申请/专利权人：费斯制药股份有限公司

申请日：2016-02-05

公开（公告）日：2020-11-24

公开（公告）号：CN106999441B

主分类号：A61K9/48(20060101)

分类号：A61K9/48(20060101);A61K31/593(20060101);A61K47/14(20060101);A61P3/02(20060101);A61P3/14(20060101);A61P3/12(20060101);A61P19/08(20060101);A61P19/10(20060101);A61P19/02(20060101);A61P1/00(20060101);A61P5/18(20060101)

优先权：["20150206 EP 15382042.8"]

专利状态码：有效-授权

法律状态：2020.11.24#授权;2017.09.08#实质审查的生效;2017.08.01#公开

摘要：本发明涉及骨化二醇软胶囊，涉及它们在与维生素D缺乏有关的疾病如维生素D缺乏症、脱矿质如低钙血症和低磷酸盐血症、肾性骨营养不良、佝偻病、骨质疏松症、骨质减少、骨关节炎、骨关节病、骨软化症、甲状旁腺机能减退和炎症性肠病的治疗或预防中的用途，并且涉及它们的制备方法。

主权项：1.一种软胶囊，包含：a软胶囊壳，其中，所述软胶囊壳包含：-60至70wt％的明胶，-15至25wt％的丙三醇，-5至15wt％的山梨醇，按重量计的量是相对于所述软胶囊壳的总重量表达的；和b药物组合物，所述药物组合物包含：-0.001至0.2wt％的骨化二醇，-80至99.9wt％的油性组分，所述油性组分选自由中链甘油三酯、十四烷酸异丙酯、C14-C18烷基醇、C14-C18烯基醇、羊毛脂醇和它们的混合物组成的组，以及-0.3至6wt％的药学上可接受的有机溶剂，所述药学上可接受的有机溶剂选自由乙醇、异丙醇、丙二醇、聚乙二醇、苄醇和它们的混合物组成的组，按重量计的量是相对于存在于所述药物组合物中的骨化二醇、所述油性组分和所述药学上可接受的有机溶剂的总重量表达的；其中，所述软胶囊壳封装所述药物组合物，并且其中，所述药物组合物不含蜡。

全文数据：骨化二醇软胶囊技术领域[0001]本发明涉及骨化二醇软胶囊（calcifediolsoftcapsule、它们在与维生素D缺乏有关的疾病的治疗或预防中的用途和它们的制造方法。背景技术[0002]骨化二醇，也称为钙二醇calcidiol、25_羟胆钙化醇、25-羟基维生素D3缩写为25OHD3或6R-6-[IR,3aR，4E，7aR-4-[2Z-2-[5S-5-羟基-2-甲叉基-环己叉基]乙叉基]-7a-甲基-2，3，3a，5，6，7-六氢-IH-茚-卜基]-2-甲基-庚-2-醇，具有以下所示的化学结构：[0003][0004]骨化二醇用于治疗与维生素D缺乏有关的疾病。[0005]骨化二醇是高度亲脂性的并具有不良的水溶解度。由于这些物理化学性质，难以将骨化二醇配制在用于口腔给予的具有合适的口腔生物利用率的立即释放的药物制剂中。[0006]溶解度、分解dissolution和胃肠渗透性是控制药物吸收率和程度及其生物利用率的基本参数。药物的水溶解度是在口腔给予之后在药物的吸收上起重要作用的基本性质。药物的口腔生物利用率取决于几种参数如水溶性、药物渗透性、分解速率、第一遍新陈代谢和对流出机制的敏感性。然而，对于具有不良水溶解度的药物，口腔给予之后限制体内生物利用率的因素是在胃肠液中的水溶性和分解。[0007]因此，口腔给予的药物制剂的类型对较差水溶性的药物的生物利用率具有直接影响。具体地，口腔给予的制剂的生物利用率按以下顺序降低:溶液〉悬浮液〉乳液〉胶囊〉片剂包衣片剂。[0008]现有技术中用于口腔给予的具有合适的生物利用率的立即释放的骨化二醇药物制剂是在名称Hidroferol®FaesFarma下出售的那些，其中，作为在中链甘油三酯mediumchaintriglyceride和抗氧化剂中的溶液提供骨化二醇。这种制剂formulation的一个实例是由骨化二醇（0.266mg;15,960IU骨化二醇）、中链甘油三酯1.5ml和α-生育酚乙酸酯0.266;维生素E乙酸酯组成的溶液。[0009]通过使用自乳化药物递送系统（SEDDS已经改善了一些疏水性药物如环孢霉素A的口腔生物利用率（Gursoy，R.N.，Benita，S.,BiomedicinePharmacotherapy,2004,58，173-182。这些系统是当在温和的搅拌下引入到水相中时快速和自发地形成细密的水包油乳液、微乳液或纳乳液的油、表面活性剂、溶剂和助溶剂表面活性剂的各向同性混合物。因此，SEDDS容易分散在胃肠道中，其中胃和小肠的运动提供乳化所需的搅拌。来自SEDDS的药物化合物的口腔吸收效率取决于许多与制剂有关的参数如表面活性剂浓度、油表面活性剂比、乳液极性、液滴尺寸和电荷等。因此，仅非常特定的药物赋形剂组合将产生有效的自乳化系统。尽管已经进行了许多研究，但是仅将少数药物产品配置为SEDDS包含药物和油、表面活性剂、溶剂和助溶剂表面活性剂的混合物），确定将疏水性药物化合物配置到这种制剂中的难度。[0010]描述了其他类型的骨化二醇口腔制剂如包含骨化二醇的控制释放的固体制剂W02007092755，其中，将活性化合物提供在可释放结合药物的蜡基体内。然而，存在可释放结合药物的所述蜡或其他组分不允许立即释放骨化二醇。[0011]鉴于以上，需要找到具有改善的生物利用率的立即释放的骨化二醇固体口腔制剂。发明内容[0012]本发明的作者发现了相对于现有技术的液体骨化二醇立即释放口腔制剂calcifediolimmediatereleaseoralformulation即Hid丨Oferol®具有改善生物利用率的骨化二醇立即释放口腔制剂。