申请/专利权人：阿尔法希格玛股份公司

申请日：2015-03-26

公开（公告）日：2020-06-12

公开（公告）号：CN106456783B

主分类号：A61K47/12(20060101)

分类号：A61K47/12(20060101);A61K47/24(20060101);A61K9/08(20060101);A61K31/05(20060101)

优先权：["20140604 EP 14001941.5"]

专利状态码：有效-授权

法律状态：2020.06.12#授权;2018.03.23#专利申请权、专利权的转移;2017.06.27#实质审查的生效;2017.02.22#公开

摘要：本发明涉及含有欧米茄‑3多不饱和脂肪酸n‑3PUFA和白藜芦醇的口服均相制剂，其中白藜芦醇溶解在由欧米茄‑3多不饱和脂肪酸n‑3PUFA或其烷基酯和离子型乳化剂构成的溶剂系统中。根据本发明的组合物可配制为食品或营养补充品或用于预防或治疗由脂代谢混乱、血小板凝集增加而导致的心血管疾病以及由自由基导致的损伤和或病毒性疾病的药物。

主权项：1.一种组合物，其特征在于，所述组合物包括：a溶剂系统，所述溶剂系统由欧米茄-3多不饱和脂肪酸和至少含92%磷脂酰胆碱的脱脂大豆卵磷脂构成；以及b白藜芦醇或包含白藜芦醇的天然提取物，其中，白藜芦醇完全溶解并且所述组合物是均相的；所述欧米茄-3多不饱和脂肪酸是从由二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸、二者的烷基酯及其混合物构成的组中选出，欧米茄-3多不饱和脂肪酸中二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸的比例在0.5到2之间,二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸混合物含量按重量计算占总脂肪酸重量的75％到95％之间。

全文数据：含有欧米茄-3多不饱和脂肪酸和白藜芦醇的口服均相制剂技术领域[0001]本发明涉及包含欧米茄-3多不饱和脂肪酸n-3PUFA和白藜芦醇的均相制剂以用于口服给药，其中白藜芦醇在包含欧米茄-3多不饱和脂肪酸n-3PUFA或其烷基醇和离子型乳化剂的溶剂系统中溶解。[0002]具体地，本发明涉及上述的均相制剂在用于预防或治疗由脂代谢混乱和血小板凝集增加导致的心血管疾病移和由自由基导致的损伤和或病毒性疾病的用途。背景技术[0003]在工业化国家，经常出现涉及脂代谢异常的心血管疾病。例如，根据世界卫生组织2011年4月公布的数据，在意大利，心血管疾病的死亡人数达到总体死亡人数的18.65%。我们对于白藜芦醇和冠心病之间关系的了解来自过去几年进行的流行病学研究。这些研究得到的结论表明重度冠状动脉粥样硬化和冠心病的病情发展与血清胆固醇水平密切相关Breuer，H.W.M.;《欧洲心脏病学》（EuropeanCardiology，2005;1-6。[0004]血小板在心血管疾病中发挥重要、但经常未被足够意识到的作用。例如，通过增加亲凝集刺激或减少疏凝集作用物质，可改变血小板的正常反应，从而得到出现于基于慢性例如稳定型心绞痛和急性例如急性心肌梗塞）的心血管疾病状态下血小板活化凝集增加的条件。另外，血小板高聚性也和冠状动脉疾病的风险因素例如吸烟、高血压和血胆脂醇过多）相关。最后，利用疏血小板疗法对上述疾病进行管理的范围有所增加，这种增加还强调血小板在心血管疾病发病机理中的关键作用。最近发表的文献提供了对血小板在维持体内平衡中正常生理作用、促进心血管疾病中血小板功能异常的病理生理学过程和疏血小板治疗相关作用和益处的全面概述（Kottke-MarchantK.:《克利夫兰诊所医学杂志》ClevelandClinicJournalofMedicine，2009年4月；761:1-7〇[0005]关于大多数折磨人类的退化性疾病源自有毒自由基反应的证据在不断积累。