申请/专利权人：中国海洋大学

申请日：2017-12-23

公开（公告）日：2021-08-17

公开（公告）号：CN108623591B

主分类号：C07D471/14(20060101)

分类号：C07D471/14(20060101);A61K31/4745(20060101);A61K45/06(20060101);A61P13/12(20060101);A61P1/16(20060101);A61P11/00(20060101);A61P17/00(20060101);A61P9/00(20060101);A61P13/08(20060101);A61P19/00(20060101);A61P3/10(20060101);A61P35/00(20060101);A61P25/28(20060101);A61P9/10(20060101)

优先权：["20170324 CN 2017101809229"]

专利状态码：有效-授权

法律状态：2021.08.17#授权;2018.11.02#实质审查的生效;2018.10.09#公开

摘要：一种哌尼诺安化合物的用途。本发明提供一种哌尼诺安化合物及其衍生物去甲基哌尼诺安化合物，以及它们的互变异构体、药物组合物作为药物，尤其是作为制备治疗和预防组织或器官纤维化的药物的用途。

主权项：1.一种哌尼诺安化合物（I）或其衍生物去甲基哌尼诺安（II）、或者它们的互变异构体（Ⅲ）、互变异构体（IV）、立体异构体、外消旋体、对映异构体的非等量混合物、几何异构体、药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防组织或器官纤维化的药物中的用途， 。