[0013]因此，根据第一方面，本发明涉及包含以下各项的软胶囊：[0014]a软胶囊壳（softcapsuleshell;和[0015]b药物组合物，包含：[0016]-骨化二醇，[0017]-油性组分oilycomponent，选自由中链甘油三酯、十四烧酸异丙酯、Ci4_Ci8烧基醇、C14-C18烯基醇、羊毛脂醇和它们的混合物组成的组，和[0018]-药学上可接受的有机溶剂，选自由乙醇、异丙醇、丙二醇、聚乙二醇、苄醇和它们的混合物组成的组；[0019]其中，软胶囊壳封装药物组合物，并且其中，所述药物组合物不含蜡。[0020]根据进一步的方面，本发明涉及以上定义的软胶囊，用于在药物中使用。[0021]本发明的进一步方面是以上定义的软胶囊，用于在治疗和或预防选自由以下各项组成的组的疾病中使用：维生素D缺乏症、脱矿质如低钙血症和低磷酸盐血症、肾性骨营养不良、佝偻病、骨质疏松症、骨质减少、骨关节炎、骨关节病、骨软化症、甲状旁腺机能减退和炎症性肠病。[0022]本发明的进一步方面涉及以上定义的软胶囊在制造用于治疗和或预防选自由以下各项组成的组的疾病的药剂中的用途:维生素D缺乏症、脱矿质如低钙血症和低磷酸盐血症、肾性骨营养不良、佝偻病、骨质疏松症、骨质减少、骨关节炎、骨关节病、骨软化症、甲状旁腺机能减退和炎症性肠病。[0023]在进一步的方面，本发明涉及治疗和或预防选自由以下各项组成的组的疾病的方法:维生素D缺乏症、脱矿质如低钙血症和低磷酸盐血症、肾性骨营养不良、佝偻病、骨质疏松症、骨质减少、骨关节炎、骨关节病、骨软化症、甲状旁腺机能减退和炎症性肠病，所述方法包括将上述的软胶囊给予需要这种治疗的患者。[0024]在进一步的方面，本发明涉及用于制备以上定义的软胶囊的方法，所述方法包括：[0025]a制备包含以下各项的混合物：骨化二醇、油性组分、和药学上可接受的有机溶剂;和可选的钙离子、铁离子、维生素B12、维生素B9、左美福酸（levomefolicacid，L-5-甲基四氢叶酸）或其药学上可接受的盐、必需的不饱和脂肪酸和或双膦酸盐bisphosphonate，双磷酸）；[0026]b制备包含以下各项的混合物：明胶;增塑剂;水;和可选的药学上可接受的遮光剂和或药学上可接受的着色剂；[0027]c由步骤b的混合物形成壳；[0028]d用步骤a的混合物填充壳，以及[0029]e干燥步骤d中得到的胶囊。附图说明[0030]图1示出了在实施例3中得到的，即在给予根据本发明的骨化二醇软胶囊三角形）或参考骨化二醇安瓿圆圈）之后的时间-浓度图。具体实施方式[0031]在本发明的背景下，以下术语具有以下详细描述的含义：[0032]术语“AUCQ-72”是指起始于给予药物的时间（0小时）且于72小时之后终止，在血浆中的药物浓度对时间的图中的曲线下的面积数学上称为积分）。[0033]术语“Cmax”是指给予骨化二醇之后实现的最大或峰值血清浓度。[0034]术语uC14-C18烷基醇”是指由碳和氢原子组成、不包含不饱和度、具有14至18个之间碳原子且通过单键连接至羟基基团（OH的直链或支链烃链基团，包括例如肉豆寇醇Cl4、十六醇Cl4、十八醇ClS、十六醇十八醇混合物十六醇和十八醇作为主要组分的混合物）。[0035]术语uC14-C18烯基醇”是指由碳和氢原子组成、包含一个、两个或三个不饱和度、具有14至18个之间的碳原子并通过单键连接至羟基基团（OH的直链或支链烃链基团，包括例如油醇Ci8。[0036]术语“中链甘油三酯”或“MCT”是指丙三醇和C6-C12脂肪酸的三酯，所述脂肪酸的实例是己酸C6、辛酸C8、癸酸C1Q和月桂酸C12ICT的三种脂肪酸可以是相同的或不同的，优选地存在两种不同的脂肪酸。优选的中链甘油三酯是辛酸癸酸甘油三酯（市售的Migly〇l®812S810。[0037]术语“必需的不饱和脂肪酸”是指在一端具有羧基基团的具有一个或多个双键C=C、优选地一个、两个、三个、四个、五个或六个双键的直链烃，其中，第一双键存在于从碳链的端部CH3端的第三个碳-碳键（ω-3脂肪酸）、从碳链的端部CH3端的第六个碳-碳键（ω-6脂肪酸）、或从碳链的端部CH3端的第九个碳-碳键（ω-9脂肪酸）。必需的不饱和脂肪酸的实例是ω-3脂肪酸如α-亚麻酸ALA、二十碳五烯酸EPA和二十二碳六烯酸DHA、十六碳三烯酸HTA、十八碳四烯酸SDA、二十碳三烯酸ETE、二十碳四烯酸ETA、二十一碳五烯酸HPA、二十二碳五烯酸DPA、二十四碳五烯酸和二十四碳六烯酸和它们的混合物；ω-6脂肪酸如亚油酸（LA、γ-亚麻酸GLA、十八碳三烯酸、二十碳二烯酸、二高-γ-亚麻酸DGLA、花生四烯酸AA、二十二碳二烯酸、肾上腺酸、二十二碳五烯酸、二十四碳四烯酸、二十四碳五烯酸和它们的混合物；ω-9脂肪酸如油酸、反油酸、二十碳-11-烯酸gondoicacid、二十碳三烯酸、顺芥子酸和二十四碳烯酸和它们的混合物。优选的ω-3脂肪酸是α-亚麻酸ALA、二十碳五烯酸EPA、二十二碳六烯酸DHA和它们的混合物。优选的ω-6脂肪酸是亚油酸LA、γ-亚麻酸GLA、二高-γ-亚麻酸DGLA、花生四烯酸AA和它们的混合物。优选的ω-9脂肪酸是油酸和顺芥子酸，更加优选地是油酸。[0038]术语“药学上可接受的”是指当给予至人或动物时生理上可忍受的以及通常不产生过敏或类似的不良反应如胃不适、头晕等的分子实体和组合物。优选地，如在本文中使用的，术语“药学上可接受的”是指由联邦监管机构regulatoryagencyoftheFederal或州政府批准或列入美国药典U.S.Pharmacopeia或其他普遍公认的用于动物、且更具体地人的药典。[0039]术语“药学上可接受的盐”是指酸加成盐、碱加成盐或金属盐，以及可以通过常规的化学方法由包含碱或酸部分的母体化合物合成它们。