这些疾病包括动脉粥样硬化、癌症、炎性关节疾病、哮喘、糖尿病、老年性痴呆和退化性眼疾。生物老化过程也可能基于自由基。大多数对细胞的自由基损伤包括氧自由基或更普遍的，包括诸如单线态氧和过氧化氢以及自由基的非自由基种类的活性氧种类AOSA0S可损伤遗传物质、导致细胞膜脂质过氧化以及使膜结合酶失活。我们的饮食需要抗补充氧化剂以保证老年人群更加健康AustNZJ《眼科杂志》Ophthalmol.1995年2月；231:3-7。[0006]欧米茄-3多不包含脂肪酸n-3PUFA可能通过抗炎、抗血栓形成和抗心律失常机理的手段（SethiS.等人；《血液》（Blood2002:100:-1340-6;BillmanGE等人·；《循环》Circulation31999:99:2452-7表现出预防心血管情形的有益效果AarsetoeyH.等人;《心脏病研究和实践》CardiologyResearchandPractice卷2012:1-16。由于首先观察到是降脂效果，所以起初这些药物是用于治疗血脂异常的，而抗炎、抗血栓形成、抗动脉粥样硬化和抗致心律失常性的效果是后来发现的。GISSI-预防试验《柳叶刀》Lancet1999年354:447-55是第一个试验证实n-3PUFA在患有心肌梗塞后遗症的患者中的疗效性和耐受性。根据文献中的证据，现在H-3PUFA表明其可初级和次级预防缺血性心脏病和心脏性猝死SCDMoriTA，BeilinLJ."长链-欧米茄-3脂肪酸，血脂和降低心血管风险"，《血脂学时论转录》Curr.Opin.Lipidol2001年；12:11-7。2011年9月14日公开的《营养和膳食补充剂》NutritionandDietarySupplements93-100页中描述了n_3系列多不饱和脂肪酸预防心血管疾病的作用。[0007]白藜芦醇反-3,4'，5-三羟基芪是位于黑葡皮上的多元酚分子。已知它作为血小板凝集抑制剂具有保护心脏的作用。（SzmitkoPE等人.《循环》Circulation2005年1月，lll2pl〇-ll;DasDK等人。"保护心脏的白藜芦醇:非传统医学的治疗希望〃;《分子介入》Mol.Interv.，2006,61:36-47。它也作为抗氧化剂和皮肤保护剂Afaq，Farrukh等人〃可防止光致癌和光老化的植物性抗氧化剂"；《试验皮肤病学》（ExperimentalDermatology2006年，159:67884。近年来关于红葡萄酒和红葡萄酒作为基本成分之一物质的已知有益性能，对白藜芦醇进行了大量研究（生命科学LifeSci.71，2145-52，2002。许多研究表明白藜芦醇具有抗致癌物活性，其作用机理可做如下分类:抑制转录因子NF-kB的活性，它可调节涉及炎性和致癌性过程的不同基因表达《柳叶刀》Lancet341，1103-1104,1993;《科学》（Science，275，218·220，1997;《美国科学院院报》Proc.Natl.Acad.Sc.94,14138-14143,1997;《生命科学》（LifeScience61,2103-2110，1997;《英国药物学杂志》（Brit.J.Pharm.126,673-680，1999;《免疫学杂志》（J.Imm.164，6509-6519，2000;抑制不同蛋白质，包括蛋白酶CStewart，J·R·，Ward，Ν·E·，Ioannides，：.6.和0'84&11，：.六.，"白藜芦醇通过新的机理优选地阻止辅因子依耐性、富精氨酸蛋白基质的蛋白酶C-催化的磷酸化作用"《生物化学》1999，38，13244-13251，核苷酸还原酶《欧洲生物化学联合会杂志》FEBSLett.