申请/专利权人：武汉大学

申请日：2019-07-08

公开（公告）日：2022-03-15

公开（公告）号：CN110357832B

主分类号：C07D295/033(20060101)

分类号：C07D295/033(20060101);C07D295/096(20060101);C07D295/073(20060101);C07D295/155(20060101);C07D213/73(20060101);C07D215/38(20060101);C07D211/14(20060101);C07D211/46(20060101);C07D211/44(20060101);C07D211/22(20060101);C07D491/113(20060101);C07D211/60(20060101);C07D211/62(20060101);C07D295/192(20060101);C07D295/185(20060101);C07D295/205(20060101);C07D295/135(20060101);C07C209/22(20060101);C07C211/58(20060101)

优先权：

专利状态码：有效-授权

法律状态：2022.03.15#授权;2019.11.15#实质审查的生效;2019.10.22#公开

摘要：本发明提供一种芳香胺类化合物及EphB4激酶抑制剂及其衍生物的制备方法。以芳基硼酸或芳基硼酸酯和O‑苯甲酰基‑羟胺类化合物为起始原料，在钯催化剂、降冰片烯衍生物、碱的作用下，空气氛围，在30℃到100℃下于有机溶剂中搅拌反应，反应后分离提纯，即可得到芳香胺类化合物。该方法所使用的原料廉价易得且反应结束无卤离子残留、反应条件温和。同时，本发明还提供了一种合成EphB4激酶抑制剂及其衍生物的方法，在本发明合成的3,5位双胺化的卤代苯或类卤代苯的基础上只需要简单的一步就可以合成EphB4激酶抑制剂及其衍生物。

主权项：1.一种合成芳香胺类化合物的方法，其特征在于，包括以下步骤：以芳基硼酸或芳基硼酸酯A为起始原料，以O-甲酰基-羟胺类化合物B为胺化试剂，以钯催化剂和降冰片烯的衍生物为协同催化剂，以碱为促进剂，将以上物料置于30-100℃的有机溶剂中搅拌反应，反应结束后分离提纯，得到一元取代的芳香胺类化合物C，反应式如下式1所示；当取代基R1为氢原子时，得到的产物为二元取代的芳香胺类化合物D，反应式如下式2所示：12其中：R1为氢、芳基、杂环芳基、烷基、酯基、醛基、羧基、羟基、氨基、氰基、硝基、酰胺基、磺酰基、烷氧基、卤素中的一种；R2为与Ar环并环的芳环、杂芳环或取代Ar环上氢的取代基，取代基为芳基、杂环芳基、烷基、酯基、醛基、羧基、羟基、氨基、氰基、硝基、酰胺基、磺酰基、烷氧基、卤素中的一种或几种；n表示R2的个数，0≤n≤3；R3为氢、C1-20烷基、芳基、杂环芳基；R4为氢、芳基、杂环芳基、C1-20烷基；R5、R6为与氮成环的杂环烷烃、杂芳环或氮上的取代基，取代基为氢、芳基、杂环芳基、C1-20烷基、苄基、对甲氧基苄基中的一种；X、Y、Z为N或CH；所述的降冰片烯衍生物，具有如下结构： 其中：R7为五元环上的取代基，o代表取代基个数，0≤o≤8；R8为双键上的取代基，p代表取代基个数，0≤p≤2；R7、R8独立地选自金属离子M的羧酸盐、酯基、氰基、硝基、酰胺基、磺酰基、C1-10烷氧基、芳基、杂环芳基、C1-10烷基、卤素中的一种，其中M为Li+、Na+、K+、Rb+、Cs+、Mg2+、Ca2+、Sr2+、Ba2+中的一种。

全文数据：一种芳香胺类化合物及EphB4激酶抑制剂及其衍生物的制备方法技术领域本发明涉及一种芳香胺类化合物以及EphB4激酶抑制剂及其衍生物的合成方法，属于有机合成和药物化学领域。背景技术芳香胺类化合物广泛存在于具有生物活性的天然产物和医药试剂中，例如，已经上市的常用抗精神病药物阿立哌唑、抗II型糖尿病瑞格列奈、抗菌药物利奈唑胺和激酶抑制剂EphB4均含有芳香胺骨架结构。目前，通过C-N建的构建合成芳胺化合物的方法主要有：1铜催化的C-N键构建；2钯催化的C-N键构建；3镍催化的C-N键构建；4钴催化的C-N键构建；5无过渡金属参与的C-N键构建，以上所述方法只能得到位置特定的原位胺化的芳胺类产物，无法实现芳环其他惰性位点C-H键的直接胺化。3,5-二1-吗啉苯胺作为EphB4激酶抑制剂的核心片段，现有的报道方法中主要利用较为昂贵的卤代硝基苯作为起始原料需要3步才能完成该中间体的合成，合成路线较长，成本较高。发明内容为了解决现有技术中存在的不足，本发明提供一种在芳基硼酸或硼酸酯邻位C-H键胺化合成芳香胺衍生物的方法，该方法实现了芳基硼酸或硼酸酯邻位胺化原位质子化、原料易得且不会存在卤素残留问题、操作简便、无需添加额外质子源和膦配体、反应条件温和且反应对水、氧不敏感。在合成邻位胺化的芳胺化合物方法的基础上，我们发明了一种高效合成EphB4激酶抑制剂的方法，该方法只需要三步，且初始原料4位卤素取代的芳基硼酸或芳基硼酸酯廉价易得，大大减少了合成步骤和成本，提高了合成效率。本发明提供的技术方案具体如下：一种合成芳香胺类化合物的方法，包括以下步骤：在空气氛围下，以芳基硼酸或芳基硼酸酯A为起始原料，以O-甲酰基-羟胺类化合物B为胺化试剂，以钯催化剂和降冰片烯衍生物为协同催化剂，以碱为促进剂，将以上物料置于30-100℃的有机溶剂中搅拌反应，反应结束后分离提纯，得到一元取代的芳香胺类化合物C或二元取代的芳香胺类化合物D，反应式为：其中：R1为氢、芳基、杂环芳基、烷基、酯基、醛基、羧基、羟基、硅基、氨基、氰基、硝基、酰胺基、磺酰基、烷氧基、卤素中的一种；R2为与Ar环并环的芳环、杂芳环或取代Ar环上氢的取代基，取代基为芳基、杂环芳基、烷基、酯基、醛基、羧基、羟基、硅基、氨基、氰基、硝基、酰胺基、磺酰基、烷氧基、卤素中的一种或几种；n表示R2的个数，0≤n≤3；R3为氢、C1-20烷基、芳基、杂环芳基；R4为氢、芳基、杂环芳基、C1-20烷基；R5、R6为与氮成环的杂环烷烃、杂芳环或氮上的取代基，取代基为氢、芳基、杂环芳基、C1-20烷基、酯基、酰胺基、磺酰基、烷氧基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、苄基、对甲氧基苄基、烷酰基、磺酰基、邻苯二甲酰基、叠氮中的一种；X、Y、Z为N或CH。优选地，所述的降冰片烯衍生物，具有如下结构：其中：R7为五元环上的取代基，o代表取代基个数，0≤o≤8；R8为双键上的取代基，p代表取代基个数，0≤p≤2；R7、R8独立地选自金属离子M的羧酸盐、酯基、氰基、硝基、酰胺基、磺酰基、C1-10烷氧基、芳基、杂环芳基、C1-10烷基、卤素中的一种，其中M为Li+、Na+、K+、Rb+、Cs+、Mg2+、Ca2+、Sr2+、Ba2+中的一种；o≥2时，各R7相同或不同；p＝2时，各R8相同或不同。优选地，本发明的方法优选使用钯催化剂来促进反应，可采用的钯催化剂包括零价或者二价的钯盐，例如：PdPPh34、Pddba2、Pd2dba3、PdOAc2、PdO2CCF32、PdPhCN2Cl2、PdMeCN2Cl2、PdCl2、[PdallylCl]2等。可用商品化试剂，无需特殊处理。本发明的方法优选使用碱来促进反应，可采用碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、醋酸钠、醋酸钾、醋酸铯、磷酸三钾、甲酸钾、氢氧化钠、叔丁醇钠等。可用商品化试剂，无需特殊处理。优选地，所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、二甲基乙二醚、甲基叔丁基醚、1,4-环氧六烷、1,3-环氧六烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、C4-12的饱和烷烃、C3-12的氟代或者氯代烷烃、苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、丙酮、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、C3-12的饱和烷基腈、二甲基亚砜中的一种或几种。优选地，所述的协同催化剂为钯催化剂及降冰片烯，所述的钯催化剂为PdOAc2，所述的碱为碳酸钾，所述的有机溶剂为1,4-二氧六环和二甲基亚砜。本发明方法两种反应物的投料摩尔比为芳基硼酸或芳基硼酸酯:O-甲酰基-羟胺类化合物＝1～10:1，优选为1.5:1。本发明方法反应时间在48小时以内，反应温度为30～100℃。加热过程可采用油浴例如硅油、石蜡油等或者其它加热方式。本发明优选在反应完成后对反应产物进行后处理，包括抽滤、浓缩和纯化。所述抽滤过程可使用砂芯漏斗在减压的条件下过滤。所述浓缩过程可采用常压蒸馏、减压蒸馏等方法，例如用旋转蒸发仪减压浓缩。所述纯化过程是通过柱层析得到纯净的产物。本发明还提供一种邻位胺化的芳香胺类化合物，采用上述的方法制备得到。本发明还提供一种制备EphB4激酶抑制剂及其衍生物的方法，包括以下步骤：在空气氛围下，使4-卤素取代的苯硼酸或苯硼酸酯E和O-甲酰基-羟胺类化合物B在钯催化剂、碱和降冰片烯衍生物的作用下在有机溶剂中反应，得到中间体F，将所得中间体分离提纯，与胺试剂G经铜催化Ullmann胺化反应制得化合物EphB4激酶抑制剂或其衍生物H，反应式为：其中：W为氟、氯、溴、碘和三氟甲磺酸酯中的一种；R5、R6为与氮成环的杂环烷烃、杂芳环或氮上的取代基，取代基为为氢、芳基、杂环芳基、C1-20烷基、酯基、酰胺基、磺酰基、烷氧基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、苄基、对甲氧基苄基、烷酰基、磺酰基、邻苯二甲酰基、叠氮中的一种；R9为氢、C1-20烷基、芳基、杂环芳基；R10、R11为与氮成环的杂环烷烃、杂芳环或氮上的取代基，取代基为氢、芳基、杂环芳基、C1-20烷基、酯基、酰胺基、磺酰基、烷氧基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、苄基、对甲氧基苄基、烷酰基、磺酰基、邻苯二甲酰基、叠氮中的一种。所述的Ullmann胺化反应的方法和条件为本领域此类反应的常规方法和条件。本发明还提供一种EphB4激酶抑制剂及其衍生物，采用上述的方法制备得到。