通常，例如通过使这些化合物的游离酸或碱形式与水中或有机溶剂中或两者的混合物中的化学计量的适当碱或酸反应制备这种盐。通常，非水介质如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈是优选的。酸加成盐的实例包括无机酸加成盐如例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐，和有机酸加成盐如例如乙酸盐、马来酸盐、反丁烯二酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐和对-甲苯磺酸盐。碱加成盐的实例包括无机盐如例如铵、和有机碱盐如例如乙二胺、乙醇胺、N，N-二亚烷基乙醇胺、三乙醇胺、葡糖胺和碱性氨基酸盐。金属盐的实例包括例如钠、钾、钙、镁、铝和锂盐。[0040]术语“聚乙二醇”或“PEG”是指环氧乙烷的具有150至650道尔顿、优选地150至550道尔顿、更优选地150至450道尔顿的平均分子量的低聚物或聚合物。聚乙二醇也称为后面有指示其平均分子量的数量的PEG，例如PEG200是指具有200道尔顿的平均分子量的聚乙二醇。优选的聚乙二醇是PEG200、PEG400和它们的混合物；更优选地是PEG200、PEG400和它们的混合物。[0041]术语“软胶囊”是本领域熟知的并与由硬壳组成的硬胶囊相反是指具有软胶囊壳的胶囊。软胶囊壳在给定壁壳弹性和柔性的各种混合物中通常由明胶、水和增塑剂制成。与由结合在一起的两片壳组成的硬胶囊相反，软胶囊常常是由单片形成的。[0042]术语“表面活性剂”是指两亲的化合物，即它们包含疏水基团（尾部）和亲水基团头部），因此，表面活性剂包含不溶于水的（或油溶性的）组分即尾部和水溶性的组分即头部两者。表面活性剂的实例是氢化植物油的聚氧化乙烯产物、聚氧化乙烯-脱水山梨糖醇_脂肪酸酯等，例如在商标Mikkof商品化的聚氧化乙烯50氢化蓖麻油NikkolHC0-50、聚氧化乙烯40氢化蓖麻油NikkolHC0-40、聚氧化乙烯60氢化蓖麻油NikkolHCO-60;在商标Tween®Tween20下商业化的聚氧化乙烯20单月桂酸脱水山梨糖醇酯聚山梨酸酯20、聚山梨酸酯21Tween21、聚山梨酸酯40Tween40、聚山梨酸酯60Tween60、聚山梨酸酯80Tween80、聚山梨酸酯81Tween81;脱水山梨糖醇单油酸酯（Span80;聚氧-35-蓖麻油（Cremoplior®EL;聚氧乙基甘油酯（Labrafiis^WSCs、聚氧乙基油酸甘油酯CL:abmm#Ml944Cs;辛酰基己基聚氧-8-甘油酯（Labrasol®|D-a-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯TPGS。[0043]术语“蜡”是指在接近室温下是可塑的（可展的）一类化合物。特性上，它们在45°C以上熔化给出低粘度液体。蜡不溶于水但是溶于有机的、非极性的溶剂。蜡可以包含羧酸和长链醇的酯或取代的烃如长链脂肪酸和伯醇所述取代的烃具有包含大于20个碳原子的烃链的混合物。合成蜡是缺少官能团的长链烃。蜡的实例是合成蜡、微晶蜡、石蜡、巴西棕榈蜡、蜂蜡、中国蜡昆虫錯）、虫胶蜡紫胶錯）、鲸脑油、羊毛脂羊毛錯）、小冠椰子蜡、小烛树蜡、西班牙草蜡、地蜡和褐煤蜡。[0044]软胶囊[0045]在第一方面，本发明提供了包含以下各项的软胶囊：[0046]a软胶囊壳;和[0047]b药物组合物，包含：[0048]-骨化二醇，[0049]-油性组分，选自由中链甘油三酯、十四烷酸异丙酯、014-8烷基醇、C14-C18-基醇、羊毛脂醇和它们的混合物组成的组，和[0050]-药学上可接受的有机溶剂，选自由乙醇、异丙醇、丙二醇、聚乙二醇、苄醇和它们的混合物组成的组；[0051]其中，软胶囊壳封装药物组合物，并且其中，药物组合物不含蜡。[0052]优选地，本发明提供了包含以下各项的软胶囊：[0053]a软胶囊壳;和[0054]b药物组合物，包含：[0055]-骨化二醇，[0056]-选自由中链甘油三酯、十四烷酸异丙酯、C14-C18烯基醇和它们的混合物组成的组的油性组分，和[0057]-药学上可接受的有机溶剂，选自由乙醇、异丙醇、丙二醇、聚乙二醇、苄醇和它们的混合物组成的组；[0058]其中，软胶囊壳封装药物组合物，并且其中，所述药物组合物不含蜡。[0059]在一个实施方式中，软胶囊壳包含明胶和选自由丙三醇、山梨醇、丙二醇、聚乙二醇、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二甲酯、三醋精、柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯和它们的混合物组成的组的增塑剂;优选选自由丙三醇、山梨醇和它们的混合物组成的组的增塑剂。[0060]用于制造软胶囊壳的明胶是经过地方政府批准用于药物或营养用途的那些。这些明胶主要有两种不同类型，具有中等凝胶强度（中等勃鲁姆Bloom，如150-200勃鲁姆）的碱B类或酸A类）。可以组合或单独使用两种类型。优选地，使用A类明胶和B类明胶的组合。B类明胶的实例是石灰骨明胶（limedbonegelatin和石灰皮明胶（limedhidegelatin^类明胶的实例是猪皮明胶、酸生皮明胶和鱼胶。[0061]在另一个实施方式中，软胶囊壳包含：[0062]-40至80wt%的明胶，[0063]-10至50wt%的选自由丙三醇、山梨醇、丙二醇、聚乙二醇、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二甲酯、三醋精、柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯和它们的混合物组成的组，优选地选自由丙三醇、山梨醇和它们的混合物组成的组的增塑剂，[0064]按重量计的量是相对于软胶囊壳的总重量表达的。