，421，277-279,1998和哺乳动物上皮细胞的环加氧酶-2C0X_2SteinmetzKL，TysonCK，MeierhenryEF，SpaldingJW，MirsalisJC."体内或体外暴露于美沙吡林后检查干细胞基因毒性、毒力和形态变性"《致癌作用》Carcinogenesis1988年1月；96:959-963;活化半胱氨酸蛋白酶2，3，6和9《美国试验生物学会杂志》（FASEBJ.1613-1615,2000和调苄基因p53是已知的肿瘤抑制基因）SoleasGJ，GoldbergDM，GrassL，LevesqueM，DiamandisEP."葡萄酒多酸可调节p53基因在人类癌症细胞系中的表达?"《临床生物化学》ClinBiochem2001;34:415-420。[0008]2000年公布的《自由基研究》FreeRadic.Res.卷33,105到114页描述了白藜芦醇的抗氧化活性及其消除不同物质产生的损害效果和或导致细胞内氧化应激条件的能力。[0009]EP1567137B1描述了白藜芦醇治疗流感病毒疾病的用途。[0010]W02011161501描述了粉末或颗粒固体组合物，其中活性试剂在水中不溶或难溶于水和或热不稳定和或具有令人不快的感官特性。描述的方法是在包含甘油三酸酯、聚氧乙烯山梨醇酐和抗坏血酸棕榈酸酯的脂基质中的分散体。[0011]专利申请W02011120530公开了包含多孔氧化硅二氧化娃和可装载药用油鱼油是其中之一）的释放促进剂的固体多孔惰性载体组合物。EP2517697描述了包含n-3PUFA并且结合一个或更多活性成分的组合物的制备示例。具体地，描述了包括一个或更多n-3PUFA烷基酯他丁类的微囊悬浮剂，其中他丁类利用可轻易在胃肠介质中分解的高分子膜分离而不和n-3PUFA烷基酯接触。[0012]所属领域已知的大多数方法可用于制备包括白藜芦醇和n-3PUFA的组合物，包括耗时和昂贵的微型胶囊化技术或涂覆工艺。这些研究集中于发现释放油相内单剂量白藜芦醇的合适方法。[0013]所属领域还不知道将白藜芦醇溶解于n-3PUFA的方法。[0014]实际上，虽然作为防止或减少n-3PUFA降解的稳定剂，白藜芦醇保持了非常好的品质，但是它在大多数油相（用于制备药物和营养物质的方案）中不溶解。即使加入特定乳化剂和或助表面活性剂也不能有效地获得所希望的目的。[0015]考虑到白藜芦醇和n-3PUFA脂肪酸结合用于药物或营养物质的优势，愈来愈而需要一种将白藜芦醇溶解在油相中的有效方法。发明内容[0016]现在惊奇地发现，利用包含离子型乳化剂脱脂富含卵磷脂的磷脂酰胆碱和欧米茄-3多不饱和脂肪酸n-3PUFA的溶剂系统，可以将大量白藜芦醇完全地溶解于所述溶剂系统中。[0017]因此，本发明的目的是组合物，该组合物包括：[0018]1溶剂系统，包括：[0019]欧米茄-3多不饱和脂肪酸或其烷基酯；[0020]从富含卵磷脂的脱脂磷脂酰胆碱，或含有多于92%磷脂酰胆碱的富含卵磷脂的脱脂磷脂酰胆碱或EpikUr〇n™200构成的组中选出的离子型乳化剂；以及[0021]2白藜芦醇或包含白藜芦醇的天然提取物；[0022]其中，白藜芦醇完全溶解于溶剂系统中以获得均相组合物。[0023]本发明的另一目的是指上述的组合物，其中以重量计算，n-3PUFA于40°C、3个月后的回收率至少是94%，于30°C、3个月后的回收率至少是96%，于25°C、3个月后的回收率至少是98%，于5°C、3个月后的回收率至少是99%。[0024]本发明的另一目的是指上述的组合物中，其中以重量计算，白藜芦醇于40°C、3个月后的回收率至少是85%，于30°C、3个月后的回收率至少是94%，于25°C、3个月后的回收率至少是97%，于5°C、3个月后的回收率至少是99%。