全文数据：一种哌尼诺安化合物的用途技术领域[0001]本发明属于药物领域，并具体涉及一种昵尼诺安penicinotam化合物、去甲基昵尼诺安化合物quinolactacide及其互变异构体、药物组合物及其作为药物，尤其是作为制备治疗和预防组织纤维化的药物的用途。背景技术[0002]炎症是机体对感染的一种防御反应，正常生理条件下，炎症对机体是有益的。在病理条件下，炎症也会引起一系列病理变化，会对机体造成损伤，如关节炎、败血症、组织器官纤维化和动脉粥样硬化等。当机体受到损伤时，巨噬细胞作为第一道免疫防线，会释放出一系列细胞炎症因子，包括肿瘤坏死因子（Tumornecrosisfactor，TNF、白细胞介素Interleukin，IL、前列腺素2ProstaglandinE2，PGE2以及一氧化氮（Nitricoxide，NO等，这些炎症因子对机体的修复过程具有重要影响。炎症导致器官实质细胞发生坏死，组织内细胞外基质异常增多和过度沉积的病理过程，轻者成为纤维化，重者引起组织结构破坏而发生器官硬化。[0003]器官组织纤维化轻者称为纤维化，重者引起组织结构破坏而发生器官硬化。组织纤维化不仅发生在肺、肝等器官，组织纤维化可累及人体几乎所有的器官和系统，它是由于多种原因（如炎症、免疫、毒物、缺血及血流动力学改变等）引起实质细胞损伤，然后导致实质细胞的炎症变形、坏死、并激活相应的巨噬细胞释放多种细胞因子和生长因子，这些因子激活静息状态的细胞外基质Extracellularmartri，ECM产生细胞，使之转化为肌成纤维细胞;肌成纤维细胞增殖，并分泌细胞因子，通过旁分泌方式再作用于巨噬细胞。肌成纤维细胞可合成大量胶原等ECM成分，同时ECM降解减少，从而造成器官或组织纤维化。[0004]由于各器官或组织功能、形态的不同，以及各器官或组织主要组成细胞的不同，使得不同器官或组织的纤维化在其发病机理中既有共性、也有个性；以ECM主要产生细胞为例，肝脏中是肝星状细胞，肾小球中为肾小球系膜细胞，肾间质中为肾间质成纤维细胞，肺脏中为肺成纤维细胞，心脏中为心成纤维细胞，腹膜中为腹膜间皮细胞。因此，在不同器官或组织纤维化的发病机制和治疗靶点上也存在一定的差异。[0005]昵尼诺安penicinotam化合物及其去甲基昵尼诺安化合物quinolactacide分别在BioorganicMedicinaJCheffiistryLetters2010，2011，3284-3286和Biosci.BioieciMoJ.BiocheJK2006，701，303-306有报道。发明内容[0006]本发明提供式I昵尼诺安化合物，式II去甲基昵尼诺安衍生物，其互变异构体式IV和式III及其药物组合物在制备抗纤维化药物中的应用。具体涉及其互变异构体、立体异构体、外消旋体、对映异构体的非等量混合物、几何异构体、溶剂化物、药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物。[0007]本发明提供式I化合物昵尼诺安和式II化合物去甲基昵尼诺安及其互变异构体式IV和式III:[0008]化合物I和II已公开于文献Shao,Chang-Lun;Wang,Chang-Yun;GujYu-Cheng;Wei，Mei-Yan;Pan,Jia-Hui;Deng,Dong-Sheng;She,Zhi-Gang;Lin,Yong-Cheng.Penicinoline，anewpyrrolyl4—quinolinonealkaloidwithanunprecedentedringsystemfromanendophyticfungusPenicilliumsp.BioorganicMedicinalChemistryLetters2010，2011，3284-3286.Lin,Yongcheng;Shao，Changlun;Wang，Changyun;Zhou,Shining;Gu,Yucheng;She,Zhigang.Dehydratedmethylationproductofquinolinonealkaloidderivative,itspreparationprocessandapplication.FamingZhuanliShenqing2010，CN101691368A20100407.El—Neketi，Mona;Ebrahimjffeaam;Lin,ffenhan;Gedara,Sahar;Badria,Farid;Saad,Hassan-ElradyA.;Lai,Daowan;Proksch,Peter.AlkaloidsandPolyketidesfromPenicilIiumcitrinum，anEndophyteIsolatedfromtheMoroccanPlantCeratoniasiliqua.JournalofNaturalProducts2013，766，1099-1104.Gao,Huquan;Zhang,Lianqing;Zhu,Tianjiao;Gu,Qianqun;Li,Dehai.Unusualpyrrolyl4—quinolinonealkaloidsfromthemarine-derivedfungusPenicilliumsp.ghq208.ChemicalPharmaceuticalBulletin2012，6011，1458-1460.Abe,Masaki;Imai，Tetsuya;Ishii，Naoki;Usui,Makio.Synthesisofquinolactacideviaanacylmigrationreactionanddehydrogenationwithmanganesedioxide,anditsinsecticidalactivities.Bioscience，Biotechnology,andBiochemistry2006,701,303-306.Abe,Masaki;Imai，Tetsuya;Ishii，Naoki;Usui,Makio;Okuda，Toru;Oki，Toshikazu.Quinolactacide,anewquinoloneinsecticidefromPenicilIiumcitrinumThomF1539.Bioscience，Biotechnology，andBiochemistry2005,696，1202-1205.OkudajToru;Oki，Shunichi;Abe,Masaki;Imai，Tetsuya;Ishii，Naoki.Agrochemicalinsecticide0C45159manufacturewithPenicilliumcitrinum.Jpn.KokaiTokkyoKoho2005,JP2005176684A20050707.本发明一方面涉及药物组合物，包含本发明的化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它们的前药，或任选药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物或它们的组合。[0009]本发明一方面涉及预防、处理、治疗或减轻患者组织或器官纤维化疾病的方法，包括使用本发明化合物的药物组合物药学上可接受的有效剂量对患者进行给药。[0010]本发明一方面涉及预防、处理、治疗或减轻患者组织或器官纤维化疾病的方法，包括使用本发明化合物药学上可接受的有效剂量对患者进行给药。[0011]本发明另一方面涉及本发明的化合物用于制备用于预防、处理、治疗或减轻患者组织或器官纤维化疾病的药物的用途。[0012]本发明另一方面涉及使用一种包含本发明的化合物的药物组合物用于制备用于预防、处理、治疗或减轻患者组织或器官纤维化疾病的药物的用途。[0013]另一方面，本发明涉及一种使用本发明化合物或其药物组合物在阻止或治疗动物或人体组织或器官纤维化疾病的方法用途，该用途包含使用本发明的化合物或其药物组合物的药学上可接受的有效治疗量对人体或动物进行给药。[0014]前面所述内容只概述了本发明的某些方面，但并不限于这些方面。这些方面及其他的方面的内容将在下面作更加具体完整的描述。[0015]定义和一般术语本发明将会把确定的具体化的内容所对应的文献详细列出，实施例都伴随有结构式和化学式的解释说明。本发明有预期地涵盖所有的选择余地、变体和同等物，这些可能像权利要求所定义的那样包含在现有发明领域。所属领域的技术人员将识别许多类似或等同于在此所描述的方法和物质，这些可以应用于本发明的实践中去。本发明绝非限于方法和物质的描述。有很多文献和相似的物质与本发明申请相区别或抵触，其中包括但绝不限于术语的定义，术语的用法，描述的技术，或像本发明申请所控制的范围。[0016]本发明将应用以下定义除非其他方面表明。根据本发明的目的，化学元素根据元素周期表，CAS版本和化学药品手册，75，thEd，1994来定义。另外，有机化学一般原理见“OrganicChemistry,”ThomasSorrell,UniversityScienceBooks,Sausalito:1999,and“March'sAdvancedOrganicChemistry,”byMichaelB.SmithandJerryMarch,John.WileySons,NewYork:2007，因此所有的内容都融合了参考文献。[0017]本发明的“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括但并不限于：水，异丙醇，乙醇，甲醇，二甲亚砜，乙酸乙酯，乙酸，氨基乙醇。