[0065]在一个具体的实施方式中，软胶囊壳包含：[0066]-40至80wt%的明胶，[0067]-10至30wt%的丙三醇，和[0068]_5至15wt%的山梨醇，[0069]按重量计的量是相对于壳的总重量表达的。[0070]在另一个具体的实施方式中，软胶囊壳包含：[0071]-60至70wt%的明胶，[0072]-15至25wt%的丙三醇，和[0073]_5至15wt%的山梨醇，[0074]按重量计的量是相对于壳的总重量表达的。[0075]在一个实施方式中，软胶囊壳进一步包含药学上可接受的遮光剂和或药学上可接受的着色剂。将遮光剂添加到软胶囊壳中以使壳不透明并因此保护软胶囊填料即药物组合物不受光的影响。合适的遮光剂是本领域已知的并包括二氧化钛、滑石等。将着色剂添加到软胶囊壳中以给予壳期望的颜色。合适的着色剂是本领域已知的并包括日落黄FCFE-110、靛蓝胭脂红E-132、新品红酸性红E-127、喹啉黄E-104等。[0076]具体地，不使软胶囊壳经受任何交联过程。[0077]被软胶囊壳封装的药物组合物包含骨化二醇;选自由中链甘油三酯、十四烷酸异丙酯、〇14-8烷基醇、C14-C18烯基醇、羊毛脂醇和它们的混合物组成的组的油性组分;和选自由乙醇、异丙醇、丙二醇、聚乙二醇、苄醇和它们的混合物组成的组的药学上可接受的有机溶剂。优选地，被软胶囊壳封装的药物组合物包含骨化二醇;选自由中链甘油三酯、十四烷酸异丙酯、C14-C18烯基醇和它们的混合物组成的组的油性组分;和选自由乙醇、异丙醇、丙二醇、聚乙二醇、苄醇和它们的混合物组成的组的药学上可接受的有机溶剂。[0078]在一个实施方式中，本发明的软胶囊中的药物组合物包含：[0079]-〇.〇〇1至〇.2¥七％的骨化二醇，[0080]-80至99.9wt%的油性组分，和[0081]-0.3至6wt%的药学上可接受的有机溶剂；[0082]按重量计的量是相对于存在于药物组合物中的骨化二醇、油性组分和药学上可接受的有机溶剂的总重量表达的。[0083]在一个实施方式中，油性组分选自中链甘油三酯、十四烷酸异丙酯、C14-C18烯基醇和它们的混合物。[0084]在一个实施方式中，油性组分选自中链甘油三酯和十四烷酸异丙酯、优选地中链甘油三酯，更优选地所述中链甘油三酯是辛酸癸酸甘油三酯。[0085]在另一个实施方式中，药学上可接受的有机溶剂选自由乙醇、异丙醇、丙二醇、聚乙二醇和它们的混合物组成的组，优选地是乙醇。[0086]在一个实施方式中，油性组分是中链甘油三酯、优选辛酸癸酸甘油三酯，和或药学上可接受的有机溶剂选自由乙醇、异丙醇、丙二醇、聚乙二醇和它们的混合物组成的组，优选地是乙醇。[0087]在一个具体的实施方式中，本发明的软胶囊中的药物组合物包含：[0088]-〇.〇〇1至〇.2¥七％的骨化二醇，[0089]-80至99.9wt%的选自由中链甘油三酯优选辛酸癸酸甘油三酯）和十四烷酸异丙酯组成的组的油性组分，优选地是中链甘油三酯如辛酸癸酸甘油三酯），和[0090]-ο.3至6wt%的选自由乙醇、异丙醇、丙二醇、聚乙二醇和它们的混合物组成的组的药学上可接受的有机溶剂，优选地是乙醇，[0091]按重量计的量是相对于存在于药物组合物中的骨化二醇、油性组分和药学上可接受的有机溶剂的总重量表达的。[0092]在一个具体的实施方式中，本发明的软胶囊中的药物组合物包含：[0093]-0.001至0.1wt%的骨化二醇，[0094]-80至99.9wt%的选自由中链甘油三酯优选辛酸癸酸甘油三酯）和十四烷酸异丙酯组成的组的油性组分，优选地是中链甘油三酯如辛酸癸酸甘油三酯），和[0095]-0.5至5wt%的选自由乙醇、异丙醇、丙二醇、聚乙二醇和它们的混合物组成的组的药学上可接受的有机溶剂，优选地是乙醇，[0096]按重量计的量是相对于存在于药物组合物中的骨化二醇、油性组分和药学上可接受的有机溶剂的总重量表达的。[0097]在另一个具体的实施方式中，本发明的软胶囊中的药物组合物包含：[0098]-0.001至0.1wt%的骨化二醇，[0099]-95至99.9wt%的选自由中链甘油三酯优选辛酸癸酸甘油三酯）和十四烷酸异丙酯组成的组的油性组分，优选地是中链甘油三酯如辛酸癸酸甘油三酯），和[0100]-0.5至1.5wt%的选自由乙醇、异丙醇、丙二醇、聚乙二醇和它们的混合物组成的组的药学上可接受的有机溶剂，优选地是乙醇，[0101]按重量计的量是相对于存在于药物组合物中的骨化二醇、油性组分和药学上可接受的有机溶剂的总重量表达的。[0102]在另一个具体的实施方式中，本发明的软胶囊中的药物组合物包含：[0103]-0.01至0·Iwt%的骨化二醇，[0104]-95至99.9wt%的选自由中链甘油三酯优选辛酸癸酸甘油三酯）和十四烷酸异丙酯组成的组的油性组分，优选地是中链甘油三酯如辛酸癸酸甘油三酯），和[0105]-ο.5至1.5wt%的选自由乙醇、异丙醇、丙二醇、聚乙二醇和它们的混合物组成的组的药学上可接受的有机溶剂，优选地是乙醇，[0106]按重量计的量是相对于存在于药物组合物中的骨化二醇、油性组分和药学上可接受的有机溶剂的总重量表达的。[0107]在一个具体的实施方式中，本发明的软胶囊中的药物组合物包含：[0108]-〇·01至0·5mg的骨化二醇，[0109]-400至500mg的选自由中链甘油三酯优选辛酸癸酸甘油三酯）和十四烷酸异丙酯组成的组的油性组分，优选地是中链甘油三酯如辛酸癸酸甘油三酯），和[0110]-2至20mg的选自由乙醇、异丙醇、丙二醇、聚乙二醇和它们的混合物组成的组的药学上可接受的有机溶剂，优选地是乙醇。