本发明的方法可以高效地制备芳香胺类化合物，和现有技术相比，本发明具有下列优势：1、本发明所涉及的主要原料为芳基硼酸或芳基硼酸酯，此原料可用商品化试剂，无需特殊处理，且价格低廉，种类繁多；2、本发明方法所涉及的反应操作简便且反应对水氧不敏感，相比于之前的反应需要在惰性气体保护下进行是一个重要的改进；3、本发明方法所涉及的反应无需添加额外的配体与质子源，相比于之前的反应使用的膦配体和当量醇做质子源反应成本大大降低；4、本发明方法所涉及的反应对官能团具有很好的容忍性和普适性，取代基可以为烷基、烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、酯基、硝基、卤原子F、Cl、Br、I等。5、本发明方法可以大量克级制备芳香胺类化合物，为工业化生产奠定了良好的基础。6、本发明方法制备的3,5位双胺化的卤代苯或类卤代苯可以高效、快捷只需要一步地转化成EphB4激酶抑制剂及其衍生物。具体实施方式下面通过实例对本发明给予进一步说明，值得注意的是，本发明不仅限于下述的实施例。实施例1：化合物I-1的制备向装有磁力搅拌子的反应管中加入催化剂醋酸钯4.5mg，0.02mmol、碳酸钾69.0mg,0.5mmol、降冰片烯37.6mg,0.4mmol、1-萘硼酸频哪醇酯76.2mg,0.3mmol、4-苯甲酸吗啉酯41.4mg,0.2mmol、二甲基亚砜0.8mL和1,4-二氧六环2.0mL，然后加热至70℃在空气保护氛围下反应12小时。反应冷却至室温后，混合物用硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤，滤液依次用水、饱和氯化钠水溶液洗一次、有机溶剂经干燥Na2SO4干燥，过滤、减压除去溶剂，柱层析提纯得化合物I-1黄色固体，产率84％。1HNMR400MHz,CDCl3:δ7.76–7.70m,3H,7.42t,J＝7.5Hz,1H,7.31t,J＝7.5Hz,1H,7.28–7.25m,1H,7.13s,1H,3.94–3.91m,4H,3.28–3.26m,4H；13CNMR100MHz,CDCl3:δ149.2,134.6,129.0,128.8,127.6,126.9,126.5,123.7,119.1,110.2,67.1,49.9；HRMSESI-TOF:理论计算值：C14H16NO+[M+H+]214.1226,实测值：214.1228。实施例2：化合物I-2的制备向装有磁力搅拌子的反应管中加入催化剂醋酸钯4.5mg，0.02mmol、碳酸钾69.0mg,0.5mmol、降冰片烯37.6mg,0.4mmol、4-甲基-1-萘硼酸频哪醇酯80.4mg,0.3mmol、4-苯甲酸吗啉酯41.4mg,0.2mmol、二甲基亚砜0.8mL和1,4-二氧六环2.0mL，然后加热至70℃在空气保护氛围下反应12小时。反应冷却至室温后，混合物用硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤，滤液依次用水、饱和氯化钠水溶液洗一次、有机溶剂经干燥Na2SO4干燥，过滤、减压除去溶剂，柱层析提纯得化合物I-1无色油状液体，产率68％。1HNMR400MHz,CDCl3:δ7.90d,J＝8.3Hz,1H,7.74d,J＝8.1Hz,1H,7.45t,J＝7.5Hz,1H,7.38t,J＝7.5Hz,1H,7.14s,1H,7.02s,1H,3.94–3.92m,4H,3.28–3.26m,4H,2.69s,3H；13CNMR100MHz,CDCl3:δ148.8,135.4,134.9,128.2,127.5,126.2,124.0,123.5,119.8,108.7,67.1,49.9,19.8；HRMSESI-TOF:理论计算值：C15H18NO+[M+H+]228.1383,实测值：228.1382。实施例3：化合物I-3的制备向装有磁力搅拌子的反应管中加入催化剂醋酸钯4.5mg，0.02mmol、碳酸钾69.0mg,0.5mmol、降冰片烯37.6mg,0.4mmol、4-甲氧基-1-萘硼酸频哪醇酯85.2mg,0.3mmol、4-苯甲酸吗啉酯41.4mg,0.2mmol、二甲基亚砜0.8mL和1,4-二氧六环2.0mL，然后加热至70℃在空气保护氛围下反应12小时。反应冷却至室温后，混合物用硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤，滤液依次用水、饱和氯化钠水溶液洗一次、有机溶剂经干燥Na2SO4干燥，过滤、减压除去溶剂，柱层析提纯得化合物I-1棕色油状液体，产率62％。1HNMR400MHz,CDCl3:δ8.13d,J＝8.3Hz,1H,7.67d,J＝8.2Hz,1H,7.44t,J＝7.5Hz,1H,7.31t,J＝7.5Hz,1H,6.75s,1H,6.60s,1H,4.00s,3H,3.94–3.92m,4H,3.27–3.25m,4H；13CNMR100MHz,CDCl3:δ156.3,149.8,135.3,127.1,126.6,123.1,121.9,121.7,103.2,98.0,67.1,55.5,50.4；HRMSESI-TOF:理论计算值：C15H18NO2+[M+H+]244.1332,实测值：244.1334。实施例4：化合物I-4的制备向装有磁力搅拌子的反应管中加入催化剂醋酸钯4.5mg，0.02mmol、碳酸钾69.0mg,0.5mmol、降冰片烯37.6mg,0.4mmol、4-溴-1-萘硼酸频哪醇酯99.6mg,0.3mmol、4-苯甲酸吗啉酯41.4mg,0.2mmol、二甲基亚砜0.8mL和1,4-二氧六环2.0mL，然后加热至70℃在空气保护氛围下反应12小时。反应冷却至室温后，混合物用硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤，滤液依次用水、饱和氯化钠水溶液洗一次、有机溶剂经干燥Na2SO4干燥，过滤、减压除去溶剂，柱层析提纯得化合物I-1黄色油状液体，产率68％。1HNMR400MHz,CDCl3:δ8.08d,J＝8.2Hz,1H,7.67d,J＝7.5Hz,1H,7.58d,J＝2.4Hz,1H,7.47–7.38m,2H,7.07d,J＝2.3Hz,1H,3.91–3.89m,4H,3.26–3.23m,4H；13CNMR100MHz,CDCl3:δ149.2,135.4,127.30,127.28,127.27,126.9,124.9,123.7,122.9,110.2,66.9,49.6；HRMSESI-TOF:理论计算值：C14H15BrNO+[M+H+]292.0332,实测值：292.0332。实施例5：化合物I-5的制备向装有磁力搅拌子的反应管中加入催化剂醋酸钯4.5mg，0.02mmol、碳酸钾69.0mg,0.5mmol、降冰片烯37.6mg,0.4mmol、1-芘硼酸频哪醇酯98.4mg,0.3mmol、4-苯甲酸吗啉酯41.4mg,0.2mmol、二甲基亚砜0.8mL和1,4-二氧六环2.0mL，然后加热至70℃在空气保护氛围下反应12小时。反应冷却至室温后，混合物用硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤，滤液依次用水、饱和氯化钠水溶液洗一次、有机溶剂经干燥Na2SO4干燥，过滤、减压除去溶剂，柱层析提纯得化合物I-1黄色固体，产率70％。1HNMR400MHz,CDCl3:δ8.12d,J＝7.6Hz,2H,8.03–8.01m,2H,7.96–7.88m,3H,7.72s,2H,4.01–3.99m,4H,3.47–3.45m,4H；13CNMR100MHz,CDCl3:δ149.7,132.4,130.3,128.0,127.1,125.2,124.9,124.8,119.9,112.7,67.2,50.1；HRMSESI-TOF:理论计算值：C20H18NO+[M+H+]288.1383,实测值：288.1385。实施例6：化合物I-6的制备向装有磁力搅拌子的反应管中加入催化剂醋酸钯4.5mg，0.02mmol、碳酸钾69.0mg,0.5mmol、降冰片烯37.6mg,0.4mmol、2-甲基苯硼酸频哪醇酯65.4mg,0.3mmol、4-苯甲酸吗啉酯41.4mg,0.2mmol、二甲基亚砜0.8mL和1,4-二氧六环2.0mL，然后加热至70℃在空气保护氛围下反应12小时。反应冷却至室温后，混合物用硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤，滤液依次用水、饱和氯化钠水溶液洗一次、有机溶剂经干燥Na2SO4干燥，过滤、减压除去溶剂，柱层析提纯得化合物I-1无色油状液体，产率70％。1HNMR400MHz,CDCl3:δ7.20–7.16m,1H,6.75–6.71m,3H,3.88–3.85m,4H,3.17–3.14m,4H,2.34s,3H；13CNMR100MHz,CDCl3:δ151.5,139.0,129.2,121.1,116.7,113.0,67.1,49.6,21.9；HRMSESI-TOF:理论计算值：C11H16NO+[M+H+]178.1226,实测值：178.1229。实施例7：化合物I-7的制备向装有磁力搅拌子的反应管中加入催化剂醋酸钯4.5mg，0.02mmol、碳酸钾69.0mg,0.5mmol、降冰片烯37.6mg,0.4mmol、2-乙基苯硼酸频哪醇酯69.6mg,0.3mmol、4-苯甲酸吗啉酯41.4mg,0.2mmol、二甲基亚砜0.8mL和1,4-二氧六环2.0mL，然后加热至70℃在空气保护氛围下反应12小时。反应冷却至室温后，混合物用硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤，滤液依次用水、饱和氯化钠水溶液洗一次、有机溶剂经干燥Na2SO4干燥，过滤、减压除去溶剂，柱层析提纯得化合物I-1无色油状液体，产率61％。1HNMR400MHz,CDCl3:δ7.21t,J＝7.8Hz,1H,6.78–6.75m,3H,3.89–3.86m,4H,3.18–3.16m,4H,2.63q,J＝7.6Hz,2H,1.25t,J＝7.8Hz,3H；13CNMR100MHz,CDCl3:δ151.5,145.4,129.2,119.9,115.6,113.2,67.1,49.6,29.3,15.8；HRMSESI-TOF:理论计算值：C12H18NO+[M+H+]192.1383,实测值：192.1385。