术语“水合物”是指溶剂分子是水所形成的缔合物。[0018]本发明包含本发明化合物及其药学上可接受的盐的应用，用于生产医药产品治疗患者组织或器官纤维化的疾病，包括那些本发明所描述的疾病。本发明包含药物组合物，该药物组合物包括式所示的化合物与至少一种药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物的结合所需的有效治疗量。[0019]本发明同样包含治疗或减轻患者组织或器官纤维化的疾病，或对此病症敏感的方法，该方法包括式I，式II，式III，式IV所示的化合物的治疗有效量对患者进行治疗。[0020]除非其他方面表明，本发明的化合物所有的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、盐和药学上可接受的前药都属于本发明的范围。[0021]具体地说，盐是药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的”包括物质或组合物必须是适合化学或毒理学的，与组成制剂的其他组分和用于治疗的哺乳动物有关。[0022]如果本发明的化合物是碱性的，则想得到的盐可以通过文献上提供的任何合适的方法制备得到，例如，使用无机酸，如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸和磷酸等等。或者使用有机酸，如乙酸，马来酸，琥珀酸，扁桃酸，富马酸，丙二酸，丙酮酸，草酸，羟乙酸和水杨酸;吡喃糖酸，如葡萄糖醛酸和半乳糖醛酸;Ct-羟酸，如柠檬酸和酒石酸;氨基酸，如天门冬氨酸和谷氨酸;芳香族酸，如苯甲酸和肉桂酸;磺酸，如对甲苯磺酸，乙磺酸，等等。[0023]本发明的部分化合物的盐可以用如下列出的具体化合物的盐来说明，但并不限定本发明：[0024]如果本发明的化合物是酸性的，则想得到的盐可以通过合适的方法制备得到，如，使用无机碱或有机碱，如氨（伯氨，仲氨，叔氨），碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物，等等。合适的盐包括但并不限于，从氨基酸得到的有机盐，如甘氨酸和精氨酸，氨，如伯氨、仲氨和叔氨，和环状氨，如昵啶，吗啉和昵嗪等，和从钠，钙，钾，镁，锰，铁，铜，锌，铝和锂得到无机盐。[0025]本发明的“溶剂化物”或“盐的溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括，但并不限于，水，异丙醇，乙醇，甲醇，二甲亚砜，乙酸乙酯，乙酸，氨基乙醇。术语“水合物”是指溶剂分子是水所形成的缔合物，所述的溶剂化物或盐的溶剂化物选自：一水合物、二水合物、三水合物、一甲醇合物、二甲醇合物、一乙腈合物、二乙腈合物、一丙酮合物、二丙酮合物、半富马酸盐一水合物、富马酸盐二水合物、富马酸盐一乙醇合物;优选一水合物、富马酸盐二水合物、富马酸盐一乙醇合物。[0026]本发明的部分化合物的溶剂化物或其盐的溶剂化物可以用如下列出的具体化合物的盐来说明，但并不限定本发明：[0027]根据另一方面，本发明的药物组合物的特点包括式I，式II，式III，式IV的化合物和药学上可接受的载体，辅剂，或赋形剂。本发明的组合物中化合物的量能有效地可探测地治疗或减轻患者组织或器官纤维化的疾病。[0028]本发明的化合物存在自由形态，或合适的、作为药学上可接受的衍生物。根据本发明，药学上可接受的衍生物包括但并不限于，药学上可接受的前药，盐，酯，酯类的盐，或能直接或间接地根据患者的需要给药的其他任何加合物或衍生物，本发明其他方面所描述的化合物，其代谢产物或他的残留物。[0029]像本发明所描述的，本发明药学上可接受的组合物进一步包含药学上可接受的载体，辅剂，或赋形剂，这些像本发明所应用的，包括任何溶剂，稀释剂，或其他液体赋形剂，分散剂或悬浮剂，表面活性剂，等渗剂，增稠剂，乳化剂，防腐剂，固体粘合剂或润滑剂，等等，适合于特有的目标剂型。如以下文献所描述的：InRemington:TheScienceandPracticeofPharmacy,21stedition,2005,ed.D.B.Troy,Lippincottffilliamsffilkins,Philadelphia,andEncyclopediaofPharmaceuticalTechnology,eds.J.SwarbrickandJ.C.Boylan,1988-1999,MarcelDekker,NewYork，综合此处文献的内容，表明不同的载体可应用于药学上可接受的组合物的制剂和它们公知的制备方法。除了任何常规的载体媒介与本发明的化合物不相容的范围，例如所产生的任何不良的生物效应或与药学上可接受的组合物的任何其他组分以有害的方式产生的相互作用，它们的用途也是本发明所考虑的范围。