[0111]在另一个具体的实施方式中，本发明的软胶囊中的药物组合物包含：[0112]-Ο·01至0·5mg的骨化二醇，[0113]-400至500mg的辛酸癸酸甘油三酯，和[0114]-4至6mg的乙醇、5至IOmg的聚乙二醇和或2至8mg的丙二醇、优选4至6mg的乙醇。[0115]在另一个具体的实施方式中，本发明的软胶囊中的药物组合物包含：[0116]_0.2至0.411^的骨化二醇，[0117]-400至500mg的十四烧酸异丙酯，和[0118]_4至6mg的乙醇。[0119]在另一个具体的实施方式中，本发明的软胶囊中的药物组合物包含：[0120]-〇.2至0.411^的骨化二醇，[0121]-400至500mg的十四烧酸异丙酯，[0122]-3至6mg的乙醇，和[0123]-10至25mg的聚乙二醇或丙二醇。[0124]在进一步的实施方式中，本发明的软胶囊中的药物组合物进一步包含钙或其药学上可接受的衍生物、优选钙离子Ca2+。钙及其药学上可接受的衍生物是指钙或钙离子的任何药学上可接受的来源如药学上可接受的钙盐、氢氧化钙和羟磷灰石。所述药学上可接受的钙盐的实例是钙碳酸盐、氯化物、氯化物六水合物、柠檬酸盐、甲酸盐、甘氨酸盐、双甘氨酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖酸乳酸盐、谷氨酸盐、甘油磷酸盐、磷酸氢盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、乳磷酸盐、乙酰丙酸盐、油酸盐、单碱或三碱磷酸盐、吡酮酸盐、硫酸盐。优选地，以甘氨酸钙、双甘氨酸钙、氢氧化钙或它们的混合物提供钙或钙离子。更优选地，以甘氨酸钙、双甘氨酸钙或它们的混合物提供钙或钙离子。[0125]在进一步的实施方式中，本发明的软胶囊中的药物组合物包含钙或其药学上可接受的衍生物;铁或其药学上可接受的衍生物；维生素B12;维生素B9也被称为叶酸或叶酸盐）；左美福酸或其药学上可接受的盐;和或必需的不饱和脂肪酸或它们的混合物。[0126]铁及其衍生物是指铁的任何药学上可接受的来源如铁离子Fe2+和或Fe3+其可以作为药学上可接受的铁盐提供;和元素铁，可以以金属蛋白质或作为配位络合物提供其，其中铁FeIII或FeII通过属于蛋白质或另一种药学上可接受的有机化合物的氨基酸残基的氮、氧或硫中心配位。所述药学上可接受的铁盐的实例是亚铁盐和铁盐、优选如柠檬酸铁铵、磷酸铁、焦磷酸铁、铁蛋白、枸檬酸铁胆碱、抗坏血酸铁、天冬氨酸铁、氯化亚铁、硫酸亚铁、酒石酸亚铁、富马酸亚铁、葡萄糖酸亚铁、葡庚糖酸亚铁、甘氨酸硫酸铁、乳酸亚铁、草酸亚铁和琥珀酸亚铁。所述铁金属蛋白质或配位络合物的实例是铁甘氨酸络合物、铁葡萄糖络合物、铁果糖络合物、铁聚麦芽糖络合物和铁蔗糖络合物。[0127]在一个具体的实施方式中，本发明的软胶囊中的药物组合物包含：[0128]-骨化二醇，[0129]-中链甘油三酯、优选辛酸癸酸甘油三酯，[0130]-乙醇，和[0131]-钙或其药学上可接受的衍生物。[0132]在另一个具体的实施方式中，本发明的软胶囊中的药物组合物包含：[0133]-骨化二醇，[0134]-中链甘油三酯、优选辛酸癸酸甘油三酯，[0135]-乙醇，[0136]-钙或其药学上可接受的衍生物，[0137]-铁或其药学上可接受的衍生物，[0138]-维生素B12，[0139]-维生素B9、左美福酸或其药学上可接受的盐，和[0140]-必需的不饱和脂肪酸。[0141]在一个实施方式中，本发明的软胶囊中的药物组合物进一步包含双膦酸盐。双膦酸盐作为一类预防骨质损失且具有两个膦酸根基团的药物是本领域众所周知的。优选地，双膦酸盐选自由阿仑膦酸alendronicacid、利塞膦酸risedronicacid、伊班膦酸ibandronicacid、氯勝酸、替鲁勝酸（tiludronicacid、轻乙二勝酸（etidronicacid、帕米膦酸pamidronicacid、卩坐来膦酸zoledronicacid和它们的混合物组成的组;更优选地双膦酸盐选自由阿伦膦酸、伊班膦酸和它们的混合物组成的组。[0142]在另一个优选的实施方式中，软胶囊中的药物组合物包含小于10%的水。优选地，小于5%、更优选小于2.5%、更加优选1%、以及最优选小于0.5%的水。[0143]在一个具体的实施方式中，本发明的软胶囊中的药物组合物包含：[0144]-骨化二醇，[0145]-中链甘油三酯、优选辛酸癸酸甘油三酯，[0146]-乙醇，和[0147]-双膦酸盐、优选阿伦膦酸、伊班膦酸或它们的混合物。[0148]出乎意料地，本发明的软胶囊在不存在表面活性剂的情况下形成SEDDS，已知其是这些类型系统的必要组分。因此，在一个优选的实施方式中，本发明的软胶囊不含表面活性剂。[0149]在另一个优选的实施方式中，软胶囊不含纤维素聚合物。纤维素聚合物的实例是甲基纤维素、羟基乙基纤维素、羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羟基丙基乙基纤维素和羧甲基纤维素钠。[0150]封装在本发明的软胶囊中的药物组合物可以进一步包含药学上可接受的赋形剂。术语“药学上可接受的赋形剂”是指与活性成分一起给予的载体、稀释剂或佐剂。常规的药学上可接受的赋形剂是技术人员已知的。例如，E.W.Martiη的“Remington’sPharmaceuticalSciences”，第21版，2005年中描述了合适的药物赋形剂。[0151]具体地，封装在本发明的软胶囊中的药物组合物是液体组合物。[0152]本发明的软胶囊中的骨化二醇的量优选地包括在200至180，000IU的骨化二醇的范围内。