实施例8：化合物I-8的制备向装有磁力搅拌子的反应管中加入催化剂醋酸钯4.5mg，0.02mmol、碳酸钾69.0mg,0.5mmol、降冰片烯37.6mg,0.4mmol、2-异丙基苯硼酸频哪醇酯69.6mg,0.3mmol、4-苯甲酸吗啉酯41.4mg,0.2mmol、二甲基亚砜0.8mL和1,4-二氧六环2.0mL，然后加热至70℃在空气保护氛围下反应12小时。反应冷却至室温后，混合物用硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤，滤液依次用水、饱和氯化钠水溶液洗一次、有机溶剂经干燥Na2SO4干燥，过滤、减压除去溶剂，柱层析提纯得化合物I-1无色油状液体，产率44％。1HNMR400MHz,CDCl3:δ7.22t,J＝7.8Hz,1H,6.81–6.74m,3H,3.89–3.86m,4H,3.18–3.16m,4H,2.87hept,J＝6.9Hz,1H,1.26s,3H,1.25s,3H；13CNMR100MHz,CDCl3:δ151.5,150.1,129.2,118.5,114.4,113.3,67.1,49.7,34.6,24.2；HRMSESI-TOF:理论计算值：C13H20NO+[M+H+]206.1539,实测值：206.1543。实施例9：化合物I-9的制备向装有磁力搅拌子的反应管中加入催化剂醋酸钯4.5mg，0.02mmol、碳酸钾69.0mg,0.5mmol、降冰片烯37.6mg,0.4mmol、2-三氟甲基苯硼酸频哪醇酯81.6mg,0.3mmol、4-苯甲酸吗啉酯41.4mg,0.2mmol、二甲基亚砜0.8mL和1,4-二氧六环2.0mL，然后加热至70℃在空气保护氛围下反应12小时。反应冷却至室温后，混合物用硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤，滤液依次用水、饱和氯化钠水溶液洗一次、有机溶剂经干燥Na2SO4干燥，过滤、减压除去溶剂，柱层析提纯得化合物I-1无色油状液体，产率39％。1HNMR400MHz,CDCl3:δ7.37t,J＝8.2Hz,1H,7.12–7.05m,3H,3.88–3.86m,4H,3.21–3.19m,4H；13CNMR100MHz,CDCl3:δ151.52,131.63q,J＝31.8Hz,129.76,124.40q,J＝272.4Hz,118.58,118.57,116.37q,J＝3.9Hz,112.00q,J＝3.9Hz,66.86,48.97；19FNMR376MHz,CDCl3δ–62.7；HRMSESI-TOF:理论计算值：C11H13F3NO+[M+H+]232.0944,实测值：232.0946。实施例10：化合物I-10的制备向装有磁力搅拌子的反应管中加入催化剂醋酸钯4.5mg，0.02mmol、碳酸钾69.0mg,0.5mmol、降冰片烯37.6mg,0.4mmol、2-甲氧基苯硼酸频哪醇酯70.2mg,0.3mmol、4-苯甲酸吗啉酯41.4mg,0.2mmol、二甲基亚砜0.8mL和1,4-二氧六环2.0mL，然后加热至70℃在空气保护氛围下反应12小时。反应冷却至室温后，混合物用硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤，滤液依次用水、饱和氯化钠水溶液洗一次、有机溶剂经干燥Na2SO4干燥，过滤、减压除去溶剂，柱层析提纯得化合物I-10无色油状液体，产率39％。1HNMR400MHz,CDCl3:δ7.22–7.17m,1H,6.55–6.52m,1H,6.46–6.44m,2H,3.87–3.84m,4H,3.80s,3H,3.17–3.14m,4H；13CNMR100MHz,CDCl3:δ160.7,152.8,123.0,108.6,104.8,102.3,67.0,55.3,49.4；HRMSESI-TOF:理论计算值：C11H16NO2+[M+H+]194.1176,实测值：194.1177。实施例11：化合物I-11的制备向装有磁力搅拌子的反应管中加入催化剂醋酸钯4.5mg，0.02mmol、碳酸钾69.0mg,0.5mmol、降冰片烯37.6mg,0.4mmol、2-三氟甲氧基苯硼酸频哪醇酯86.4mg,0.3mmol、4-苯甲酸吗啉酯41.4mg,0.2mmol、二甲基亚砜0.8mL和1,4-二氧六环2.0mL，然后加热至70℃在空气保护氛围下反应12小时。反应冷却至室温后，混合物用硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤，滤液依次用水、饱和氯化钠水溶液洗一次、有机溶剂经干燥Na2SO4干燥，过滤、减压除去溶剂，柱层析提纯得化合物I-11无色油状液体，产率38％。1HNMR400MHz,CDCl3:δ7.28–7.24m,1H,6.83–6.80m,1H,6.73–6.71m,2H,3.87–3.85m,4H,3.18–3.16m,4H；13CNMR100MHz,CDCl3:δ152.7,150.4,130.2,120.6q,J＝255.2Hz,113.6,111.8,108.2,66.8,48.9；19FNMR376MHz,CDCl3δ–57.47；HRMSESI-TOF:理论计算值：C11H13F3NO2+[M+H+]248.0893,实测值：248.0895。实施例12：化合物I-12的制备向装有磁力搅拌子的反应管中加入催化剂醋酸钯4.5mg，0.02mmol、碳酸钾69.0mg,0.5mmol、降冰片烯37.6mg,0.4mmol、2-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基苯甲酸甲酯78.6mg,0.3mmol、4-苯甲酸吗啉酯41.4mg,0.2mmol、二甲基亚砜0.8mL和1,4-二氧六环2.0mL，然后加热至70℃在空气保护氛围下反应12小时。反应冷却至室温后，混合物用硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤，滤液依次用水、饱和氯化钠水溶液洗一次、有机溶剂经干燥Na2SO4干燥，过滤、减压除去溶剂，柱层析提纯得化合物I-12黄色油状液体，产率75％。1HNMR400MHz,CDCl3:δ7.57s,1H,7.53d,J＝7.7Hz,1H,7.32t,J＝7.9Hz,1H,7.10–7.07m,1H,3.89s,3H,3.87–3.85m,4H,3.20–3.18m,4H；13CNMR100MHz,CDCl3:δ167.4,151.3,131.1,129.3,121.1,120.1,116.4,66.9,52.2,49.2；HRMSESI-TOF:理论计算值：C12H16NO3+[M+H+]222.1125,实测值：222.1125。实施例13：化合物I-13的制备向装有磁力搅拌子的反应管中加入催化剂醋酸钯4.5mg，0.02mmol、碳酸钾69.0mg,0.5mmol、降冰片烯37.6mg,0.4mmol、2-硝基苯硼酸频哪醇酯74.7mg,0.3mmol、4-苯甲酸吗啉酯41.4mg,0.2mmol、二甲基亚砜0.8mL和1,4-二氧六环2.0mL，然后加热至70℃在空气保护氛围下反应12小时。反应冷却至室温后，混合物用硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤，滤液依次用水、饱和氯化钠水溶液洗一次、有机溶剂经干燥Na2SO4干燥，过滤、减压除去溶剂，柱层析提纯得化合物I-13黄色固体，产率77％。1HNMR400MHz,CDCl3:δ7.73–7.66m,2H,7.40t,J＝8.1Hz,1H,7.18dd,J＝8.3,2.5Hz,1H,3.89–3.87m,4H,3.26–3.24m,4H；13CNMR100MHz,CDCl3:δ152.0,149.4,129.9,121.0,114.3,109.6,66.7,48.6；HRMSESI-TOF:理论计算值：C10H12N2NaO3+[M+Na+]231.0740,实测值：231.0737。实施例14：化合物I-14的制备向装有磁力搅拌子的反应管中加入催化剂醋酸钯4.5mg，0.02mmol、碳酸钾69.0mg,0.5mmol、降冰片烯37.6mg,0.4mmol、2-甲基-3-氟苯硼酸频哪醇酯70.8mg,0.3mmol、4-苯甲酸吗啉酯41.4mg,0.2mmol、二甲基亚砜0.8mL和1,4-二氧六环2.0mL，然后加热至70℃在空气保护氛围下反应12小时。反应冷却至室温后，混合物用硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤，滤液依次用水、饱和氯化钠水溶液洗一次、有机溶剂经干燥Na2SO4干燥，过滤、减压除去溶剂，柱层析提纯得化合物I-14黄色固体，产率77％。1HNMR400MHz,CDCl3:δ6.91t,J＝9.0Hz,1H,6.74–6.67m,2H,3.86–3.84m,4H,3.08–3.05m,4H,2.25s,3H；13CNMR100MHz,CDCl3:δ156.1d,J＝236.6Hz,147.7d,J＝2.6Hz,125.2d,J＝17.8Hz,119.3d,J＝4.6Hz,115.3d,J＝22.9Hz,114.9d,J＝7.5Hz,67.1,50.5,15.1d,J＝3.3Hz；19FNMR376MHz,CDCl3δ–128.3；HRMSESI-TOF:理论计算值：C11H15FNO+[M+H+]196.1132,实测值：196.1133。实施例15：化合物I-15的制备向装有磁力搅拌子的反应管中加入催化剂醋酸钯4.5mg，0.02mmol、碳酸钾69.0mg,0.5mmol、降冰片烯37.6mg,0.4mmol、2-甲基-3-氟苯硼酸频哪醇酯70.8mg,0.3mmol、4-苯甲酸吗啉酯41.4mg,0.2mmol、二甲基亚砜0.8mL和1,4-二氧六环2.0mL，然后加热至70℃在空气保护氛围下反应12小时。反应冷却至室温后，混合物用硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤，滤液依次用水、饱和氯化钠水溶液洗一次、有机溶剂经干燥Na2SO4干燥，过滤、减压除去溶剂，柱层析提纯得化合物I-15黄色油状液体，产率56％。1HNMR400MHz,CDCl3:δ6.49s,1H,6.41s,1H,6.39s,1H,3.85–3.83m,4H,3.15–3.13m,4H,2.30s,3H；13CNMR100MHz,CDCl3:δ163.9d,J＝242.6Hz,152.8d,J＝10.5Hz,140.7d,J＝9.7Hz,111.7d,J＝2.2Hz,107.3d,J＝21.3Hz,99.8d,J＝25.3Hz,66.9,49.1,21.9d,J＝2.3Hz；19FNMR376MHz,CDCl3δ–113.4；HRMSESI-TOF:理论计算值：C11H15FNO+[M+H+]196.1132,实测值：196.1135。