[0025]本发明的一个实施例中，欧米茄-3多不饱和脂肪酸n-3PUFA从由二十碳五烯酸EPA，二十二碳六烯酸DHA或它们的烷基酯以及它们的混合物构成的组中选出；欧米茄-3多不饱和脂肪酸n-3PUFA的烷基酯从由乙基、甲基和丙基酯构成的组中选出。[0026]进一步地，本发明的欧米茄-3多不饱和脂肪酸n-3PUFA是脂肪酸的混合物，所述脂肪酸的混合物含有按重量计算的占总体脂肪酸重量的75%到95%之间的EPA和DHA含量，优选至少占总体脂肪酸重量的85%的EPA和DHA含量，其中n-3PUFA的总含量至少占总脂肪酸重量的90%;并且二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸之间的比例在0.5到2之间。[0027]本发明的另一个实施例中，欧米茄-3多不饱和脂肪酸n-3PUFA是EPA和DHA比例为0.9到1.5之间）的乙基酯混合物，所述EPA和DHA的乙基酯的比例在0.9到1.5之间，以重量计算，EPA乙基酯含量占总体脂肪酸重量的40%到51%之间，DHA乙基酯含量占总体脂肪酸重量的34%到45%之间。[0028]进一步地，本发明的目的是组合物，该组合物包括：[0029]1溶剂系统，包括：[0030]欧米茄-3多不饱和脂肪酸或其烷基酯；[0031]从由富含卵磷脂的脱脂磷脂酰胆碱或，或含有多于92%磷脂酰胆碱的富含卵磷脂的脱脂磷脂酰胆碱或EpikUr〇n™200构成的组中选出的离子型乳化剂；以及[0032]2白藜芦醇或包含白藜芦醇的天然提取物；[0033]其中，白藜芦醇完全溶解于溶剂系统中以获得饮食或营养补充品或口服药物形式的均相组合物。[0034]在本发明上述组合物中进一步的实施例中，欧米茄-3多不饱和脂肪酸n-3PUFA含量在0.5到1.0g之间，优选在0.8到0.9g之间，更优选地为0.9g。[0035]进一步地，根据本发明的一个实施例，上述组合物还可包括一个或更多维生素、矿物、辅酶、抗氧化剂和或植物提取物。[0036]进一步地，根据本发明的一个实施例，上述组合物还可包括至少一种药学可接受的载体或赋形剂。[0037]进一步地，根据本发明的一个实施例，上述组合物的特征在于其被软明胶胶囊密封，可选地具有肠溶衣，以供口服给药。[0038]进一步地，本发明的目的是上述组合物在用于预防或治疗由脂代谢混乱和或血小板凝集的增加导致的心血管疾病和由自由基从动脉粥样硬化、癌症、炎性关节疾病、哮喘、糖尿病、老年性痴呆和退化性眼疾构成的组中选出）导致的损伤和或病毒性疾病中的用途。[0039]进一步地，本发明的目的是上述组合物可选地还包括二乙二醇乙醚（2-2-ethoxyethoxyethanol〇[0040]根据本发明，术语"大量"意指在lml溶剂系统中，大于或等于5mg的白藜芦醇的量是完全溶解的。[0041]根据本发明，术语"均相"意指相没有分离，没有离子悬浮，没有固体沉淀，并且溶质（白藜芦醇完全溶解于溶剂系统中。[0042]进一步地，本发明的目的是制备本发明组合物的方法，该方法包括:制备包括富含卵磷脂的脱脂磷脂酰胆碱和H-3PUFA的溶剂系统溶液;将白藜芦醇加入到溶剂系统;得到"均相"溶液，其中白藜芦醇完全溶解于溶液中，该"均相"溶液通过实验部分示例性地展示。[0043]根据本发明的组合也可包括其他有用的元素而不实质上损害活性。根据本发明，有用元素的非限制性示例包括一个或更多维生素、矿物、辅酶、抗氧化剂和或植物提取物。[0044]进一步地，本发明的目的是包含上述元素的组合物，可选为具有一个或更多药学可接受载体和或赋形剂的混合物。