上，说明颗粒中药物在规定的水液中能迅速溶出。[0088]实施例13〜15达格列净片剂的制备[0089]取实施例4、5、6中的达格列净颗粒，按照表2的处方制备成片剂。[0090]制备方法（1000片）：按处方量称取达格列净颗粒和其他辅料，混合5〜10分钟），在旋转压片机上压片，调节片重与压力，控制硬度为60〜100N。[0091]表2达格列净片剂的处方[0092][0093]溶出曲线测定:取上述实施例13〜15中达格列净片，各6片，采用《中国药典》2010年版二部附录XC溶出度测定法依法测定。[0094]溶出装置:桨法;转速:75rpm;温度:37±0.5°C;溶出介质：水含0.5%十二烷基硫酸钠）；介质体积:900ml;分析方法：高效液相色谱法HPLC;检测波长:220nm;流动相：乙腈-水pH6.5,含20mMH3PO445:55;色谱柱：C18色谱柱（5ym，4.6X150mm;柱温:40°C;流速：lmlmin;溶出曲线结果如图2所示。结果表明，达格列净颗粒中药物在5min时溶出度达到50%以上，IOmin时溶出度在70%以上，15min时溶出度在80%以上。说明颗粒中药物在规定的水液中能迅速溶出。[0095]实施例16〜18依帕列净片剂的制备[0096]取实施例7、8、9中的依帕列净颗粒，按照表3的处方制备成片剂。[0097]制备方法（1000片）：按处方量称取依帕列净颗粒和其他辅料，混合5〜10分钟），在旋转压片机上压片，调节片重与压力，控制硬度为60〜100N。[0098]表3依帕列净片剂的处方[0099][0100]溶出曲线测定:取上述实施例13〜15中依帕列净片，各6片，采用《中国药典》2010年版二部附录XC溶出度测定法依法测定。[0101]溶出装置:桨法;转速:75rpm;温度:37±0.5°C;溶出介质：水含0.5%十二烷基硫酸钠）；介质体积:900ml;分析方法：高效液相色谱法HPLC;检测波长:220nm;流动相：乙腈-水pH6.5,含20mMH3P〇445:55;色谱柱：C18色谱柱（5ym，4.6X150mm;柱温:40°C;流速：lmlmin;溶出曲线结果如图3所示。结果表明，依帕列净颗粒中药物在5min时溶出度达到50%以上，IOmin时溶出度在70%以上，15min时溶出度在80%以上。说明颗粒中药物在规定的水液中能迅速溶出。[0102]上述虽然对本发明的具体实施方式进行了描述，但并非对本发明保护范围的限制，所属领域技术人员应该明白，在本发明的技术方案的基础上，本领域技术人员不需要付出创造性劳动即可做出的各种修改或变形仍在本发明的保护范围以内。

权利要求：1.一种SLGT2抑制剂颗粒，其特征在于，由SLGT2抑制剂、抑晶剂、填充剂组成，SLGT2抑制剂、抑晶剂、填充剂三者的质量比为10:0.5〜10:0.5〜20;所述SLGT2抑制剂为卡格列净、达格列净、或依帕列净；所述SLGT2抑制剂为单体；所述抑晶剂选自聚维酮、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素中的任一种，或任意两种以上的混合物；所述填充剂选自乳糖、甘露醇、木糖醇中的任一种，或任意两种以上的混合物；所述的SLGT2抑制剂颗粒的制备方法，包括以下步骤：1SLGT2抑制剂溶于有机溶剂中，SLGT2抑制剂与有机溶剂的质量比为1:5〜20;2抑晶剂与填充剂溶于或均匀分散在水中或含水的有机溶剂中，固体与液体的质量比为1:5〜20，所述固体为抑晶剂与填充剂，所述液体为水中或含水的有机溶剂；3在搅拌状态下，将步骤（1所得的液体倒入步骤2所得的液体中，持续搅拌10分钟〜1小时；⑷将步骤3制得的有机浆液喷雾干燥，控制喷雾干燥的温度为100〜120°C，收集喷雾干燥后的物料，过60目筛，得SLGT2抑制剂颗粒；所述步骤（1和2中使用的有机溶剂是丙酮、乙醇、异丙醇中的任一种，或任意两种以上的混合物；所述步骤2中使用的含水的有机溶剂为体积分数为10%的乙醇、体积分数为15%的丙酮或体积分数为20%的异丙醇。2.如权利要求1所述的颗粒，其特征在于，所述SLGT2抑制剂、抑晶剂、填充剂三者的质量比为10:1〜5:1〜15。

百度查询： 山东大学 一种SLGT2抑制剂颗粒及其制备方法

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