实施例16：化合物I-16的制备向装有磁力搅拌子的反应管中加入催化剂醋酸钯4.5mg，0.02mmol、碳酸钾69.0mg,0.5mmol、降冰片烯37.6mg,0.4mmol、2-甲基-4-氯苯硼酸频哪醇酯75.6mg,0.3mmol、4-苯甲酸吗啉酯41.4mg,0.2mmol、二甲基亚砜0.8mL和1,4-二氧六环2.0mL，然后加热至70℃在空气保护氛围下反应12小时。反应冷却至室温后，混合物用硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤，滤液依次用水、饱和氯化钠水溶液洗一次、有机溶剂经干燥Na2SO4干燥，过滤、减压除去溶剂，柱层析提纯得化合物I-16黄色油状液体，产率62％。1HNMR400MHz,CDCl3:δ6.69–6.68m,2H,6.59s,1H,3.85–3.83m,4H,3.15–3.12m,4H,2.29s,3H；13CNMR100MHz,CDCl3:δ152.3,140.4,134.8,120.7,114.6,112.9,66.9,49.1,21.7；HRMSESI-TOF:理论计算值：C11H15ClNO+[M+H+]212.0837,实测值：212.0839。实施例17：化合物I-17的制备向装有磁力搅拌子的反应管中加入催化剂醋酸钯4.5mg，0.02mmol、碳酸钾69.0mg,0.5mmol、降冰片烯37.6mg,0.4mmol、2,4-二甲基苯硼酸频哪醇酯69.6mg,0.3mmol、4-苯甲酸吗啉酯41.4mg,0.2mmol、二甲基亚砜0.8mL和1,4-二氧六环2.0mL，然后加热至70℃在空气保护氛围下反应12小时。反应冷却至室温后，混合物用硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤，滤液依次用水、饱和氯化钠水溶液洗一次、有机溶剂经干燥Na2SO4干燥，过滤、减压除去溶剂，柱层析提纯得化合物I-17黄色油状液体，产率60％。1HNMR400MHz,CDCl3:δ6.57s,3H,3.87–3.85m,4H,3.16–3.14m,4H,2.30s,6H；13CNMR100MHz,CDCl3:δ151.5,138.8,122.1,113.8,67.1,49.7,21.8；HRMSESI-TOF:理论计算值：C12H18NO+[M+H+]192.1383,实测值：192.1387。实施例18：化合物I-18的制备向装有磁力搅拌子的反应管中加入催化剂醋酸钯4.5mg，0.02mmol、碳酸钾69.0mg,0.5mmol、降冰片烯37.6mg,0.4mmol、3-甲基-4-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基苯甲酸甲酯82.8mg,0.3mmol、4-苯甲酸吗啉酯41.4mg,0.2mmol、二甲基亚砜0.8mL和1,4-二氧六环2.0mL，然后加热至70℃在空气保护氛围下反应12小时。反应冷却至室温后，混合物用硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤，滤液依次用水、饱和氯化钠水溶液洗一次、有机溶剂经干燥Na2SO4干燥，过滤、减压除去溶剂，柱层析提纯得化合物I-18无色油状液体，产率74％。1HNMR400MHz,CDCl3:δ7.68–7.66m,2H,7.23d,J＝7.6Hz,1H,3.89s,3H,3.86–3.84m,4H,2.94–2.92m,4H,2.36s,3H；13CNMR100MHz,CDCl3:δ167.3,151.4,138.5,131.3,128.8,124.7,120.2,67.4,52.3,52.1,18.3；HRMSESI-TOF:理论计算值：C13H18NO3+[M+H+]236.1281,实测值：236.1283。实施例19：化合物I-19的制备向装有磁力搅拌子的反应管中加入催化剂醋酸钯4.5mg，0.02mmol、碳酸钾69.0mg,0.5mmol、降冰片烯37.6mg,0.4mmol、2,4-二氟苯硼酸频哪醇酯72.0mg,0.3mmol、4-苯甲酸吗啉酯41.4mg,0.2mmol、二甲基亚砜0.8mL和1,4-二氧六环2.0mL，然后加热至70℃在空气保护氛围下反应12小时。反应冷却至室温后，混合物用硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤，滤液依次用水、饱和氯化钠水溶液洗一次、有机溶剂经干燥Na2SO4干燥，过滤、减压除去溶剂，柱层析提纯得化合物I-19黄色油状液体，产率69％。1HNMR400MHz,CDCl3:δ6.39–6.32m,2H,6.28tt,J＝8.8,2.2Hz,1H,3.84–3.82m,4H,3.15–3.13m,4H；13CNMR100MHz,CDCl3:δ164.1dd,J＝244.3,15.8Hz,153.4t,J＝12.2Hz,98.0–97.7m,94.6t,J＝26.1Hz,66.6,48.4；19FNMR376MHz,CDCl3:δ-119.0s；HRMSESI-TOF:理论计算值：C10H12F2NO+[M+H+]200.0881,实测值：200.0877。实施例20：化合物I-20的制备向装有磁力搅拌子的反应管中加入催化剂醋酸钯4.5mg，0.02mmol、碳酸钾69.0mg,0.5mmol、降冰片烯37.6mg,0.4mmol、2,4-二甲氧基苯硼酸频哪醇酯79.2mg,0.3mmol、4-苯甲酸吗啉酯41.4mg,0.2mmol、二甲基亚砜0.8mL和1,4-二氧六环2.0mL，然后加热至70℃在空气保护氛围下反应12小时。反应冷却至室温后，混合物用硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤，滤液依次用水、饱和氯化钠水溶液洗一次、有机溶剂经干燥Na2SO4干燥，过滤、减压除去溶剂，柱层析提纯得化合物I-20无色油状液体，产率52％。1HNMR400MHz,CDCl3:δ6.084–6.079m,2H,6.05–6.04m,1H,3.86–3.83m,4H,3.78s,6H,3.15–3.12m,4H；13CNMR100MHz,CDCl3:δ161.6,153.4,94.8,91.9,67.0,55.4,49.5；HRMSESI-TOF:理论计算值：C12H18NO3+[M+H+]224.1281,实测值：224.1276。实施例21：化合物I-21的制备向装有磁力搅拌子的反应管中加入催化剂醋酸钯4.5mg，0.02mmol、碳酸钾69.0mg,0.5mmol、降冰片烯37.6mg,0.4mmol、5-氟-2-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基苯甲酸甲酯84.0mg,0.3mmol、4-苯甲酸吗啉酯41.4mg,0.2mmol、二甲基亚砜0.8mL和1,4-二氧六环2.0mL，然后加热至70℃在空气保护氛围下反应12小时。反应冷却至室温后，混合物用硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤，滤液依次用水、饱和氯化钠水溶液洗一次、有机溶剂经干燥Na2SO4干燥，过滤、减压除去溶剂，柱层析提纯得化合物I-21无色油状液体，产率52％。1HNMR400MHz,CDCl3:δ7.36s,1H,7.20–7.17m,1H,6.74dt,J＝11.6,2.3Hz,1H,3.90s,3H,3.87–3.84m,4H,3.21–3.19m,4H；13CNMR100MHz,CDCl3:δ166.5d,J＝3.7Hz,163.6d,J＝244.1Hz,152.8d,J＝9.9Hz,132.5d,J＝9.8Hz,112.0d,J＝2.3Hz,107.2d,J＝23.8Hz,106.5d,J＝25.5Hz,66.7,52.5,48.6；19FNMR376MHz,CDCl3:δ–111.4；HRMSESI-TOF:理论计算值：C12H15FNO3+[M+H+]240.1030,实测值：240.1024。实施例22：化合物I-22的制备向装有磁力搅拌子的反应管中加入催化剂醋酸钯4.5mg，0.02mmol、碳酸钾69.0mg,0.5mmol、降冰片烯37.6mg,0.4mmol、2-2-溴苯氧基-甲基苯硼酸频哪醇酯116.4mg,0.3mmol、4-苯甲酸吗啉酯41.4mg,0.2mmol、二甲基亚砜0.8mL和1,4-二氧六环2.0mL，然后加热至70℃在空气保护氛围下反应12小时。反应冷却至室温后，混合物用硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤，滤液依次用水、饱和氯化钠水溶液洗一次、有机溶剂经干燥Na2SO4干燥，过滤、减压除去溶剂，柱层析提纯得化合物I-22无色油状液体，产率55％。1HNMR400MHz,CDCl3:δ7.56dd,J＝7.9,1.6Hz,1H,7.31–7.21m,2H,7.09s,1H,6.97–6.93m,2H,6.88–6.83m,2H,5.13s,2H,3.88–3.86m,4H,3.20–3.18m,4H；13CNMR100MHz,CDCl3:δ155.1,151.7,137.7,133.5,129.5,128.6,122.3,118.5,115.2,114.1,114.0,112.6,71.0,67.0,49.3；HRMSESI-TOF:理论计算值：C17H19BrNO2+[M+H+]348.0594,实测值：348.0589。实施例23：化合物I-23的制备向装有磁力搅拌子的反应管中加入催化剂醋酸钯4.5mg，0.02mmol、碳酸钾69.0mg,0.5mmol、降冰片烯37.6mg,0.4mmol、2-2-碘苯氧基-甲基苯硼酸频哪醇酯130.8mg,0.3mmol、4-苯甲酸吗啉酯41.4mg,0.2mmol、二甲基亚砜0.8mL和1,4-二氧六环2.0mL，然后加热至70℃在空气保护氛围下反应12小时。反应冷却至室温后，混合物用硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤，滤液依次用水、饱和氯化钠水溶液洗一次、有机溶剂经干燥Na2SO4干燥，过滤、减压除去溶剂，柱层析提纯得化合物I-23无色油状液体，产率51％。