[0045]根据本发明，适合使用的药学组合物通常包括至少一种药学可接受载体和或一种溶剂和或一种表面活性剂和或一种增稠剂和或一种粘合剂和或润滑剂和或一种芳香剂和或一种染色剂和或一种稳定剂等等，它们可容易地被所属领域的技术人员选择。[0046]本发明的组合物和常规使用的助剂，载体，溶剂或赋形剂一起可制备为药学组合物和其单位剂量的形式，并且这样的形式可用作固体，例如药片或填注胶囊，或液体，例如溶液、悬浮液、乳化剂、酏剂，或以相同物质填充的胶囊，都用作口服。口服给药的组合物可采取散装液体溶液或悬浮液或块状粉末的形式。然而，更常见的是，组合物的形式是单位剂量以有利于准确服药。术语"单位剂量形式"意指适合用作人类对象和其他哺乳动物的单一剂量的有形独立的单元，每个单元包括预定量的活性成分，以及适合的药物赋形剂，其中所述活性成分的预定量是通过计算可产生理想治疗效果而得。[0047]适合口服给药的液体可包括合适的水溶性或非水溶性的载体，它具有缓冲剂，悬浮或分散剂、染色剂、香料及其类似物。[0048]上述的口服组合物仅为代表性的。进一步的物料和加工技术等等在《雷明顿药物科学》第20版，2000,默克出版社，伊斯顿，宾夕法尼亚）的第5部分陈述，它通过引用并入本文。[0049]根据本发明的组合物也可配制为食品补充剂或膳食补充剂，它构成本发明另一个目的。根据本发明的组合物包括所属领域已知并且已在临床实践中使用的活性成分。因此，它们很容易获得，因为它们是已经市售一段时间的产品并且具有适合人类或动物服用的等级。[0050]白藜芦醇（3，5，4三羟基-反-二苯基乙烯）是芪类，是一种天然多酚和由几种植物自然地产生受到诸如细菌或真菌的病原体袭击时）的植物抗毒素。[0051]术语"欧米茄-3多不饱和脂肪酸"（此处缩写为"n-3PUFA"）涉及长链多不饱和脂肪酸族，通常是C16-C24，具体为具有C20-C22链并且通常在n-3位置具有碳-碳双键即脂肪酸甲基末端开始的第三个键的那些。[0052][0053]最优选的是全部-顺式_5,8,11，14,17-二十碳五烯酸EPA和全部-顺式-4,7,10，13,16,19-二十二碳六烯酸DHA。[0054]优选地，根据本发明的n-3PUFA是脂肪酸的混合物，该脂肪酸具有高含量的EPA和DHA，例如，以重量计算，EPA和DHA占总脂肪酸重量的含量高于25%，优选占总脂肪酸重量的大约30%到大约100%，具体占总脂肪酸重量的75%到95%之间，更优选占总脂肪酸重量的85%〇[0055]优选地，根据本发明的总含量n-3PUFA是脂肪酸的混合物，以重量计算并且基于总脂肪酸重量，它至少具有90%的n-3PUFA。[0056]如本文使用的，术语"PUFA"和"n-3PUFA"意指包括其对应的C1-C3烷基酯，优选为乙基酯ethylester和或他们的盐具有药学可接受的碱，例如氢氧化钠、赖氨酸、精氨酸或诸如胆碱的氨基醇）。根据本发明，乙基酯是最广泛应用和优选的。[0057]本发明的组合物是口服给药的，具体地以软明胶胶囊方式口服给药。为了口服，单位剂量通常包括l〇〇-l〇〇〇mg欧米茄-3系列的多不饱和脂肪酸，优选500-1000mg或300-500mg，总剂量通常是每天大约0.1-3.0g，优选是每天0.3-2.0g，最优选是每天1.0g。[0058]作为活性成分并且能根据本发明而使用以及包含能满足上述技术参数的n-3PUFA的特定药物已经能在市场上买到。[0059]为了达到需要的血液水平，这种数量的产品可采取几种日常分开的剂量或优选单一剂量的形式服用。当然，临床医生可根据患者病情、年龄和体重改变施用产品（或具有另一种治疗剂的混合物的数量。[0060]口服制剂的其他类型也适合于本发明的目的，例如硬胶囊或药片，其中多不饱和脂肪酸吸附在固相支持物上。