[0030]像本发明所描述的，本发明药学上可接受的组合物进一步包含药学上可接受的载体，辅剂，或赋形剂，这些像本发明所应用的，包括任何溶剂，稀释剂，或其他液体赋形剂，分散剂或悬浮剂，表面活性剂，等渗剂，增稠剂，乳化剂，防腐剂，固体粘合剂或润滑剂，等等，适合于特有的目标剂型。如以下文献所描述的：InRemington:TheScienceandPracticeofPharmacy,21stedition,2005,ed.D.B.Troy,Lippincottffilliamsffilkins,Philadelphia,andEncyclopediaofPharmaceuticalTechnology,eds.J.SwarbrickandJ.C.Boylan,1988-1999,MarcelDekker,NewYork，综合此处文献的内容，表明不同的载体可应用于药学上可接受的组合物的制剂和它们公知的制备方法。除了任何常规的载体媒介与本发明的化合物不相容的范围，例如所产生的任何不良的生物效应或与药学上可接受的组合物的任何其他组分以有害的方式产生的相互作用，它们的用途也是本发明所考虑的范围。[0031]可作为药学上可接受载体的物质包括但并不限于，离子交换剂，铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白，如人血清蛋白，缓冲物质如磷酸盐，甘氨酸，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶体硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，聚丙烯酸脂，蜡，聚乙烯-聚氧丙烯-阻断聚合体，羊毛脂，糖，如乳糖，葡萄糖和蔗糖;淀粉如玉米淀粉和土豆淀粉;纤维素和它的衍生物如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素和乙酸纤维素;树胶粉;麦芽；明胶;滑石粉;辅料如可可豆脂和栓剂蜡状物；油如花生油，棉子油，红花油，麻油，橄榄油，玉米油和豆油；二醇类化合物，如丙二醇和聚乙二醇；酯类如乙基油酸酯和乙基月桂酸酯;琼脂；缓冲剂如氢氧化镁和氢氧化铝;海藻酸;无热原的水;等渗盐;林格氏）溶液;乙醇，磷酸缓冲溶液，和其他无毒的合适的润滑剂如月桂硫酸钠和硬脂酸镁，着色剂，释放剂，包衣衣料，甜味剂，调味剂和香料，防腐剂和抗氧化剂。[0032]本发明的药物组合物可以是口服给药，注射给药，喷雾吸入法，局部给药，经直肠给药，经鼻给药，含服给药，阴道给药或通过植入性药盒给药。可以是胶囊、片剂、丸剂、粉剂、粒剂和水制悬浮液或溶液。口服给药可以用如下形式:片剂、丸剂、胶囊、可分散的粉末、颗粒或悬浮液、糖浆、和酏剂;或以外用方式给药:软膏剂、凝胶、含药胶布等，或者以无菌可注射溶液或悬浮液形式进行非肠胃给药。本发明化合物也可肠胃外或腹腔内给药。也可在适当混合有表面活性剂（如羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮）的水中制备这些活性化合物作为游离碱或药学上可接受的盐的溶液或悬浮液。还可在甘油、液体、聚乙二醇及其在油中的混合物中制备分散液。在常规储存和使用条件下，这些制剂中含有防腐剂以防止微生物生长。[0033]适于注射的药物形式包括:无菌水溶液或分散液和无菌粉（用于临时制备无菌注射溶液或分散液）。在所有情况下，这些形式必须是无菌的且必须是流体以易于注射器排出流体。在制造和储存条件下必须是稳定的，且必须能防止微生物如细菌和真菌）的污染影响。载体可以是溶剂或分散介质，其中含有如水、醇如甘油、丙二醇和液态聚乙二醇）、它们的适当混合物和植物油。[0034]化合物可以以局部方式施用，而不以系统方式施用。例如通常以稀释制剂或持续释放制剂的形式将化合物直接注射至器官内。此外，含有本发明化合物的药物组合物可以在靶向药物传递系统中使用，例如在用器官特异性抗体包衣的脂质体中递送。所述脂质体将靶向所述器官并被该器官选择性摄取。此外，含有本发明化合物的组合物可以以快速释放制剂、延时释放制剂或即时释放制剂的形式提供。[0035]对于吸入施用，本发明的化合物可以是气溶胶、气雾剂或粉末形式。本发明化合物的药物组合物可以方便地以气溶胶喷雾剂形式递送，所述气溶胶喷雾剂可以装在压力容器或雾化器中，使用合适的抛射剂例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合适的气体。在压力气溶胶的情况下，剂量单位可以通过阀门进行确定以递送计量量。例如，以胶囊剂和药筒为例，用于吸入器或吹药器的明胶可以制备为含有所述化合物与适当粉末基质例如乳糖或淀粉的粉末混合物。