1HNMR400MHz,CDCl3:δ7.79dd,J＝7.8,1.6Hz,1H,7.30–7.25m,2H,7.14t,J＝1.9Hz,1H,7.00–6.95m,1H,6.88–6.84m,2H,6.72td,J＝7.6,1.3Hz,1H,5.12s,2H,3.88–3.86m,4H,3.21–3.18m,4H；13CNMR100MHz,CDCl3:δ157.3,151.7,139.6,137.7,129.6,129.4,123.0,118.4,115.2,114.2,112.9,87.0,71.0,67.0,49.4；HRMSESI-TOF:理论计算值：C17H19INO2+[M+H+]396.0455,实测值：396.0454。实施例24：化合物I-24的制备向装有磁力搅拌子的反应管中加入催化剂醋酸钯4.5mg，0.02mmol、碳酸钾69.0mg,0.5mmol、降冰片烯37.6mg,0.4mmol、2-氟-6-甲基-5-吡啶硼酸频哪醇酯71.1mg,0.3mmol、4-苯甲酸吗啉酯41.4mg,0.2mmol、二甲基亚砜0.8mL和1,4-二氧六环2.0mL，然后加热至70℃在空气保护氛围下反应12小时。反应冷却至室温后，混合物用硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤，滤液依次用水、饱和氯化钠水溶液洗一次、有机溶剂经干燥Na2SO4干燥，过滤、减压除去溶剂，柱层析提纯得化合物I-24无色油状液体，产率43％。1HNMR400MHz,CDCl3:δ7.56s,1H,7.04dd,J＝10.1,1.9Hz,1H,3.87–3.85m,4H,3.10–3.07m,4H,2.28s,3H；13CNMR100MHz,CDCl3:δ154.5d,J＝236.8Hz,138.2d,J＝14.3Hz,134.5d,J＝23.8Hz,131.6d,J＝4.6Hz,128.2d,J＝4.8Hz,66.9,50.4d,J＝3.7Hz,17.8；19FNMR376MHz,CDCl3:δ–78.1；HRMSESI-TOF:理论计算值：C10H14FN2O+[M+Na+]197.1085,实测值：197.1086。实施例25：化合物I-25的制备向装有磁力搅拌子的反应管中加入催化剂醋酸钯4.5mg，0.02mmol、碳酸钾69.0mg,0.5mmol、降冰片烯37.6mg,0.4mmol、2-甲氧基-6-甲基-3-吡啶硼酸频哪醇酯74.7mg,0.3mmol、4-苯甲酸吗啉酯41.4mg,0.2mmol、二甲基亚砜0.8mL和1,4-二氧六环2.0mL，然后加热至70℃在空气保护氛围下反应12小时。反应冷却至室温后，混合物用硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤，滤液依次用水、饱和氯化钠水溶液洗一次、有机溶剂经干燥Na2SO4干燥，过滤、减压除去溶剂，柱层析提纯得化合物I-25无色油状液体，产率44％。1HNMR400MHz,CDCl3:δ6.25d,J＝1.9Hz,1H,5.88d,J＝2.0Hz,1H,3.88s,3H,3.81–3.79m,4H,3.23–3.21m,4H,2.36s,3H；13CNMR100MHz,CDCl3:δ165.6,158.6,156.6,102.9,90.3,66.6,53.4,46.9,24.7；HRMSESI-TOF:理论计算值：C11H17N2O2+[M+H+]209.1285,实测值：209.1289。实施例26：化合物I-26的制备向装有磁力搅拌子的反应管中加入催化剂醋酸钯4.5mg，0.02mmol、碳酸钾69.0mg,0.5mmol、降冰片烯37.6mg,0.4mmol、5-喹啉硼酸频哪醇酯76.5mg,0.3mmol、4-苯甲酸吗啉酯41.4mg,0.2mmol、二甲基亚砜0.8mL和1,4-二氧六环2.0mL，然后加热至70℃在空气保护氛围下反应12小时。反应冷却至室温后，混合物用硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤，滤液依次用水、饱和氯化钠水溶液洗一次、有机溶剂经干燥Na2SO4干燥，过滤、减压除去溶剂，柱层析提纯得化合物I-26黄色固体，产率74％。1HNMR400MHz,CDCl3:δ6.25d,J＝1.9Hz,1H,5.88d,J＝2.0Hz,1H,3.88s,3H,3.81–3.79m,4H,3.23–3.21m,4H,2.36s,3H；13CNMR100MHz,CDCl3:δ165.6,158.6,156.6,102.9,90.3,66.6,53.4,46.9,24.7；HRMSESI-TOF:理论计算值：C11H17N2O2+[M+H+]209.1285,实测值：209.1289。实施例27：化合物I-27的制备向装有磁力搅拌子的反应管中加入催化剂醋酸钯4.5mg，0.02mmol、碳酸钾110.4mg,0.8mmol、降冰片烯37.6mg,0.4mmol、4-氟苯硼酸硼酸频哪醇酯66.6mg,0.3mmol、4-苯甲酸吗啉酯82.8mg,0.4mmol、二甲基亚砜0.8mL和1,4-二氧六环2.0mL，然后加热至70℃在空气保护氛围下反应12小时。反应冷却至室温后，混合物用硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤，滤液依次用水、饱和氯化钠水溶液洗一次、有机溶剂经干燥Na2SO4干燥，过滤、减压除去溶剂，柱层析提纯得化合物I-27白色固体，产率42％。1HNMR400MHz,CDCl3:δ6.18–6.16m,2H,6.13d,J＝2.1Hz,1H,3.85–3.82m,8H,3.14–3.12m,8H；13CNMR100MHz,CDCl3:δ164.8d,J＝240.1Hz,153.5d,J＝12.1Hz,98.4d,J＝2.0Hz,94.9d,J＝25.7Hz,66.9,49.3；19FNMR376MHz,CDCl3:δ-109.7；HRMSESI-TOF:理论计算值：C14H20FN2O2+[M+H+]267.1503,实测值：267.1502。实施例28：化合物I-28的制备向装有磁力搅拌子的反应管中加入催化剂醋酸钯4.5mg，0.02mmol、碳酸钾110.4mg,0.8mmol、降冰片烯37.6mg,0.4mmol、4-氯苯硼酸硼酸频哪醇酯71.4mg,0.3mmol、4-苯甲酸吗啉酯82.8mg,0.4mmol、二甲基亚砜0.8mL和1,4-二氧六环2.0mL，然后加热至70℃在空气保护氛围下反应12小时。反应冷却至室温后，混合物用硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤，滤液依次用水、饱和氯化钠水溶液洗一次、有机溶剂经干燥Na2SO4干燥，过滤、减压除去溶剂，柱层析提纯得化合物I-28无色油状液体，产率47％。1HNMR400MHz,CDCl3:δ6.43s,1H,6.42s,1H,6.28t,J＝2.1Hz,1H,3.84–3.82m,8H,3.14–3.12m,8H；13CNMR100MHz,CDCl3:δ153.1,135.8,108.0,101.5,66.9,49.3；HRMSESI-TOF:理论计算值：C14H20ClN2O2+[M+H+]283.1208,实测值：283.1207。实施例29：化合物I-29的制备向装有磁力搅拌子的反应管中加入催化剂醋酸钯4.5mg，0.02mmol、碳酸钾110.4mg,0.8mmol、降冰片烯37.6mg,0.4mmol、4-溴苯硼酸硼酸频哪醇酯84.6mg,0.3mmol、4-苯甲酸吗啉酯82.8mg,0.4mmol、二甲基亚砜0.8mL和1,4-二氧六环2.0mL，然后加热至70℃在空气保护氛围下反应12小时。反应冷却至室温后，混合物用硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤，滤液依次用水、饱和氯化钠水溶液洗一次、有机溶剂经干燥Na2SO4干燥，过滤、减压除去溶剂，柱层析提纯得化合物I-29无色油状液体，产率44％。1HNMR400MHz,CDCl3:δ6.57s,1H,6.57s,1H,6.32t,J＝2.1Hz,1H,3.84–3.81m,8H,3.14–3.11m,8H；13CNMR100MHz,CDCl3:δ153.3,124.1,111.0,102.1,66.9,49.4；HRMSESI-TOF:理论计算值：C14H20BrN2O2+[M+H+]327.0703,实测值：327.0704。实施例30：化合物I-30的制备Methyl2-bistert-butoxycarbonylamino-3-3,5-dimorpholinophenylpropanoate3ad向装有磁力搅拌子的反应管中加入催化剂醋酸钯4.5mg，0.02mmol、碳酸钾110.4mg,0.8mmol、降冰片烯37.6mg,0.4mmol、2-二叔丁氧羰基氨基-3-4-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基苯基丙酸甲酯151.5mg,0.3mmol、4-苯甲酸吗啉酯82.8mg,0.4mmol、二甲基亚砜0.8mL和1,4-二氧六环2.0mL，然后加热至70℃在空气保护氛围下反应12小时。反应冷却至室温后，混合物用硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤，滤液依次用水、饱和氯化钠水溶液洗一次、有机溶剂经干燥Na2SO4干燥，过滤、减压除去溶剂，柱层析提纯得化合物I-30无色油状液体，产率26％。1HNMR400MHz,CDCl3:δ6.30–6.28m,3H,5.13dd,J＝10.5,4.8Hz,1H,3.84–3.81m,8H,3.74s,3H,3.32dd,J＝14.0,4.8Hz,1H,3.17–3.12m,1H，3.12–3.09m,8H,1.39s,18H；13CNMR100MHz,CDCl3:δ171.1,152.5,151.9,139.2,109.9,102.7,83.0,67.1,59.4,52.4,49.9,36.8,28.0；HRMSESI-TOF:理论计算值：C28H43N3NaO8+[M+Na+]572.2941,实测值：572.2941。