[0153]在一个实施方式中，本发明的软胶囊提供了为作为包含骨化二醇、中链甘油三酯和α-生育酸乙酸酯的口服液体制剂给予的相等量equivalentamount，当量）的骨化二醇的Cmax的至少1.2倍大、优选至少1.25倍大、更优选至少1.3倍大、更优选1.35倍大的骨化二醇的Cmx。[0154]在另一个实施方式中，本发明的软胶囊提供了为作为包含骨化二醇、中链甘油三酯和α-生育酚乙酸酯的口服液体制剂给予的相等量的骨化二醇的AUCV72的至少1.2倍大、优选1.25倍大的AUCo-72。[0155]在进一步的实施方式中，本发明的软胶囊提供了为作为包含骨化二醇、中链甘油三酯和α-生育酚乙酸酯的口服液体制剂给予的相等量的骨化二醇的Cmax的至少1.2倍大、优选至少1.25倍大、更优选至少1.3倍大、更优选1.35倍大的骨化二醇的Cmax;和为作为包含骨化二醇、中链甘油三酯和α-生育酚乙酸酯的口服液体制剂给予的相等量的骨化二醇的AUCo-72的至少1.2倍大、优选至少1.25倍大的AUCo—72。[0156]根据指令200120ECDirective200120EC使用本领域中的标准流程确定Cmax和AUCo-72。具体地，通过给予骨化二醇，在基准时间（例如在-0.5h、-0.25h和Oh得到的平均值和在给予骨化二醇例如在2、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、8、10、12、24、48和7211之后移除血液样品（3ml确定这些参数。借助于HPLC-MS确定血液样品中的骨化二醇的血浆浓度plasmaticconcentration，等离子体浓度）；Cmax对应于观察到的最大骨化二醇浓度，以及通过常用的数学流程如通过梯形规则积分血浆中的药物浓度针对时间的图下的面积确定AUCo-72。[0157]包含骨化二醇、中链甘油三酯和α-生育酚乙酸酯的参考口服液体制剂是在名称HidroferoKP下由FaesFarma出售的那些，其中，以包含由骨化二醇如0.266mg;15,960IU骨化二醇;或与根据本发明的软胶囊中的骨化二醇等价的量）、中链甘油三酯（I.5ml和α-生育酚乙酸酯（0.266mg;维生素E乙酸酯）组成的溶液的安瓿提供骨化二醇。骨化二醇的剂量范围（0.105mg至0.700mg之间）中存在线性（HaddadJGJr，RojanasathitS.Acuteadministrationof25-hydroxycholecalciferolinman.JClinEndocrinolMetab.1976;422:284-90允许0.532mg2x0.266mg的研究剂量以得到暴露中的适当分离，保证比较对于检测制剂之间的电势差是敏感的。[0158]软胶囊的治疗用途[0159]已经描述了将骨化二醇用于治疗与维生素D缺乏有关的疾病。[0160]因此，在进一步的方面，本发明涉及以上定义的软胶囊，用于在药物中使用。[0161]本发明的进一步方面是以上定义的软胶囊，在用于治疗或预防选自由以下各项组成的组的疾病中使用：维生素D缺乏症、脱矿质如低钙血症和低磷酸盐血症、肾性骨营养不良、佝偻病、骨质疏松症、骨质减少、骨关节炎、骨关节病、骨软化症、甲状旁腺机能减退和炎症性肠病。[0162]本发明的进一步方面是以上定义的软胶囊在制造用于治疗或预防选自由以下各项组成的组的疾病的药物中的用途:维生素D缺乏症、脱矿质如低钙血症和低磷酸盐血症、肾性骨营养不良、佝偻病、骨质疏松症、骨质减少、骨关节炎、骨关节病、骨软化症、甲状旁腺机能减退和炎症性肠病。[0163]在进一步的方面，本发明涉及治疗和或预防选自由以下各项组成的组的疾病的方法:维生素D缺乏症、脱矿质如低钙血症和低磷酸盐血症、肾性骨营养不良、佝偻病、骨质疏松症、骨质减少、骨关节炎、骨关节病、骨软化症、甲状旁腺机能减退和炎症性肠病，所述方法包括将上述的软胶囊给予需要这种治疗的患者。[0164]在本说明书的上下文中的术语“治疗”或“以治疗”是指给予根据本发明的化合物或制剂来减轻或消除疾病或与所述疾病相关的一种或多种症状。“治疗”还包括减轻或消除疾病的生理学后遗症。[0165]应将本发明的上下文中的术语“减轻”理解为是指治疗的患者的状况的任何改善。[0166]术语“预防”或“以预防”是指降低得或发展给定疾病或异常的风险、或减少或抑制疾病或异常的复发。[0167]具体地，以上定义的用于使用的软胶囊是每三个月一次、每两个月一次、一月一次、每三周一次、每两周一次、一周一次或一天一次给予。优选地，用于每三个月一次给予的软胶囊包含24000IU至16000IU的骨化二醇。优选地，用于每两个月一次给予的软胶囊包含24000IU至16000IU的骨化二醇。优选地，用于一月一次给予的软胶囊包含24000IU至16000IU的骨化二醇。优选地，用于每三周一次给予的软胶囊包含16000IU至14000IU的骨化二醇。优选地，用于每两周一次给予的软胶囊包含14000IU至12000IU的骨化二醇。优选地，用于一周一次给予的软胶囊包含10000IU至8000IU的骨化二醇、更优选9000IU的骨化二醇。优选地，用于一天一次给予的软胶囊包含1000IU至400IU的骨化二醇。[0168]具体地，如以上定义的用于使用的软胶囊，其中包含在所述软胶囊中的药物组合物另外包含双膦酸盐;优选地选自由阿伦膦酸、利塞膦酸、伊班膦酸、氯膦酸、替鲁膦酸、羟乙二膦酸、帕米膦酸、唑来膦酸和它们的混合物组成的组的双膦酸盐;更优选地选自由阿伦膦酸、伊班膦酸和它们的混合物组成的组的双膦酸盐。以上所定义的用于使用的所述软胶囊是一月一次或一周一次给予。优选地，用于一月一次给予的软胶囊包含24000IU至16000IU的骨化二醇和150mg的伊班膦酸。优选地，用于一周一次给予的软胶囊包含2800IU至5600IU的骨化二醇和70mg的阿伦膦酸。所述软胶囊可具体用于治疗和或预防骨关节炎和或骨关节病。