[0036]本发明化合物还可以制备为直肠组合物例如灌肠剂、直肠凝胶剂、直肠泡沫剂、直肠气溶胶、栓剂、凝胶栓剂gelsuppository或保留灌肠剂retentionenema，其中含有常规的栓剂基质例如可可脂或其他甘油酯以及合成聚合物例如聚乙烯吡咯烷酮、PEG等。在组合物的栓剂形式中，低熔点蜡例如但不限于脂肪酸甘油酯任选与可可脂的混合物首先被熔化。[0037]此外，本发明化合物还可与其他治疗纤维化的药物联用。具体包括但不限于罗氟斯特、吡非尼酮、美格鲁特、洛沙坦、干扰素、阿拉法-链道酶、皮质激素、氨甲喋呤、他克莫司等。[0038]可以根据常规方式用一种或多种生理学可接受的载体制备药物组合物，其中包括可帮助将活性化合物加工为可药用制剂的赋形剂和辅剂。所选择的施用途径决定适当的剂型。任何熟知的技术、载体和赋形剂都可以根据现有技术中的理解适当的使用。含有本发明化合物的药物组合物可以根据常规方法制备，例如通过常规的混合、溶解、制粒、制锭、研磨、乳化、包囊、包封或压制过程制备。[0039]药物组合物将包含至少一种可药用载体、稀释剂或赋形剂和游离酸、游离碱或可药用盐形式的本发明的化合物作为活性成分。此外，药物组合物还可包括其它医学或药学活性剂、载体、辅剂、例如防腐剂、稳定剂、湿润剂或乳化剂、溶解促进剂、调节渗透压的盐或缓冲剂。此外，药物组合物还可含有其它有治疗价值的物质。[0040]含有本文所述化合物的组合物的制备方法包括将化合物与一种或多种惰性的可药用赋形剂或载体一起制备为固体、半固体或液体形式。固体组合物包括但不限于散剂、片剂、可分散颗粒剂、胶囊剂、扁囊剂和栓剂。液体组合物包括其中溶解有化合物的溶液剂、含有化合物的乳剂、含有包含本文公开化合物的脂质体、胶团或纳米粒子的溶液剂。半固体组合物包括但不限于凝胶剂、混悬剂和乳膏剂。组合物可以是液体溶液剂或混悬剂形式、适合于在使用前溶解或悬浮在液体中的固体形式或乳剂形式。这些组合物还可以含有少量无毒的辅剂，例如湿润剂或乳化剂、pH缓冲剂等。[0041]本发明的化合物优选地按制剂配方制备成剂量单位型以减轻给药量和剂量的均匀性。术语“剂量单位型”在此处是指患者得到适当治疗所需药物的物理分散单位。然而，应了解本发明的化合物或组合物每日总的用法将通过主治医生根据可靠的医学范围判断来确定。具体的有效剂量水平对于任何一个特殊的患者或有机体将取决于许多因素包括被治疗的病症和病症的严重性，具体化合物的活性，所用的具体组合物，患者的年龄、体重、健康状况、性别和饮食习惯，给药时间，给药途径和所用具体化合物的排泄速率，治疗的持续时间，药物应用于联合用药或与有特效的化合物联用，以及其他一些药学领域公知的因素。[0042]可以将本发明化合物通过附加适宜的官能团进行修饰以提高选择性生物特性。这样的修饰是本领域己知的并且包括向生物腔隙（例如血液、淋巴系统、中枢神经系统渗透、提高口服有效性、提高溶解性以便可以通过注射给药、改变代谢和改变排泄的修饰。可以将本发明化合物通过附加适宜的官能团进行修饰以提高选择性生物特性。[0043]本发明涉及的化合物或者其药用盐或其水合物能有效用于预防、处理、治疗或减轻患者组织或器官纤维化疾病，特别是能有效治疗肾间质纤维化、肾小球硬化、肝纤维化、肺纤维化、腹膜纤维化、心肌纤维化、皮肤纤维化、手术后粘连、良性前列腺肥大症、骨骼肌纤维化、硬皮病、多发性硬化症胰腺纤维化、肝硬化、肌肉瘤、神经纤维瘤、肿间质纤维化、糖尿病肾病、阿尔茨海默病或血管纤维化的疾病。实施例[0044]抗纤维活性测试细胞实验的方法1细胞接种取指数生长期的BHK-21细胞，待细胞生长融合85〜95%时，常规传代方法消化收集细胞，细胞计数，调整细胞密度至2XIO4个mL，接种于96孔细胞培养板中，100^L孔，在:37°C，5%CO2条件下孵育。[0045]2细胞给药待细胞接种贴壁24h后，弃上清，换含上述配制的各化合物浓度梯度的培养液100^L孔，每个浓度组3个复孔，加药后继续培养48小时。[0046]3吸光度值的测定加药48h后，每孔加入10培养液体积的110CCK-8溶液，培养箱中孵育2h后，酶标仪450nm处检测各孔的吸光度A值。根据所测A值计算每个化合物的细胞增殖抑制率，细胞增殖抑制率Inhibitionratio，IR=1-实验组Ai值对照组Ao值）X100%，数据处理软件分别计算各化合物在48小时的IC5Q值。[0047]抗纤维活性数据如下：注：表中“A”表示化合物浓度为小于0.05mM，“B”表示化合物浓度为0.05-5.0mM，“C”表示化合物浓度为5-20mM，“D”表示化合物浓度为20-100mM;器官纤维化的共同特征是细胞外基质ECM过度沉积，器官组织结构改建，其中许多细胞因子参与了这一过程。经过体外细胞实验筛选，本发明中的化合物活性强于阳性药吡非尼酮;且本发明中的化合物不存在吡非尼酮具有的光毒性反应，安全性更高，在抗纤维化方面具有更好的潜在应用前景。