实施例31：化合物I-31的制备向装有磁力搅拌子的反应管中加入催化剂醋酸钯4.5mg，0.02mmol、碳酸钾69.0mg,0.5mmol、降冰片烯37.6mg,0.4mmol、1-萘硼酸频哪醇酯76.2mg,0.3mmol、1-苯甲酸哌啶酯41.0mg,0.2mmol、二甲基亚砜0.8mL和1,4-二氧六环2.0mL，然后加热至70℃在空气保护氛围下反应12小时。反应冷却至室温后，混合物用硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤，滤液依次用水、饱和氯化钠水溶液洗一次、有机溶剂经干燥Na2SO4干燥，过滤、减压除去溶剂，柱层析提纯得化合物I-31白色固体，产率57％。1HNMR400MHz,CDCl3:δ7.72–7.64m,3H,7.39–7.35m,1H,7.30–7.23m,2H,7.12d,J＝2.5Hz,1H,3.28–3.21m,4H,1.79–1.73m,4H,1.65–1.58m,2H；13CNMR100MHz,CDCl3:δ150.2,134.8,128.6,128.4,127.5,126.8,126.2,123.2,120.3,110.5,51.2,26.0,24.5；HRMSESI-TOF:理论计算值：C15H18N+[M+H+]212.1434,实测值：212.1432。实施例32：化合物I-32的制备向装有磁力搅拌子的反应管中加入催化剂醋酸钯4.5mg，0.02mmol、碳酸钾69.0mg,0.5mmol、降冰片烯37.6mg,0.4mmol、1-萘硼酸频哪醇酯76.2mg,0.3mmol、1-苯甲酸-4-甲基哌啶酯43.8mg,0.2mmol、二甲基亚砜0.8mL和1,4-二氧六环2.0mL，然后加热至70℃在空气保护氛围下反应12小时。反应冷却至室温后，混合物用硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤，滤液依次用水、饱和氯化钠水溶液洗一次、有机溶剂经干燥Na2SO4干燥，过滤、减压除去溶剂，柱层析提纯得化合物I-32黄色固体，产率70％。1HNMR400MHz,CDCl3:δ7.64–7.59m,3H,7.33–7.29m,1H,7.22–7.18m,2H,7.06s,1H,3.72–3.68m,2H,2.73–2.66m,2H,1.73–1.69m,2H,1.55–1.42m,2H,1.39–1.29m,2H,0.93d,J＝6.4Hz,3H；13CNMR100MHz,CDCl3:δ149.9,134.8,128.6,128.4,127.5,126.8,126.2,123.2,120.3,110.5,50.5,34.3,30.9,22.1；HRMSESI-TOF:理论计算值：C16H20N+[M+H+]226.1590,实测值：226.1592。实施例33：化合物I-33的制备向装有磁力搅拌子的反应管中加入催化剂醋酸钯4.5mg，0.02mmol、碳酸钾69.0mg,0.5mmol、降冰片烯37.6mg,0.4mmol、1-萘硼酸频哪醇酯76.2mg,0.3mmol、1-苯甲酸-4-苯基哌啶酯43.8mg,0.2mmol、二甲基亚砜0.8mL和1,4-二氧六环2.0mL，然后加热至70℃在空气保护氛围下反应12小时。反应冷却至室温后，混合物用硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤，滤液依次用水、饱和氯化钠水溶液洗一次、有机溶剂经干燥Na2SO4干燥，过滤、减压除去溶剂，柱层析提纯得化合物I-33黄色固体，产率72％。1HNMR400MHz,CDCl3:δ7.74–7.69m,3H,7.42–7.37m,1H,7.35–7.18m,8H,3.95–3.92m,2H,2.93–2.86m,2H,2.74–2.66m,1H,2.02–1.91m,4H；13CNMR100MHz,CDCl3:δ149.8,146.2,134.8,128.8,128.7,128.5,127.5,127.01,126.8,126.5,126.3,123.4,120.3,110.7,51.0,42.7,33.5；HRMSESI-TOF:理论计算值：C21H22N+[M+H+]288.1747,实测值：288.1747。实施例34：化合物I-34的制备向装有磁力搅拌子的反应管中加入催化剂醋酸钯4.5mg，0.02mmol、碳酸钾69.0mg,0.5mmol、降冰片烯37.6mg,0.4mmol、1-萘硼酸频哪醇酯76.2mg,0.3mmol、1-苯甲酸-4-羟基哌啶酯43.8mg,0.2mmol、二甲基亚砜0.8mL和1,4-二氧六环2.0mL，然后加热至70℃在空气保护氛围下反应12小时。反应冷却至室温后，混合物用硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤，滤液依次用水、饱和氯化钠水溶液洗一次、有机溶剂经干燥Na2SO4干燥，过滤、减压除去溶剂，柱层析提纯得化合物I-34白色固体，产率73％。1HNMR400MHz,CDCl3:δ7.72–7.66m,3H,7.41–7.37m,1H,7.30–7.24m,2H,7.13d,J＝2.4Hz,1H,3.89–3.83m,1H,3.68–3.63m,2H,3.02–2.95m,2H,2.07–2.01m,2H,1.78–1.69m,3H；13CNMR100MHz,CDCl3:δ149.2,134.7,128.8,128.5,127.5,126.8,126.3,123.4,120.1,110.7,68.0,47.8,34.3；HRMSESI-TOF:理论计算值：C15H18NO+[M+H+]228.1383,实测值：228.1378。实施例35：化合物I-35的制备向装有磁力搅拌子的反应管中加入催化剂醋酸钯4.5mg，0.02mmol、碳酸钾69.0mg,0.5mmol、降冰片烯37.6mg,0.4mmol、1-萘硼酸频哪醇酯76.2mg,0.3mmol、1-苯甲酸-4-叔丁基二甲硅基氧基哌啶酯67.0mg,0.2mmol、二甲基亚砜0.8mL和1,4-二氧六环2.0mL，然后加热至70℃在空气保护氛围下反应12小时。反应冷却至室温后，混合物用硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤，滤液依次用水、饱和氯化钠水溶液洗一次、有机溶剂经干燥Na2SO4干燥，过滤、减压除去溶剂，柱层析提纯得化合物I-35白色固体，产率45％。1HNMR400MHz,CDCl3:δ7.71–7.66m,3H,7.40–7.36m,1H,7.30–7.24m,2H,7.14d,J＝1.9Hz,1H,3.94–3.88m,1H,3.57–3.51m,2H,3.14–3.08m,2H,1.96–1.90m,2H,1.77–1.69m,2H,0.91s,9H,0.09s,6H；13CNMR100MHz,CDCl3:δ149.5,134.8,128.7,128.4,127.5,126.8,126.3,123.3,120.0,110.5,67.6,47.1,34.5,26.0,18.5,-4.5；HRMSESI-TOF:理论计算值：C21H32NOSi+[M+H+]342.2248,实测值：342.2243。实施例36：化合物I-36的制备向装有磁力搅拌子的反应管中加入催化剂醋酸钯4.5mg，0.02mmol、碳酸钾69.0mg,0.5mmol、降冰片烯37.6mg,0.4mmol、1-萘硼酸频哪醇酯76.2mg,0.3mmol、1-苯甲酸-4-羟甲基哌啶酯47.0mg,0.2mmol、二甲基亚砜0.8mL和1,4-二氧六环2.0mL，然后加热至70℃在空气保护氛围下反应12小时。反应冷却至室温后，混合物用硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤，滤液依次用水、饱和氯化钠水溶液洗一次、有机溶剂经干燥Na2SO4干燥，过滤、减压除去溶剂，柱层析提纯得化合物I-36紫色固体，产率83％。1HNMR400MHz,CDCl3:δ7.70–7.66m,3H,7.40–7.36m,1H,7.30–7.25m,2H,7.14s,1H,3.79–3.75m,1H,3.66–3.53m,3H,2.83–2.77m,1H,2.66–2.60m,1H,2.01–1.90m,1H,1.87–1.67m,4H,1.26–1.11m,1H；13CNMR100MHz,CDCl3:δ149.9,134.7,128.7,128.5,127.5,126.8,126.3,123.4,120.4,110.8,66.2,53.8,51.0,38.7,27.2,24.8；HRMSESI-TOF:理论计算值：C16H20NO+[M+H+]242.1539,实测值：242.1547。实施例37：化合物I-37的制备向装有磁力搅拌子的反应管中加入催化剂醋酸钯4.5mg，0.02mmol、碳酸钾69.0mg,0.5mmol、降冰片烯37.6mg,0.4mmol、1-萘硼酸频哪醇酯76.2mg,0.3mmol、1-苯甲酸-4-羟基二苯基甲基哌啶酯77.4mg,0.2mmol、二甲基亚砜0.8mL和1,4-二氧六环2.0mL，然后加热至70℃在空气保护氛围下反应12小时。反应冷却至室温后，混合物用硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤，滤液依次用水、饱和氯化钠水溶液洗一次、有机溶剂经干燥Na2SO4干燥，过滤、减压除去溶剂，柱层析提纯得化合物I-37黄色固体，产率53％。1HNMR400MHz,CDCl3:δ7.70–7.65m,3H,7.53–7.51m,4H,7.40–7.19m,9H,7.10s,1H,3.86–3.81m,2H,2.84–2.77m,2H,2.66–2.58m,1H,2.13s,1H,1.69–1.60m,4H；13CNMR100MHz,CDCl3:δ149.5,145.9,134.7,128.7,128.5,128.4,127.5,126.8,126.3,125.9,123.4,120.2,110.6,79.7,50.7,44.3,26.6；HRMSESI-TOF:理论计算值：C28H28NO+[M+H+]394.2165,实测值：394.2169。实施例38：化合物I-38的制备向装有磁力搅拌子的反应管中加入催化剂醋酸钯4.5mg，0.02mmol、碳酸钾69.0mg,0.5mmol、降冰片烯37.6mg,0.4mmol、1-萘硼酸频哪醇酯76.2mg,0.3mmol、8-苯甲酸-1,4-二氧-8-氮杂螺[4.5]癸酯52.6mg,0.2mmol、二甲基亚砜0.8mL和1,4-二氧六环2.0mL，然后加热至70℃在空气保护氛围下反应12小时。