[0061]根据所属领域的专家评估并且基于病理学严重程度，也可以使用乳化剂、分散赋形剂中的颗粒、糖浆剂、液滴等等以及可保证药物系统吸收的其他服用方式，例如适合胃肠外使用的无菌溶液或乳化剂等等。[0062]《欧洲药典2000》（EuropeanPharmacopoiea2000EuPh.2000图解的组合物含量大于或等于90wt%的欧米茄-3多不饱和脂肪酸n-3HJFA和不饱和脂肪酸乙基酯，EPA和DHA乙基酯代表了其大于或等于80wt%的含量，因而也适合于本发明的目的。[0063]EPA和DHA最优选的比例是大约0.6-1.11.3-1.8，具体为0.9到1.5之间。[0064]优选EPA作为乙基酯）的含量以重量计算，占总脂肪酸重量的40%到51%之间并且DHA作为乙基酯）的含量以重量计算，占总脂肪酸重量的34%到45%之间。[0065]磷脂酰胆碱PC是一类将胆碱并为头基的磷脂质。它们是生物膜的主要成分并且可从诸如蛋黄或大豆的多种来源利用己烷机械提取或化学提取）中容易地获得。它们也是卵磷脂族（出现在动物和植物组织中的黄褐色脂肪物质成员之一。[0066]为了本发明的目的，离子型乳化剂是富含至少92%的磷脂酰胆碱（例如EpikUr〇n™200的脱脂和纯化的大豆卵磷脂。所属领域已知的是大豆卵磷脂天然具有抗胆甾醇血活性。因此，本发明的另一个优势是所述大豆卵磷脂与n-3PUFA和白藜芦醇结合，以加合物的方式，升高本发明组合物的药学活性。[0067]根据本发明的卵磷脂的非限制性示例为商品名为"EpikUr〇n™200"出售的一种卵磷脂。[0068]本发明组合物的另一个实施例具有单一形式，其中活性成分呈现为单一药学形式，具体为吸附在惰性支持物上。可选地，根据本发明的组合物和活性成分一起，包括至少一种药学可接受的载体或赋形剂。[0069]本发明根据下述示例，但不限制于这些示例而进行，从而显示其实质优势和意料不到的效果。具体实施方式[0070]运Μ[0071]物料和方法：[0072]为了本发明的目的，使用了下述物料：[0073]•欧米茄_3多不饱和脂肪酸n-3PUFA是多不饱和脂肪酸的乙基酯的混合物，它是SPAPronova，挪威生产的产品，该多不饱和脂肪酸EPA和DHA含量大于85%，EPADHA比例在0.9到1.5之间；[0074]•白藜芦醇由Royalmount制药公司（加拿大，蒙特利尔提供；[0075]•丙三基和聚乙二醇的混合物，也是已知的商品Labrasol®，由GATTEF0SSE'，意大利S.r.1米兰，意大利提供；[0076]•丙二醇单月桂酸酯，也是已知的Lauroglycol90TM由GATTEF0SSE'，意大利S.r.1米兰，意大利提供；[0077]•聚乙二醇丙三醇三羟基硬脂酸盐，也是已知的CremophorRH40⑩，由BASF意大利S.r.1提供；[0078]•聚乙二醇（20失水山梨醇单油酸酯，也是已知的Tween801^,由Sigma-Aldrich提供;以及[0079]•富含卵磷脂的脱脂磷脂酰胆碱，也是已知的Epikuron™200,由Cargill提供。[0080]HPLC分析:[0081]所有第一眼看着是澄清溶液的制剂中都使用相同的方法。待分析的溶液进行机械离心分离，随后上层清液通过聚四氟乙烯（PTFE过滤纸（孔径0.22μπι分离，并且利用ColumnIntersil0DS-34.6x250mm、以CH3CNH207030+0.1%的CF3C00H作为洗脱剂、流速是lmlmin并且使用UVVIS检测器λ=311ηπι进行HPLC分析。[0082]稳定性分析:[0083]制剂分为4组；每个组分别放置3个月：于5°C和60%RH相对湿度）下，于25°C和60%RH下，于30°C和60%RH下和于40°C和70%RH下。[0084]随后，采用10ml试样并且利用HPLC通过上述方法分析了合适试样量。