[0169]用于制备软胶囊的过程[0170]通过本领域已知的用于制备软胶囊的任何常规制造过程（如例如在Guravareddy，R.etal·，Int·J.Adv.Pharm.Gen.Res·，2013，1，20-29中所描述的）如通过转模过程可以制备本发明的软胶囊。[0171]具体地，本发明的进一步方面涉及制备以上定义的软胶囊的方法形式，所述方法包括：[0172]a制备包含以下各项的混合物：骨化二醇、油性组分、和药学上可接受的有机溶剂;和可选地钙或其药学上可接受的衍生物、铁或其药学上可接受的衍生物、维生素B12、维生素B9、左美福酸或其药学上可接受的盐、必需的不饱和脂肪酸和或双膦酸盐；[0173]b制备包含以下各项的混合物：明胶;增塑剂;水;和可选的药学上可接受的遮光剂和或药学上可接受的着色剂；[0174]c由步骤b的混合物形成壳；[0175]d用步骤a的混合物填充壳，以及[0176]e干燥步骤d中得到的胶囊。[0177]步骤a包括制备包含将存在于通过软胶囊壳封装的药物组合物中的成分，即骨化二醇、油性组分和药学上可接受的有机溶剂的混合物。优选地，所述混合物是溶液。另外，如果进一步的成分如钙或其药学上可接受的衍生物、铁或其药学上可接受的衍生物、维生素B12、维生素B9、左美福酸或其药学上可接受的盐、必需的不饱和脂肪酸和或双膦酸盐存在于所述药物组合物中，则所述成分也包含在步骤a的混合物中。优选地，通过将骨化二醇溶解在药学上可接受的有机溶剂中，然后添加由此得到的溶液到油性组分中来制备所述混合物，将存在于药物组合物中的任何另外的成分也将添加到油性组分中。优选地，在惰性气氛如在氮气气氛下进行步骤a。[0178]步骤b包括制备将形成软胶囊壳的成分，即明胶和增塑剂;和可以存在的任何另外的成分如药学上可接受的遮光剂和或药学上可接受的着色剂的含水混合物。优选地，所述混合物是溶液。[0179]可以在步骤b之前进行步骤a，可以在步骤a之前进行步骤b，或可以同时进行步骤a和b。[0180]步骤c包括由步骤b的混合物形成壳，以及步骤d包括用步骤a的混合物填充壳。优选地，例如通过使用旋转模具技术同时进行步骤c和d，该技术开始于由步骤b的混合物形成两个称为带状物ribbon的可塑膜，然后使每个带状物通过模具并在两个旋转模具在填充步骤a的混合物时相遇的点密封至另一个带状物。在一个具体的实施方式中，在控制的相对湿度RH条件如20%至40%RH、优选25%至35%RH、更优选30%RH下进行步骤c和或步骤d。最后，步骤e包括例如在转筒式干燥机和隧道式干燥机中干燥在之前的步骤中得到的胶囊，通常至约6%剩余水。在一个具体的实施方式中，在控制的相对湿度RH条件如10%至30%RH、优选15%至25%RH、更优选22%RH下进行步骤e。[0181]将通过下列实施例更具体地说明本发明。然而，应理解本发明不以任何方式限于这些实施例。[0182]实施例[0183]实施例1.骨化二醇软胶囊[0184]a软胶囊壳[0185]_[0186]$当干燥胶囊时蒸发[0187]b药物组合物[0188]-药物组合物1[0189][0190]*辛酸癸酸甘油三酯[0191]-药物组合物2:[0192][0193]*辛酸癸酸甘油三酯[0194]-药物组合物3:[0195][0196]-药物组合物4:[0197][0198]*辛酸癸酸甘油三酯[0199]软胶囊制备：[0200]1.将骨化二醇溶解在药学上可接受的有机溶剂中。[0201]2.在氮气气氛下将步骤1的溶液添加到油性组分中。[0202]3.通过提供水，在75°C下加热，添加丙三醇和山梨醇，在75°C下加热，添加明胶，通过真空和热混合，添加日落黄和二氧化钛，以及混合来制备软胶囊壳组分的混合物。[0203]4.通过用步骤3中的混合物形成软胶囊壳，将步骤2得到的混合物包封在软胶囊中。[0204]实施例2.参考骨化二醇制剂[0205]参考骨化二醇制剂是HidlOfeiO丨KFaesFarma，其是封装在安瓿中的包含以下各项的骨化二醇的溶液：[0206][0207]*辛酸癸酸甘油三酯[0208]实施例3.药代动力学研究[0209]HPCL方法[0210]概述：[0211]该方法涉及用正戊烷的液-液萃取流程和用4-苯基-1，2，4-三唑啉-3，5-二酮PTAD的随后衍生。通过偶联至一前一后质谱分析检测器的反相高效液相色谱LCMSMS测量骨化二醇和内标。[0212]设备[0213]仪表系统：[0214]模块液体色谱系统由以下各项组成：HTC自动取样器（CTC-PAL、高压二元栗Agilent1200系列）、高压栗（PerkinElmer系列200、质谱仪检测器API4000MDSSciex、柱加热器CR0C0-CIL和10口开关阀VICI。[0215]使用MDSSciex分析版本1.4.2软件进行数据获取和数据积分。[0216]色谱条件：[0217]在反相柱（来自Imtakt的UnisonUK-Cl8,2x50mm，3ym上进行分离。流动相A是在水中制备的甲胺lmM、0.1%甲酸，以及流动相B是在甲醇中制备的甲胺lmM、0.1%甲酸。在0.5至I.OOmLmin范围的流动速率下在40°C下逐渐进行色谱分离。[0218]检测条件：[0219]•骨化二醇607.5—298.Oamu[0220]•骨化二醇-d6内标613.5—298.Oamu[0221]萃取方法：[0222]将IOOyL内标工作液转移到包含来自各个样品（研究样品，校准标准或质量对照）的IOOyL血浆的管道中，然后用正戊烷萃取它。随后，用PTAD衍生。[0223]药代动力学研究[0224]在禁食条件下单剂量给予健康志愿者之后进行随机、两阶段、两顺序、两周期、交叉临床试验，以相对于实施例2的参考骨化二醇制剂骨化二醇安瓿比较包含药物组合物1骨化二醇软胶囊的实施例1的软胶囊的生物利用率。