反应冷却至室温后，混合物用硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤，滤液依次用水、饱和氯化钠水溶液洗一次、有机溶剂经干燥Na2SO4干燥，过滤、减压除去溶剂，柱层析提纯得化合物I-38黄色固体，产率57％。1HNMR400MHz,CDCl3:δ7.74–7.68m,3H,7.43–7.39m,1H,7.32–7.27m,2H,7.16d,J＝2.4Hz,1H,4.02s,4H,3.47–3.42m,4H,1.95–1.89m,4H；13CNMR100MHz,CDCl3:δ148.9,134.7,128.8,128.5,127.5,126.8,126.3,123.4,120.1,110.8,107.3,64.5,48.2,34.7；HRMSESI-TOF:理论计算值：C17H20NO2+[M+H+]270.1489,实测值：270.1489。实施例39：化合物I-39的制备向装有磁力搅拌子的反应管中加入催化剂醋酸钯4.5mg，0.02mmol、碳酸钾69.0mg,0.5mmol、降冰片烯37.6mg,0.4mmol、1-萘硼酸频哪醇酯76.2mg,0.3mmol、1-苯甲酰氧基哌啶-3-甲酸乙酯52.6mg,0.2mmol、二甲基亚砜0.8mL和1,4-二氧六环2.0mL，然后加热至70℃在空气保护氛围下反应12小时。反应冷却至室温后，混合物用硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤，滤液依次用水、饱和氯化钠水溶液洗一次、有机溶剂经干燥Na2SO4干燥，过滤、减压除去溶剂，柱层析提纯得化合物I-39黄色油状液体，产率71％。1HNMR400MHz,CDCl3:δ7.74–7.69m,3H,7.43–7.39m,1H,7.32–7.29m,2H,7.17s,1H,4.21q,J＝7.1Hz,2H,3.85–3.81m,1H,3.63–3.59m,1H,3.17–3.11m,1H,2.95–2.88m,1H,2.79–2.72m,1H,2.09–2.06m,1H,1.92–1.67m,3H,1.31t,J＝7.1Hz,3H；13CNMR100MHz,CDCl3:δ174.0,149.4,134.7,128.8,128.6,127.5,126.8,126.3,123.5,120.4,110.9,60.7,52.6,50.3,41.6,27.1,24.4,14.4；HRMSESI-TOF:理论计算值：C18H22NO2+[M+H+]284.1645,实测值：284.1639。实施例40：化合物I-40的制备向装有磁力搅拌子的反应管中加入催化剂醋酸钯4.5mg，0.02mmol、碳酸钾69.0mg,0.5mmol、降冰片烯37.6mg,0.4mmol、1-萘硼酸频哪醇酯76.2mg,0.3mmol、1-苯甲酰氧基哌啶-4-甲酸乙酯52.6mg,0.2mmol、二甲基亚砜0.8mL和1,4-二氧六环2.0mL，然后加热至70℃在空气保护氛围下反应12小时。反应冷却至室温后，混合物用硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤，滤液依次用水、饱和氯化钠水溶液洗一次、有机溶剂经干燥Na2SO4干燥，过滤、减压除去溶剂，柱层析提纯得化合物I-40黄色油状液体，产率59％。1HNMR400MHz,CDCl3:δ7.72–7.66m,3H,7.41-7.37m,1H,7.30–7.25m,2H,7.12d,J＝2.3Hz,1H,4.17q,J＝7.1Hz,2H,3.75dt,J＝12.4,3.2Hz,2H,2.86td,J＝12.3,2.8Hz,2H,2.51–2.43m,1H,2.15–1.86m,4H,1.28t,J＝7.2Hz,3H；13CNMR100MHz,CDCl3:δ175.0,149.5,134.7,128.8,128.6,127.5,126.8,126.3,123.5,120.2,110.8,60.6,49.7,41.2,28.2,14.4；HRMSESI-TOF:理论计算值：C18H22NO2+[M+H+]284.1645,实测值：284.1639。实施例41：化合物I-41的制备向装有磁力搅拌子的反应管中加入催化剂醋酸钯4.5mg，0.02mmol、碳酸钾69.0mg,0.5mmol、降冰片烯37.6mg,0.4mmol、1-萘硼酸频哪醇酯76.2mg,0.3mmol、1-苯甲酸-4-苯甲酰基哌嗪酯61.8mg,0.2mmol、二甲基亚砜0.8mL和1,4-二氧六环2.0mL，然后加热至70℃在空气保护氛围下反应12小时。反应冷却至室温后，混合物用硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤，滤液依次用水、饱和氯化钠水溶液洗一次、有机溶剂经干燥Na2SO4干燥，过滤、减压除去溶剂，柱层析提纯得化合物I-41黄色油状液体，产率43％。1HNMR400MHz,CDCl3:δ7.76–7.68m,3H,7.49–7.39m,6H,7.35–7.29m,1H,7.26–7.24m,1H,7.12s,1H,3.99brs,2H,3.64brs,2H,3.35brs,2H,3.21brs,2H；13CNMR100MHz,CDCl3:δ170.5,148.8,135.7,134.5,130.0,129.1,129.0,128.7,127.6,127.2,126.9,126.6,124.0,119.8,111.2,50.3,50.1,47.7,42.2；HRMSESI-TOF:理论计算值：C21H21N2O+[M+H+]317.1648,实测值：317.1649。实施例42：化合物I-42的制备向装有磁力搅拌子的反应管中加入催化剂醋酸钯4.5mg，0.02mmol、碳酸钾69.0mg,0.5mmol、降冰片烯37.6mg,0.4mmol、1-萘硼酸频哪醇酯76.2mg,0.3mmol、4-苯甲酰氧基-1-哌嗪甲酸苄酯67.8mg,0.2mmol、二甲基亚砜0.8mL和1,4-二氧六环2.0mL，然后加热至70℃在空气保护氛围下反应12小时。反应冷却至室温后，混合物用硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤，滤液依次用水、饱和氯化钠水溶液洗一次、有机溶剂经干燥Na2SO4干燥，过滤、减压除去溶剂，柱层析提纯得化合物I-42黄色固体，产率50％。1HNMR400MHz,CDCl3:δ7.76–7.66m,3H,7.44–7.28m,7H,7.27–7.22m,1H,7.11s,1H,5.18s,2H,3.71t,J＝5.1Hz,4H,3.24s,4H；13CNMR100MHz,CDCl3:δ155.4,149.0,136.7,134.5,129.0,128.9,128.7,128.2,128.1,127.6,126.9,126.5,123.9,119.9,111.1,67.4,49.9,43.9；HRMSESI-TOF:理论计算值：C22H23N2O2+[M+H+]347.1754,实测值：347.1751。实施例43：化合物I-43的制备向装有磁力搅拌子的反应管中加入催化剂醋酸钯4.5mg，0.02mmol、碳酸钾69.0mg,0.5mmol、降冰片烯37.6mg,0.4mmol、1-萘硼酸频哪醇酯76.2mg,0.3mmol、4-苯甲酰氧基-1-哌嗪甲酸叔丁酯61.2mg,0.2mmol、二甲基亚砜0.8mL和1,4-二氧六环2.0mL，然后加热至70℃在空气保护氛围下反应12小时。反应冷却至室温后，混合物用硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤，滤液依次用水、饱和氯化钠水溶液洗一次、有机溶剂经干燥Na2SO4干燥，过滤、减压除去溶剂，柱层析提纯得化合物I-43白色固体，产率60％。1HNMR400MHz,CDCl3:δ7.76–7.67m,3H,7.41t,J＝7.1Hz,1H,7.34–7.24m,2H,7.12d,J＝2.3Hz,1H,3.63t,J＝5.1Hz,4H,3.23t,J＝5.2Hz,4H,1.50s,9H；13CNMR100MHz,CDCl3:δ154.9,149.2,134.6,129.0,128.9,127.6,126.9,126.5,123.8,119.9,111.0,80.1,49.9,28.6；HRMSESI-TOF:理论计算值：C19H24N2NaO2+[M+Na+]335.1730,实测值：335.1731。实施例44：化合物I-44的制备向装有磁力搅拌子的反应管中加入催化剂醋酸钯4.5mg，0.02mmol、碳酸钾69.0mg,0.5mmol、降冰片烯37.6mg,0.4mmol、1-萘硼酸频哪醇酯76.2mg,0.3mmol、1-苯甲酸硫代吗啉酯44.6mg,0.2mmol、二甲基亚砜0.8mL和1,4-二氧六环2.0mL，然后加热至70℃在空气保护氛围下反应12小时。反应冷却至室温后，混合物用硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤，滤液依次用水、饱和氯化钠水溶液洗一次、有机溶剂经干燥Na2SO4干燥，过滤、减压除去溶剂，柱层析提纯得化合物I-44白色固体，产率56％。1HNMR400MHz,CDCl3:δ7.75–7.68m,3H,7.44–7.40m,1H,7.33–7.29m,1H,7.22dd,J＝9.0,2.5Hz,1H,7.13m,1H,3.65–3.63m,4H,2.83–2.81m,4H；13CNMR100MHz,CDCl3:δ149.2,134.7,129.0,128.6,127.6,126.8,126.5,123.7,120.3,111.5,52.5,27.1；HRMSESI-TOF:理论计算值：C14H16NS+[M+H+]230.0998,实测值：230.0993。实施例45：化合物I-45的制备向装有磁力搅拌子的反应管中加入催化剂醋酸钯4.5mg，0.02mmol、碳酸钾69.0mg,0.5mmol、降冰片烯37.6mg,0.4mmol、1-萘硼酸频哪醇酯76.2mg,0.3mmol、1-苯甲酸吡咯酯38.2mg,0.2mmol、二甲基亚砜0.8mL和1,4-二氧六环2.0mL，然后加热至70℃在空气保护氛围下反应12小时。