申请/专利权人：安徽古尔特科技有限公司

申请日：2020-11-18

公开（公告）日：2022-07-12

公开（公告）号：CN112341371B

主分类号：C07D207/46

分类号：C07D207/46

优先权：

专利状态码：有效-授权

法律状态：2022.07.12#授权;2021.03.02#实质审查的生效;2021.02.09#公开

摘要：本发明公开了一种厄他培南侧链合成中间体N‑O，O‑二异丙基磷酰基‑反‑4‑羟基‑L‑脯氨酸的合成新方法，该方法在相转移催化剂存在下，以4R‑羟基‑L‑脯氨酸为原料，在碱性条件下，加入亚磷酸二异丙酯和相转移催化剂，随后滴加次氯酸钠氢氧化钠混合溶液进行“一锅”反应而制备获得N‑O，O‑二异丙基磷酰基‑反‑4‑羟基‑L‑脯氨酸，该工艺能够取得优异的目标产物产率和纯度，并且不需要严格地控制反应温度条件，节约能耗成本，简化了操作，适合于工业化生产。

主权项：1.一种厄他培南侧链合成中间体N-O,O-二异丙基磷酰基-反-4-羟基-L-脯氨酸的合成方法，包括以下步骤：（1）4R-羟基-L-脯氨酸加入至去离子水中，在室温下加入碱并搅拌以促进溶解，pH从5-6调节至9-10，得到4R-羟基-L-脯氨酸的碱性溶液；其中，所述的碱为氢氧化钠；4R-羟基-L-脯氨酸与去离子水的投料质量比为1:2~5；（2）向4R-羟基-L-脯氨酸的碱性溶液中加入亚磷酸二异丙酯和相转移催化剂，搅拌均匀，随后在搅拌下滴加次氯酸钠氢氧化钠混合溶液进行反应，滴加完成后继续室温搅拌反应一段时间，以反应体系pH不再变化时终止反应；其中，所述次氯酸钠氢氧化钠混合溶液中，次氯酸钠质量浓度为10-35%；氢氧化钠质量浓度为5%-30%；所述滴加次氯酸钠氢氧化钠混合溶液所用的时间为10min-1h；并且其中，相转移催化剂为苄基三乙基氯化铵；苄基三乙基氯化铵与步骤（1）中4R-羟基-L-脯氨酸的投料摩尔比0.001-0.2:1；亚磷酸二异丙酯与步骤（1）中4R-羟基-L-脯氨酸的投料摩尔比为1.2~1.5:1；（3）反应完成后，将反应液用二氯甲烷萃取，分离出水相，水相用浓盐酸调节pH=2.0，加入氯化钠，用乙酸乙酯萃取水相三次，合并有机相，减压浓缩得到白色固体，白色固体经乙酸乙酯正己烷重结晶、过滤、干燥得到纯净的目标产物N-O,O-二异丙基磷酰基-反-4-羟基-L-脯氨酸。

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权利要求：

百度查询： 安徽古尔特科技有限公司 一种厄他培南侧链合成中间体的制备方法

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