权利要求：1.一种昵尼诺安化合物（I及其衍生物去甲基昵尼诺安（II，其互变异构体（IV和III、立体异构体、外消旋体、对映异构体的非等量混合物、几何异构体、溶剂化物、药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物在预防、处理、治疗或减轻患者组织或器官纤维化疾病，其特征在于化合物具有如下结构：2.权利要求1所述的溶剂化物或盐的溶剂化物选自：一水合物、二水合物、三水合物、一甲醇合物、二甲醇合物、一乙腈合物、二乙腈合物、一丙酮合物、二丙酮合物、半富马酸盐一水合物、富马酸盐二水合物、富马酸盐一乙醇合物;优选一水合物、富马酸盐二水合物、富马酸盐一乙醇合物。3.权利要求1所述的药学上可接受的盐选自：盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、草酸盐、马来酸盐、甲烷磺酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、葡萄糖醛酸盐、甲酸盐、乙酸盐、丁二酸盐。4.一种药物组合物，其包含根据权利要求1-3任一项所述的一种化合物或几种化合物或其互变异构体、立体异构体、外消旋体、对映异构体的非等量混合物、几何异构体、溶剂化物、药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物中的任意一种或几种作为有效成分。5.权利要求4所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物还包含至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。6.权利要求5所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物还包含至少一种其他抗纤维化药物，具体包括但不限于罗氟斯特、吡非尼酮、美格鲁特、洛沙坦、干扰素、阿拉法-链道酶、皮质激素、氨甲喋呤、他克莫司等;该药物组合物优选注射剂、口服制剂、冻干粉针剂、悬浮剂等。7.权利要求1-3中任一项所述的化合物或其互变异构体、其立体异构体、其外消旋体、其对映异构体的非等量混合物、其几何异构体、其溶剂化物、其药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物或权利要求4-6中任一项所述的药物组合物在制备抗纤维化药物中的用途。8.权利要求1-3中所述的化合物或其互变异构体、其立体异构体、其外消旋体、其对映异构体的非等量混合物、其几何异构体、其溶剂化物、其药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物或权利要求4-6中所述的药物组合物能有效用于预防、处理、治疗或减轻患者组织或器官纤维化疾病，特别是能有效治疗肾间质纤维化、肾小球硬化、肝纤维化、肺纤维化、腹膜纤维化、心肌纤维化、皮肤纤维化、手术后粘连、良性前列腺肥大症、骨骼肌纤维化、硬皮病、多发性硬化症、胰腺纤维化、肝硬化、肌肉瘤、神经纤维瘤、肿间质纤维化、糖尿病肾病、阿尔茨海默病或血管纤维化的疾病。

百度查询： 中国海洋大学 一种哌尼诺安化合物的用途

免责声明
1、本报告根据公开、合法渠道获得相关数据和信息，力求客观、公正，但并不保证数据的最终完整性和准确性。
2、报告中的分析和结论仅反映本公司于发布本报告当日的职业理解，仅供参考使用，不能作为本公司承担任何法律责任的依据或者凭证。

阅读全文 双屏查看 官方信息 专利公告 收藏专利 下载PDF 下载WORD