申请/专利权人：沈阳药科大学

申请日：2023-08-30

公开（公告）日：2023-12-01

公开（公告）号：CN117143083A

主分类号：C07D403/14

分类号：C07D403/14;A61P35/00;A61P27/02

优先权：

专利状态码：在审-实质审查的生效

法律状态：2023.12.19#实质审查的生效;2023.12.01#公开

摘要：本发明提供了VEGFR抑制剂Vorolanib的合成方法。Vorolanib不仅在诸如非小细胞肺癌、肾细胞癌、肝细胞癌的实体肿瘤疾病上有很好的治疗效果，而且在眼部疾病治疗药物开发上具有很好的前景。本发明从设计合成路线出发，通过数次工艺考察，包括原料、温度、缩合剂、溶剂、反应时间、后处理几个方面，得到相对成本低，收率高，后处理简单，绿色环保的Vorolanib合成路线。

主权项：1.一种VEGFR抑制剂Vorolanib的合成方法，包括以下步骤：15-氟-2,3-二氢-1H-吲哚-2-酮和5-甲酰基-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸在碱和溶剂中加热回流反应，得到5-{[3Z-5-氟-2-氧亚基-2,3-二氢-1H-吲哚-3-亚基]甲基}-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸； 2在有机碱的存在下，5-{[3Z-5-氟-2-氧亚基-2,3-二氢-1H-吲哚-3-亚基]甲基}-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸和3S-3-氨基四氢吡咯-1-甲酸-2-甲基丙-2-基酯在缩合剂的作用下反应，得到3S-3-{[5-{[3Z-5-氟-2-氧亚基-2,3-二氢-1H-吲哚-3-亚基]甲基}-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-基羰基]氨基}四氢吡咯-1-甲酸-2-甲基丙-2-基酯； 3在酸的作用下，3S-3-{[5-{[3Z-5-氟-2-氧亚基-2,3-二氢-1H-吲哚-3-亚基]甲基}-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-基羰基]氨基}四氢吡咯-1-甲酸-2-甲基丙-2-基酯在溶剂中加热脱Boc，得到5-{[3Z-5-氟-2-氧亚基-2,3-二氢-1H-吲哚-3-亚基]甲基}-2,4-二甲基-N-[3S-四氢-1H-吡咯-3-基]-1H-吡咯-3-甲酰胺； 45-{[3Z-5-氟-2-氧亚基-2,3-二氢-1H-吲哚-3-亚基]甲基}-2,4-二甲基-N-[3S-四氢-1H-吡咯-3-基]-1H-吡咯-3-甲酰胺和N,N-二甲基甲酰氯在碱的作用下在溶剂中反应生成终产物Vorolanib；

全文数据：

权利要求：

百度查询： 沈阳药科大学 VEGFR抑制剂Vorolanib的合成方法

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