所检测到的EPA、DHA和白藜芦醇的含量的百分数以重量的％表示。[0085]制剂1[0086]500mg聚乙二醇（20失水山梨醇单油酸酯TweenSO®加入到4.5gn-3PUFA，然后溶液于22°C、60%RH下、600rpm的速度机械搅拌3小时;观察到乳白色溶液。取出2ml的试样，加入50mg白藜芦醇;获得的混合物于22°C和600rpm的速度机械搅拌24小时。然后，溶液通过上述方法进行HPLC分析。[0087]制剂2[0088]500mg聚乙二醇丙三醇三羟基硬脂酸盐（CremophorRH40®加入到4.5g的n-3PUFA，然后溶液于22°C、60%RH下、600rpm的速度机械搅拌3小时;观察到乳白色溶液。取出2ml的试样，加入50mg白藜芦醇；获得的混合物于22°C和600rpm的速度机械搅拌24小时。然后，溶液通过上述方法进行HPLC分析。[0089]制剂3[0090]500mg丙三基和聚乙二醇酯Labrasol®加入到4.5g的n-3PUFA，然后溶液于22°C、60%RH下、600rpm的速度机械搅拌3小时;观察到乳白色溶液。取出2ml的试样，加入50mg白藜芦醇;获得的混合物于22°C和600rpm的速度机械搅拌24小时。然后，溶液通过上述方法进行HPLC分析。[0091]制剂4[0092]500mg丙二醇单月桂酸酯（Lauroglycol90TM加入到4.5g的n-3PUFA，然后溶液于22°C、60%RH下、600rpm的速度机械搅拌3小时；观察到乳白色溶液。取出2ml的试样，加入50mg白藜芦醇;获得的混合物于22°C和600rpm的速度机械搅拌24小时。然后，溶液通过上述方法进行HPLC分析。[0093]制剂5[0094]500mg多库酯钠加入到4.5g的n-3PUFA，然后溶液于22°：、60%冊下、600印111的速度机械搅拌18小时;观察到乳白色溶液。取出2ml的试样，加入50mg白藜芦醇;获得的混合物于22°C和600rpm的速度机械搅拌24小时。然后，溶液通过上述方法进行HPLC分析。[0095]制剂6[0096]500mg富含卵磷脂的脱脂磷脂酰胆碱Bpikuron™200加入到4.5g的n-3PUFA，然后溶液于22°C、60%RH下、600rpm的速度机械搅拌18小时；观察到乳白色溶液。取出2ml的试样，加入50mg白藜芦醇；获得的混合物于22°C和600rpm的速度机械搅拌24小时。然后，溶液通过上述方法进行HPLC分析。[0097]也测试这种制剂的稳定性。首先测量EPA、DHA和白藜芦醇的百分含量，然后溶液分为4个试样，每个于不同温度放置6个月。试样随后进行HPLC分析。下述表格中报道了结果；于40°C、70%RH下6个月后组合物中至少保留了初次测量时85%的白藜芦醇。[0098]^1[0100]为了更容易参照，所有之前制剂获得结果在表2中概括，它们代表加入了乳化剂的欧米茄-3多不饱和脂肪酸n-3PUFA中白藜芦醇的最大溶解度。[0101]塾[0102][0103]结果讨论：[0104]本申请报道的试验数据显示使用的溶剂系统实现了完全溶解大量白藜芦醇，它本来在n-3PUFA中难以溶解。[0105]从表2中结果可见，仅PUFA中白藜芦醇的溶解度0.25mgml增加了72倍，在含有Epikuron™200的制剂中达到18mgml的最大值。[0106]制剂6显示的稳定性使得白藜芦醇溶解在欧米茄-3脂肪酸中对轻易制备口服组合物、用作预防或治疗由脂代谢异常和或血小板凝集增加导致的心血管疾病，由自由基导致的损伤和或病毒性疾病非常有利。[0107]包含白藜芦醇的组合物和由欧米茄-3脂肪酸和EpikUr〇n™200构成的溶剂系统也可容易地用来进一步溶解和释放其他有用的元素。[0108]进一步地，制备本组合物的工艺简单并且特别适合于工业应用。