反应冷却至室温后，混合物用硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤，滤液依次用水、饱和氯化钠水溶液洗一次、有机溶剂经干燥Na2SO4干燥，过滤、减压除去溶剂，柱层析提纯得化合物I-45白色固体，产率42％。1HNMR400MHz,CDCl3:δ7.70–7.62m,3H,7.36–7.32m,1H,7.17–7.14m,1H,7.00dd,J＝9.0,2.5Hz,1H,6.76d,J＝2.4Hz,1H,3.43–3.40m,4H,2.08–2.04m,4H；13CNMR100MHz,CDCl3:δ146.0,135.4,128.9,127.7,126.4,126.3,125.9,121.3,115.8,104.8,48.0,25.7；HRMSESI-TOF:理论计算值：C14H16N+[M+H+]198.1277,实测值：198.1276。实施例46：化合物I-46的制备向装有磁力搅拌子的反应管中加入催化剂醋酸钯4.5mg，0.02mmol、碳酸钾69.0mg,0.5mmol、降冰片烯37.6mg,0.4mmol、1-萘硼酸频哪醇酯76.2mg,0.3mmol、1-苯甲酸环己亚胺酯43.8mg,0.2mmol、二甲基亚砜0.8mL和1,4-二氧六环2.0mL，然后加热至70℃在空气保护氛围下反应12小时。反应冷却至室温后，混合物用硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤，滤液依次用水、饱和氯化钠水溶液洗一次、有机溶剂经干燥Na2SO4干燥，过滤、减压除去溶剂，柱层析提纯得化合物I-46黄色油状液体，产率33％。1HNMR400MHz,CDCl3:δ7.69–7.65m,2H,7.61d,J＝8.3Hz,1H,7.36–7.32m,1H,7.17–7.10m,2H,6.88d,J＝2.5Hz,1H,3.60–3.57m,4H,1.88–1.84m,4H,1.60–1.56m,4H；13CNMR100MHz,CDCl3:δ146.9,135.5,129.0,127.5,126.2,126.0,121.4,115.3,104.6,49.6,28.0,27.2；HRMSESI-TOF:理论计算值：C16H20N+[M+H+]226.1590,实测值：226.1591。实施例47：化合物I-47的制备向装有磁力搅拌子的反应管中加入催化剂醋酸钯4.5mg，0.02mmol、碳酸钾69.0mg,0.5mmol、降冰片烯37.6mg,0.4mmol、1-萘硼酸频哪醇酯76.2mg,0.3mmol、O-苯甲酰基-N-苄基-N-甲基羟胺48.2mg,0.2mmol、二甲基亚砜0.8mL和1,4-二氧六环2.0mL，然后加热至70℃在空气保护氛围下反应12小时。反应冷却至室温后，混合物用硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤，滤液依次用水、饱和氯化钠水溶液洗一次、有机溶剂经干燥Na2SO4干燥，过滤、减压除去溶剂，柱层析提纯得化合物I-47黄色油状液体，产率35％。1HNMR400MHz,CDCl3:δ7.68–7.61m,3H,7.37–7.29m,3H,7.26–7.24m,3H,7.21–7.14m,2H,6.95d,J＝2.6Hz,1H,4.64s,2H,3.09s,3H；13CNMR100MHz,CDCl3:δ147.8,139.0,135.2,129.0,128.7,127.6,127.1,127.0,126.9,126.4,126.3,122.1,116.3,106.3,56.9,38.8；HRMSESI-TOF:理论计算值：C18H18N+[M+H+]248.1434,实测值：248.1427。实施例48：化合物II-1的制备方法一：在氩气体保护下，向干燥并装有磁力搅拌子的反应管中加入催化剂碘化亚铜1.0mg，0.005mmol、配体N1,N2-二4-甲基-2-苯基乙二酰胺7.98mg,0.019mmol、磷酸钾44.5mg,0.21mmol、芳基氯化物I-2828mg，0.1mmol、氨水ww25％,46μL，0.3mmol和二甲基亚砜0.2mL，然后在氩气保护氛围下120℃加热反应48小时。反应冷却至室温后，混合物直接柱层析提纯得化合物II-1白色固体，产率61％,同时回收原料I-28回收率32％。方法二：在氩气体保护下，向干燥并装有磁力搅拌子的反应管中加入催化剂氧化亚铜1.2mg，0.008mmol、配体N1-2-甲基萘基,N2-2-呋喃甲基-乙二酰胺2.32mg,0.008mmol、氢氧化钾11.8mg,0.21mmol、芳基溴化物I-2953mg，0.16mmol、氨水ww25％,64μL，0.8mmol和乙醇0.2mL，然后在氩气保护氛围下80℃加热反应24小时。反应冷却至室温后，混合物直接在减压下浓缩然后直接柱层析提纯得化合物II-1白色固体，产率64％。1HNMR400MHz,CDCl3:δ5.92t,J＝2.1Hz,1H,5.84d,J＝1.9Hz,2H,3.83–3.81m,8H,3.12–3.09m,8H；13CNMR100MHz,CDCl3:δ153.5,148.1,95.8,95.3,67.1,49.7；HRMSESI-TOF:理论计算值：C14H22N3O2+[M+H+]264.1706,实测值：264.1701。

权利要求：1.一种合成芳香胺类化合物的方法，其特征在于，包括以下步骤：以芳基硼酸或芳基硼酸酯A为起始原料，以O-甲酰基-羟胺类化合物B为胺化试剂，以钯催化剂和降冰片烯的衍生物为协同催化剂，以碱为促进剂，将以上物料置于30-100℃的有机溶剂中搅拌反应，反应结束后分离提纯，得到一元取代的芳香胺类化合物C或二元取代的芳香胺类化合物D，反应式为：其中：R1为氢、芳基、杂环芳基、烷基、酯基、醛基、羧基、羟基、硅基、氨基、氰基、硝基、酰胺基、磺酰基、烷氧基、卤素中的一种；R2为与Ar环并环的芳环、杂芳环或取代Ar环上氢的取代基，取代基为芳基、杂环芳基、烷基、酯基、醛基、羧基、羟基、硅基、氨基、氰基、硝基、酰胺基、磺酰基、烷氧基、卤素中的一种或几种；n表示R2的个数，0≤n≤3；R3为氢、C1-20烷基、芳基、杂环芳基；R4为氢、芳基、杂环芳基、C1-20烷基；R5、R6为与氮成环的杂环烷烃、杂芳环或氮上的取代基，取代基为为氢、芳基、杂环芳基、C1-20烷基、酯基、酰胺基、磺酰基、烷氧基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、苄基、对甲氧基苄基、烷酰基、磺酰基、邻苯二甲酰基、叠氮中的一种；X、Y、Z为N或CH。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的降冰片烯衍生物，具有如下结构：其中：R7为五元环上的取代基，o代表取代基个数，0≤o≤8；R8为双键上的取代基，p代表取代基个数，0≤p≤2；R7、R8独立地选自金属离子M的羧酸盐、酯基、氰基、硝基、酰胺基、磺酰基、C1-10烷氧基、芳基、杂环芳基、C1-10烷基、卤素中的一种，其中M为Li+、Na+、K+、Rb+、Cs+、Mg2+、Ca2+、Sr2+、Ba2+中的一种。3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的钯催化剂为PdPPh34、Pddba2、Pd2dba3、PdOAc2、PdO2CCF32、PdPhCN2Cl2、PdMeCN2Cl2、PdCl2或[PdallylCl]2中的一种，所述的碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、醋酸钠、醋酸钾、醋酸铯、磷酸三钾、甲酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钾、氢氧化钠、叔丁醇钠中的一种或几种。4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、二甲基乙二醚、甲基叔丁基醚、1,4-环氧六烷、1,3-环氧六烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、C4-12的饱和烷烃、C3-12的氟代或者氯代烷烃、苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、丙酮、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、C3-12的饱和烷基腈、二甲基亚砜中的一种或几种。5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的协同催化剂为钯催化剂及降冰片烯，所述的钯催化剂为PdOAc2，所述的碱为碳酸钾，所述的有机溶剂为1,4-二氧六环和二甲基亚砜。6.一种邻位胺化的芳香胺类化合物，其特征在于，采用权利要求1～5任一项所述的方法制备得到。7.一种制备EphB4激酶抑制剂及其衍生物的方法，其特征在于，包括以下步骤：在空气氛围下，使4-卤素取代的苯硼酸或苯硼酸酯E和O-甲酰基-羟胺类化合物B在钯催化剂、碱和降冰片烯衍生物的作用下在有机溶剂中反应，得到中间体F，将所得中间体分离提纯，与胺试剂G经铜催化Ullmann胺化反应制得化合物EphB4激酶抑制剂或其衍生物H，反应式为：其中：W为氟、氯、溴、碘和三氟甲磺酸酯中的一种；R5、R6为与氮成环的杂环烷烃、杂芳环或氮上的取代基，取代基为为氢、芳基、杂环芳基、C1-20烷基、酯基、酰胺基、磺酰基、烷氧基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、苄基、对甲氧基苄基、烷酰基、磺酰基、邻苯二甲酰基、叠氮中的一种；R9为氢、C1-20烷基、芳基、杂环芳基；R10、R11为与氮成环的杂环烷烃、杂芳环或氮上的取代基，取代基为氢、芳基、杂环芳基、C1-20烷基、酯基、酰胺基、磺酰基、烷氧基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、苄基、对甲氧基苄基、烷酰基、磺酰基、邻苯二甲酰基、叠氮中的一种。8.一种EphB4激酶抑制剂及其衍生物，其特征在于，采用权利要求7所述的方法制备得到。

百度查询： 武汉大学 一种芳香胺类化合物及EphB4激酶抑制剂及其衍生物的制备方法

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