[0225]将18至35岁的72个志愿者（38男性和34女性）随机分成两组，组A和B。在第一周期Pl:6天），组A接受两次骨化二醇安瓿，而组B接受两次骨化二醇软胶囊。在至少105天的洗涤周期之后，在第二周期P28天期间组A接受两次骨化二醇软胶囊以及组B接受两次骨化二醇安瓿。在第二周期P2之前由于个人原因两个志愿者放弃试验。最后，70个志愿者（36男性和34女性参与研究。[0226]通过使用如上所述的HPLC-MS测量血液样品中的骨化二醇的血浆浓度确定Cma#AUCo-72。在基准时间（在-0.5h、-0.25h和Oh处得到的平均值和在2、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、8、10、12、24、48和7211时以软胶囊或以安瓿给予骨化二醇制剂之后提取血液样品（31111。图1不出了时间-血楽浓度图。使用WinNonlin6.3软件PharsightCorporation，CaryUSA由时间-血浆浓度曲线得到Cmax和AUCq-72。下表中作为平均值土标准偏差SD示出了结果。[0227]

权利要求：1.一种软胶囊，包含：a软胶囊壳;和b药物组合物，所述药物组合物包含：-骨化二醇，-油性组分，所述油性组分选自由中链甘油三酯、十四烷酸异丙酯、C14-C18烷基醇、C14-C18烯基醇、羊毛脂醇和它们的混合物组成的组，以及-药学上可接受的有机溶剂，所述药学上可接受的有机溶剂选自由乙醇、异丙醇、丙二醇、聚乙二醇、苄醇和它们的混合物组成的组；其中，所述软胶囊壳封装所述药物组合物，并且其中，所述药物组合物不含蜡。2.根据权利要求1所述的软胶囊，其中，所述软胶囊壳包含明胶和选自由丙三醇、山梨醇、丙二醇、聚乙二醇、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二甲酯、三醋精、柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯和它们的混合物组成的组的增塑剂。3.根据前述权利要求中任一项所述的软胶囊，其中，所述软胶囊壳包含：-40至80wt%的明胶，-10至50wt%的选自由丙三醇、山梨醇、丙二醇、聚乙二醇、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二甲酯、三醋精、柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯和它们的混合物组成的组的增塑剂，按重量计的量是相对于所述软胶囊壳的总重量表达的；和或其中，药物制剂包含：-0·001至0·2wt%的骨化二醇，-80至99.9wt%的所述油性组分，和-0.3至6wt%的所述药学上可接受的有机溶剂；按重量计的量是相对于存在于所述药物组合物中的骨化二醇、所述油性组分和所述药学上可接受的有机溶剂的总重量表达的。4.根据前述权利要求中任一项所述的软胶囊，其中，所述油性组分选自由中链甘油三酯、十四烷酸异丙酯、C14-C18烯基醇和它们的混合物组成的组。5.根据前述权利要求中任一项所述的软胶囊，其中，所述油性组分是中链甘油三酯、优选辛酸癸酸甘油三酯，和或其中，所述药学上可接受的有机溶剂选自由乙醇、异丙醇、丙二醇、聚乙二醇和它们的混合物组成的组，优选地是乙醇。6.根据前述权利要求中任一项所述的软胶囊，所述软胶囊不含表面活性剂。7.根据前述权利要求中任一项所述的软胶囊，其中，所述药物组合物进一步包含钙或其药学上可接受的衍生物。8.根据前述权利要求中任一项所述的软胶囊，其中，所述药物组合物进一步包含铁或其药学上可接受的衍生物、维生素B12、维生素B9、左美福酸或其药学上可接受的盐、和或必需的不饱和脂肪酸、或它们的混合物。9.根据前述权利要求中任一项所述的软胶囊，其中，所述药物组合物进一步包含双膦酸盐。10.根据前述权利要求中任一项所述的软胶囊，其中，所述软胶囊壳进一步包含药学上可接受的遮光剂和或药学上可接受的着色剂。11.根据前述权利要求中任一项所述的软胶囊，包含200至180000IU的骨化二醇。12.根据前述权利要求中任一项所述的软胶囊，其中，骨化二醇的^\是作为包含骨化二醇、中链甘油三酯和α_生育酚乙酸酯的口腔液体制剂给予的相等量的骨化二醇的Cmad9至少1.2倍大;和或其中，AUCo-72是作为包含骨化二醇、中链甘油三酯和α-生育酚乙酸酯的口腔液体制剂给予的相等量的骨化二醇的AUGw2的至少1.2大。13.根据前述权利要求中任一项所述的软胶囊，用于在药物中使用。14.根据权利要求1至12中任一项所述的软胶囊，用于在治疗和或预防选自由以下各项组成的组的疾病中使用：维生素D缺乏症、脱矿质如低钙血症和低磷酸盐血症、肾性骨营养不良、佝偻病、骨质疏松症、骨质减少、骨关节炎、骨关节病、骨软化症、甲状旁腺机能减退和炎症性肠病。15.根据权利要求14所述的使用的软胶囊，其中，每三个月一次、每两个月一次、一个月一次、每三周一次、每两周一次、一周一次或一天一次地给予所述软胶囊。16.—种用于制备根据权利要求1至12中任一项所述的软胶囊的方法，所述方法包括：a制备包含以下各项的混合物:骨化二醇、所述油性组分、和所述药学上可接受的有机溶剂，以及可选的钙或其药学上可接受的衍生物、铁或其药学上可接受的衍生物、维生素B12、维生素B9、左美福酸或其药学上可接受的盐、必需的不饱和脂肪酸和或双膦酸盐；b制备包含以下各项的混合物：明胶、所述增塑剂、水、以及可选的药学上可接受的遮光剂和或药学上可接受的着色剂；c由步骤b的所述混合物形成壳；d用步骤a的所述混合物填充所述壳，以及e干燥步骤d中得到的胶囊。

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