权利要求：1.一种组合物，包括：a溶剂系统，所述溶剂系统由欧米茄-3多不饱和脂肪酸或其烷基酯和离子型乳化剂构成，所述离子型乳化剂从富含卵磷脂的脱脂磷脂酰胆碱，或含有多于92%磷脂酰胆碱的富含卵磷脂的脱脂磷脂酰胆碱或EpikUr〇n™200构成的组中选出；以及b白藜芦醇或包含白藜芦醇的天然提取物；其中，所述组合物的特征在于所述白藜芦醇完全溶解并且所述组合物是均相的。2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述欧米茄_3多不饱和脂肪酸（n-3PUFA从由二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸或其混合物构成的组中选出。3.根据权利要求2所述的组合物，其特征在于，所述二十碳五烯酸和所述二十二碳六烯酸的比例在0.5到2之间。4.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述欧米茄_3多不饱和脂肪酸（n-3PUFA是脂肪酸的混合物，所述脂肪酸的混合物含有按重量计算的占总体脂肪酸重量的75%到95%之间的EPA和DHA含量，优选至少占总体脂肪酸重量的85%的EPA和DHA含量，其中n-3PUFA的总含量至少占总体脂肪酸重量的90%。5.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述欧米茄_3多不饱和脂肪酸（n-3PUFA是EPA和DHA的乙基酯混合物，所述EPA和DHA的乙基酯的比例在0.9到1.5之间，以重量计算，EPA乙基酯的含量占总体脂肪酸重量的40%到51%之间，DHA乙基酯的含量占总体脂肪酸重量的34%到45%之间。6.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述欧米茄_3多不饱和脂肪酸（n-3PUFA的烷基酯从乙基酯、甲基酯或丙基酯或其混合物构成的组中选出。7.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述欧米茄_3多不饱和脂肪酸（n-3PUFA含量在0.5到1.0g之间，优选在0.8到0.9g之间，更优选为0.9g。8.根据权利要求1所述的组合物，其中以重量计算，n-3PUFA于40°C、3个月后的回收率至少是94%，于30°C、3个月后的回收率至少是96%，于25°C、3个月后的回收率至少是98%，于5°C、3个月后的回收率至少是99%。9.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，以重量计算，白藜芦醇于40°C、3个月后的回收率至少是85%，于30°C、3个月后的回收率至少是94%，于25°C、3个月后的回收率至少是97%，于5°C、3个月后的回收率至少是99%。10.根据权利要求1到10所述的组合物，所述组合物的形式为食品补充剂或口服药物。11.根据权利要求1到10所述的组合物，所述组合物还包括一种或多种维生素、矿物质、辅酶、抗氧化剂和或植物提取物。12.根据权利要求1到10所述的组合物，所述组合物还包括至少一种药学可接受的载体或赋形剂。13.根据权利要求1到10所述的组合物，其特征在于，所述组合物通过软明胶胶囊密封，可选地具有肠溶衣，以供口服给药。14.根据权利要求1到10所述的组合物，所述组合物用于预防或治疗由脂代谢混乱和血小板凝集增加导致的心血管疾病、由自由基导致的损伤和或病毒性疾病，所述损伤从动脉粥样硬化、癌症、炎性关节疾病、哮喘、糖尿病、老年痴呆症和退化性眼病构成的组中选出。

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